胃malt淋巴瘤臨床與診治進展

胃MALT淋巴瘤的研究與診治進展概述MALT(mucosa-associatedlymphoidtissue)粘膜相關(guān)淋巴樣組織1983年由PeterIsaacson提出抗原刺激——免疫應(yīng)答及局部炎癥——免疫反響性淋巴增殖——淋巴瘤從無到有，由良到惡幾乎全是Ｂ細(xì)胞來源，多呈低惡性特征與其他結(jié)內(nèi)淋巴瘤生物學(xué)行為完全不同，而與某些上皮相關(guān)的淋巴組織如肺、涎腺、甲狀腺、腸道淋巴瘤等具有一些共性。2整理ppt概述存在免疫反響的根底病變：慢性胃炎、胃潰瘍、特別是HP感染“惰性〞表現(xiàn)：緩慢生長、長期局限、對手術(shù)、放療及化療反響好組織學(xué)特征:中心細(xì)胞樣(CCL)細(xì)胞，漿細(xì)胞樣分化，淋巴上皮損害(LEL)返家〔homingback〕現(xiàn)象：局部長期生長，但單純手術(shù)切除后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)3整理ppt胃MALT淋巴瘤與HP感染相關(guān)的證據(jù)臨床流行病學(xué)資料Wotherspoon等：110例〔92%〕Doglioni等：H.Pylori↑，胃MALT淋巴瘤↑歐陽欽等：78例〔87.2%〕H.Pylori相關(guān)胃炎中發(fā)現(xiàn)與淋巴瘤相同序列的單克隆性B細(xì)胞4整理pptHP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機制MALT的獲得——粘膜免疫反響Enno等：貓胃螺旋桿菌建立的小鼠模型發(fā)現(xiàn)類似胃黏膜淋巴上皮損害說明Hp在胃黏膜的定植—局部免疫反響—MALTLee等：26%終生感染的小鼠開展成瘤。瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，僅感染鼠發(fā)生胃淋巴瘤淋巴瘤細(xì)胞的刺激作用Hussel等：瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)+H.Pylori+Tcell有白介素-2受體表達、B淋巴細(xì)胞分化及腫瘤性免疫球蛋白合成，而去除T細(xì)胞或Hp后反響即消失?！睺細(xì)胞、劑量相關(guān)〕由自身反響性B細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來

間接〔T細(xì)胞輔助〕和直接〔自身抗原〕的免疫機理5整理pptHP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機制遺傳異常的獲得3-三體性60%t(11;18)(q21;q21)：50%API2-MLT融合t(1;14)(p22;q32)：5%解除BCL-10表達限制抑癌基因失活及癌基因激活〔p53,bcl-2,c-myc,p15/p16,Fas)6整理ppt胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說Isaacson推測H.pylori到胃淋巴瘤分為3個步驟:H.pylori感染引起慢性胃炎導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生形成MALTH.pylori感染產(chǎn)物激活黏膜內(nèi)T細(xì)胞進而誘導(dǎo)3號染色體變異,致使MALT的B細(xì)胞產(chǎn)生克隆性增生在已形成腫瘤基因變化的根底上,細(xì)胞增殖基因表達產(chǎn)物增加,出現(xiàn)染色體易位t(1;14),致使對T細(xì)胞依賴性的解除,促使低度惡性MALT淋巴瘤向高度惡性轉(zhuǎn)化.7整理ppt胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說H.Pylori感染刺激B細(xì)胞 T細(xì)胞3-三體性異?？寺?/p>

低惡性MALT淋巴瘤〔H.Pylori依賴型〕t(11:18)API2-MLT融合BCL10核表達t(1:14)BCL10截斷突變低惡性MALT淋巴瘤〔H.Pylori非依賴型〕P53，DCC，APC高惡性MALT淋巴瘤(現(xiàn)為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤〕

直接的抗原刺激8整理ppt臨床特點臨床表現(xiàn)：起病隱匿，病癥非特異性，上腹部不適、上腹痛、食欲下降、體重下降和上消化道出血等病癥，晚期與胃癌鑒別困難。發(fā)病年齡：較胃癌平均小10歲。國外55歲，國內(nèi)48.2歲男女比：11.5：1，女性不少見。合并以下4種條件容易患胃MALT淋巴瘤:HP相關(guān)的慢性胃炎自身免疫性疾病免疫缺陷性疾病如AIDS長期應(yīng)用免疫抑制劑.9整理ppt輔助檢查內(nèi)鏡檢查：以胃竇部多見，病變雖多形性、多灶性、跨區(qū)域但胃蠕動功能尚存?？梢娔[塊或結(jié)節(jié)、潰瘍及浸潤改變，難與癌腫區(qū)別根據(jù)大體形態(tài)將其分為息肉型、潰瘍型及浸潤型。X線鋇餐：粘膜皺襞粗大而無狹窄，病變多發(fā)、多灶及跨區(qū)域、跨幽門多見〔確診率僅10%〕。大體形態(tài)上內(nèi)鏡及鋇餐診斷率均較低極易誤診胃癌10整理ppt內(nèi)鏡下表現(xiàn)Gastritis-likeMALTomas

