谷賴胰島素新一代無鋅速效胰島素類似物

1谷賴胰島素

新一代無鋅速效胰島素類似物

1.谷賴胰島素是新一代無鋅速效胰島素類似物

2.谷賴胰島素的PK/PD特性和臨床應用3.谷賴胰島素的使用便利性

主要內容1946NPH胰島素1953長效胰島素1978人重組胰島素1996年速效胰島素島素類似物2000長效胰島素類似物胰島素藥物的研發(fā)在不斷發(fā)展

--20世紀胰島素研發(fā)進展在于類似物的問世1923動物胰島素Borgo?oCA,etal.Endocrinol

Metab

Clin

North

Am.

2012

Mar;41(1):1-24.insulinglulisineFIG.1.Primarystructureof3BLys-29BGlu-humaninsulin(insulinglulisine).Arrowsindicateaminoacidsrequiredforinsulinreceptorinteraction,shadingindicatesmonomerinteractionleadingtodimerization,andblackindicatesdimerinteractionleadingtohexamerizationFIG.2.Tertiarystructureof3BLys-29BGlu-humaninsulin(insulinglulisine).CourtesyofH.Berchtold,sanofiaventisDeutschlandGmbH.InsulinglulisineisananalogofhumaninsulinandismanufacturedfromafusionproteinproducedbyEscherichiacoliusingrecombinantDNAtechnologyrapidabsorptionisthekey

torapidaction,whichmeansthatallinsulins,apartfromthehighlyprotein-boundinsulindetemir,areequallyrapidactingafterbeingabsorbedintothebloodstream.atphysiologicpH,monomerichumaninsulinmoleculesinsolutiononlyexistatverylowphysiologicconcentrations(<1×10-9molL-1).theconcentrationofcommercialU-100humaninsulinproductsrequiredtoprovideanadequateamountofinsulininsufficientlysmallvolumesforinjectionisapproximately(6×10-4molL-1)attheseconcentrations,threehumaninsulindimersassociateinhexamers.ThisoccursthroughthecoordinationoftwozincionsbythehistidinesidechainsatpositionB10,whichresultsinneutralizingoftheaccumulatednegativecharge(負電荷)ofB13residues(glutamicacid)withintheglobularhexamerstructure.Thishexamericstructureissimilartoinvivostorageofhumaninsulininpancreaticbeta-cells1、Ininsulinglulisine,theneutral,polar,andhydrophilicasparagine(天冬酰胺)atB3isexchangedforthebasic,polar,andhydrophiliclysine,2、whilethebasic

lysineatB29isexchangedfortheacidic,polar,andhydrophilicglutamicacid.3、Thisadditionalchargecontributestowardstheslightlylowerisoelectricpoint(等電點)(pI)of5.1forthepureformofinsulinglulisinecomparedwiththepIof5.5forhumaninsulin,andenhancesthesolubilityofinsulinglulisineatphysiologicpH.TheexchangeofasparagineatB3forlysinealsoaffectsthemonomer–oligomer(寡聚體)equilibria(平衡)byinducingslightsteric(立體)andelectrostaticrepulsion(靜電排斥)betweentwomonomermolecules.Interestingly,thisalsopreventsconformationalchangestoR6hexamersinthepresenceofzinc1、time–actionprofileofinsulinlisproiszinc-sensitive,2、theactionofinsulinaspartisreportedtobeinsensitivetozineinsulinanalogsthathaveanalteredproline(脯氨酸)

atB28,suchasinsulinlisproandinsulinaspart,residepredominantlyinthevulnerable(脆弱的)monomericstateatcomparableconcentrations.Theseinsulinmoleculesarethusmorelikelytodevelopfibril(纖絲)formations,whichinturnrequiretheadditionofzinctoachievesufficientshelf-lifestability(穩(wěn)定性)

foraviableinsulinproduct.1、Theseanalogsneededtobeimmunologicallyinert（惰性的）,2、possessthesamebiologicpotency3、possessthesamemetabolicpathwaysashumaninsulin,beresistanttophysicalandchemicalStress.insulinglulisine結構改變常規(guī)胰島素不能模擬正常的餐時胰島素分泌模式DiabetesCareFebruary2008doi:10.2337/dc08-s227vol.31no.Supplement2S113-S120起效慢，峰值不明顯且滯后常規(guī)人胰島素臨床應用的局限性ArchivesofPhysiologyandBiochemistry,February2008;114(1):3–10起效較慢餐后血糖控制不佳使用不方便，需餐前30-45分鐘注射作用時間長低血糖風險增加低血糖加餐導致體重增加IDF推薦速效胰島素類似物用于控制餐后血糖針對餐后高血糖的藥物：口服藥格列奈類A葡萄糖苷酶抑制劑速效胰島素其他GLP-1RADPP4抑制劑常見速效胰島素類似物的分子結構賴脯胰島素和門冬胰島素僅在B鏈一端進行氨基酸替換B鏈28位的脯氨酸和29位的賴氨酸互換位置B鏈28位門冬氨酸取代脯氨酸RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.谷賴胰島素具有獨特的分子結構