11整理ppt內(nèi)鏡下表現(xiàn)MultifocalatrophypatternMALTomas

12整理ppt內(nèi)鏡下表現(xiàn)UlcerativeMALTomas13整理ppt內(nèi)鏡下表現(xiàn)MultinodularMALTomaPolypoidMALToma

14整理ppt超聲內(nèi)鏡內(nèi)鏡超聲〔EUS〕可以動態(tài)觀察腫瘤胃壁浸潤和分期，配合活檢病理，使診斷更加準(zhǔn)確可靠。敏感性>90%,分期診斷正確率為88%,周圍淋巴轉(zhuǎn)移診斷正確性為85%.胃淋巴瘤呈彌漫浸潤，多局限于2-3層，增厚的胃壁呈境界清楚的低回聲影，早期各層次仍保存原有特征。進展期5層結(jié)構(gòu)顯示不清。明顯優(yōu)于體表B超、CT、MRI等檢查抗Hpylori治療后病變可減輕乃至消失,胃黏膜五層結(jié)構(gòu)可恢復(fù)正常,超聲胃鏡是隨訪治療結(jié)果最正確方法15整理ppt超聲內(nèi)鏡

(a)胃鏡顯示沿胃體大彎側(cè)分布的多個小的結(jié)節(jié)樣病變；(b)EUS顯示胃黏膜層增厚(箭頭)伴黏膜下層淺表性浸潤

16整理ppt病理診斷組織病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)胃活檢診斷困難

容易發(fā)生漏取、誤取常規(guī)活檢組織小、難以觀察粘膜全層；擠壓變形的干擾病變性質(zhì)：粘膜下層、廣泛浸潤、多灶性

組織形態(tài)上與HP陽性慢性胃炎重疊

17整理ppt病理診斷腫瘤早期難與反響性淋巴增殖鑒別活檢時注意深取、重復(fù)取材，甚至圈套黏膜大塊取材，或黏膜下切除〔ESD〕一般活檢診斷陽性率為30％～50％，粘膜大塊活檢可使診斷的陽性率到達80%一次活檢陰性不能否認(rèn)診斷

MALT淋巴瘤平均活檢3.3次18整理ppt胃淋巴增殖癥(GLH)胃淋巴增殖癥(GLH)是指正常情況下無淋巴組織的胃黏膜在某種抗原性物質(zhì)作用下出現(xiàn)的大量反響性的淋巴細(xì)胞集聚、淋巴濾泡形成的一組疾病。GLH包括了局部胃低惡性黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于這兩者之間的病變19整理pptIsaacson的GLH組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)分級大體描述形態(tài)學(xué)特點0級正常粘膜無淋巴濾泡〔LF〕，固有膜〔LP〕內(nèi)散在的漿細(xì)胞。Ⅰ級慢性活動性胃炎〔CAG〕無LF及淋巴上皮病損〔LEL〕；LP內(nèi)小淋巴細(xì)胞聚集。Ⅱ級濾泡性胃炎〔CAG伴LF〕有明顯的LF，LP內(nèi)大量漿細(xì)胞，無LEL。Ⅲ級可疑浸潤，可能是反響性LF周圍小淋巴細(xì)胞彌漫浸潤，偶爾侵入腺管。Ⅳ級可疑浸潤，可能是淋巴瘤LF周圍中心細(xì)胞樣〔CCL〕細(xì)胞彌漫浸潤，少量LEL。Ⅴ級低惡性MALT淋巴瘤LP內(nèi)CCL彌漫浸潤，明顯的LEL。20整理ppt與反響性淋巴增殖〔RLH〕區(qū)別

病理所見GMLRLH

淋巴濾泡

+中心細(xì)胞樣細(xì)胞+

淋巴上皮損害+

漿細(xì)胞+

+

核內(nèi)包涵體+

免疫組化染色單克隆Ig多克隆Ig21整理ppt病理分類2001年世界衛(wèi)生組織〔WHO〕惡性淋巴瘤分類胃淋巴瘤MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(38-48%)〔原低惡性MALT淋巴瘤〕彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(伴或不伴邊緣區(qū)MALT淋巴瘤)(45-59%)〔原高惡性MALT淋巴瘤〕其他22整理ppt選材病理免疫組化原位雜交PCR從DNA水平確定單克隆性,精確地在亞臨床、亞病理階段檢出惡性克隆(陽性率85%)mRNA水平檢測Ig輕鏈限制性,區(qū)別腫瘤性或反響性漿細(xì)胞,鑒別炎癥與早期腫瘤(>75%)檢測活檢組織中免疫球蛋白(Ig)輕鏈限制性

(簡單、快捷，陽性率20%-50%)資深病理醫(yī)師閱片，共同磋商重復(fù)取材、多處深取，粘膜切除〔EMR〕胃MALT淋巴瘤的階梯式診斷流程RT-PCR檢測t(11;18)(q21;q21)易位,可作為Hp治療效果的標(biāo)記,有此易位者抗Hp效果不好〔適用于診斷不清的病例，主要用于區(qū)分GML與RHL〕23整理ppt排除繼發(fā)性淋巴瘤Dawson原發(fā)性胃腸淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：〔1〕無淺表淋巴結(jié)腫大〔2〕無肝脾腫大〔3〕周圍血白細(xì)胞分類正?！?〕胸片無縱膈淋巴結(jié)腫大〔5〕手術(shù)時除區(qū)域淋巴結(jié)受累外，未發(fā)現(xiàn)其他腫塊。24整理ppt治療方案胃MALT淋巴瘤分期不同分期系統(tǒng)比較26整理ppt鏟除HP治療許多試驗已經(jīng)評價了抗生素治療胃MALT淋巴瘤的有效性，大約2/3局限性胃MALT淋巴瘤患者在鏟除HP治療后到達腫瘤完全緩解〔CR〕Stolte回憶總結(jié)了744例早期胃MALT淋巴瘤,抗Hp后71%可以治愈。日本報告完全與局部緩解率為83%,但每年約5%病例復(fù)發(fā)。個別報告鏟除Hp甚至使胃外如唾液腺、十二指腸、小腸、直腸的淋巴瘤消退27整理ppt鏟除HP治療Wundisch等對ⅠE期胃MALT淋巴瘤進行抗生素根治Hpylori治療〔n=120〕116人(97%)經(jīng)過一線的抗生素治療HP得到鏟除,而其余4人經(jīng)過二線抗生素治療后HP也得到了根治.80%的患者(96/120)經(jīng)過抗HP治療后獲得CR出現(xiàn)CR在應(yīng)用抗生素治療后1-28mo61%(59/96)能在前3mo就獲得CR臨床CR的患者5a無復(fù)發(fā)率平均為71%(68%-81%)28整理ppt鏟除HP治療鏟除HP方案NCCN推薦：一線PPI：質(zhì)子泵抑制劑；RBC：枸櫞酸鉍雷尼替??；A：阿莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；B：鉍劑；F：呋喃唑酮29整理ppt鏟除HP治療補救方案L：左氧氟沙星；T：四環(huán)素30整理ppt鏟除HP治療NCCN推薦：I、II期HP陽性患者，首選一線方案，假設(shè)HP持續(xù)陽性可選擇二線藥物或RT國內(nèi)學(xué)者：補救方案或合并二線藥物的四聯(lián)治療方案，必要時重復(fù)療程，療程長，劑量足對于鏟除HP治療后仍有殘留病灶患者，可采取“watchandwait〞的態(tài)度，但需符合國情。如果存在t(11;18),t(1;14),t(14;18)，鏟除HP治療可能是無效的，應(yīng)考慮其他治療。Liu對111名患者臨床研究證明抗生素耐藥的63名患者中,42名發(fā)生了t(11;18)(q21;q21);治療有效的48名患者中僅有2名患者存在t(11;18)(q21;q21).31整理ppt放療對于Hpylori根治無效或者不適用抗Hpylori治療的患者,首選放療有效的照射野應(yīng)包括全胃以及胃周淋巴結(jié);如果食管下端或者十二指腸也受到侵犯,那么放射野應(yīng)該相應(yīng)的擴大.治療劑量通常為30Gy左右Sloan-Kettering癌癥紀(jì)念醫(yī)院：51名HP陰性的胃MALT淋巴瘤患者,中位放療劑量為30Gy,5a無病生存率、總生存率和疾病特異生存率分別為89%,83%和100%Park等:6例HP陰性/抗HP治療無效的Ⅰ期和Ⅱ期的胃MALT淋巴瘤患者進行單一放射治療.中位照射劑量是30.6Gy,照射胃及胃周淋巴結(jié)4wk時間,結(jié)果顯示所有患者治療均有效,6a無瘤生存率100%.32整理ppt化療早期胃MALT淋巴瘤病灶比較局限,多不使用單純化療，用于放療有禁忌癥、術(shù)后輔助治療或聯(lián)合其他治療方法共同應(yīng)用應(yīng)用抗生素復(fù)發(fā)的患者,單藥化療或放療可以獲得80%-90%的5a生存率.而多藥聯(lián)合化療如CHOP,可以治療單藥化療仍然無效的患者利妥昔單抗是一種能與CD20抗原特異性結(jié)合的單克隆抗體，近來的多項研究顯示，R-CHOP與單用CHOP化療相比可顯著提高有效率、生存率及無瘤生存時間。33整理ppt化療方案CHOP+利妥昔單抗〔首選〕CHOP：環(huán)磷酰胺注射液750mg/m2，5%GS，靜滴，第1天阿霉素50mg/m2，5%GS，靜滴，第1天長春新堿1.4mg/m2溶于0.9%NS，靜注，第1天潑尼松50-100mg/m2口服，第1-5天〔5d一療程，3-4周重復(fù)，共6-8療