B3位門冬酰胺替換為賴氨酸；B29位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴氨基酸B3位門冬酰胺替換為賴氨酸；B29位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴胰島素B3位被賴氨酸替換后經替換后的賴氨酸誘導單體間形成輕微的靜電排斥與空間排斥，從而使谷賴胰島素更多的以單體形式存在在一般的藥物溶液中，胰島素單體、二聚體和六聚體以動態(tài)平衡的形式存在。RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.谷賴胰島素獨特的分子結構誘導單體間相互排斥RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.谷賴胰島素獨特的分子結構增加單體穩(wěn)定性替換后的谷氨酸可與A鏈N端相連，從而增加了谷賴胰島素單體的穩(wěn)定性胰島素單體在一般藥物溶液中容易變性，A鏈與B鏈斷開B29位被谷氨酸替換后與A鏈N端相連BakayaDL,RadziukJ,HavelHA,etal.ProteinSci.1996;5:2521-2531.谷賴胰島素獨特的無鋅穩(wěn)定機制

使二聚體締合成六聚體，減少單體的破壞變性，保持胰島素的穩(wěn)定性

氨基酸替換后形成了谷賴胰島素獨特的分子結構，

提供了單體穩(wěn)定性的基礎通過添加聚山梨醇酯20而防止

單體變性有鋅胰島素制劑中鋅離子的作用谷賴胰島素無鋅機制無鋅胰島素更多以單體和二聚體形式存在，起效更快六聚體二聚體單體最小擴散有限擴散迅速擴散有鋅胰島素（如賴脯胰島素、門冬胰島素等）無鋅胰島素（谷賴胰島素）

1.谷賴胰島素是新一代無鋅速效胰島素類似物

2.谷賴胰島素的PK/PD特性和臨床應用3.谷賴胰島素的使用便利性

主要內容谷賴胰島素皮下注射后，吸收速度及峰濃度

均為RHI的2倍胰島素濃度(μU.mL-1)谷賴胰島素

時間(小時)RHI胰島素濃度(μU.mL-1)時間(小時)谷賴胰島素vs.RHI

胰島素曲線下面積（AUC0-2h），p<0.05

18例1型糖尿病患者接受0.075,0.15或0.3IU/kg谷賴胰島素或RHI皮下注射，評價谷賴胰島素與RHI的劑量暴露與劑量反應之間的關系BeckerRH,etal.DiabetesObesMetab2009;11:60-68.不同劑量（0.075、0.15、0.3U/kg）的谷賴胰島素0-2h的曲線下面積分別為3792、6676、12992（μU.min.ml-1），相同劑量下的RHI的0-2小時曲線下面積為：2211、3448、5792（μU.min.ml-1），中國I期臨床研究顯示：在健康人群中谷賴胰島素

比賴脯胰島素起效更快69.2245.95賴脯胰島素谷賴胰島素

AUC0-1h(mg/kg)p=0.0237020406080一項在中國進行的隨機、開放、交叉對照研究，共20名健康男性，通過高胰島素正糖鉗夾試驗，評價谷賴胰島素與賴脯胰島素的PK/PD.ChaoM,etal.Endocrine.2010Aug;38(1):48-52一項隨機、雙盲、交叉研究，涉及12名18-65歲的健康志愿者，通過葡萄糖鉗夾接受皮下注射0.2U/kg谷賴胰島素或門冬胰島素谷賴胰島素在健康人群中，起效快于門冬胰島素p=0.0146p=0.0421ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118:662-4.谷賴胰島素代謝效應、起效速度均顯著優(yōu)于門冬胰島素兩種劑量的谷賴胰島素對所有體重指數患者起效均快于賴脯胰島素Forinternaluseonly谷賴胰島素賴脯胰島素葡萄糖輸注率曲線下面積0-1h/0-10h葡萄糖輸注率曲線下面積0-1h/0-10h谷賴胰島素對所有體重指數患者均快速起效且與劑量無關谷賴胰島素賴脯胰島素一項隨機、雙盲、交叉研究，比較兩種不同劑量的谷賴胰島素與賴脯胰島素在非糖尿病患者體內的藥效學和藥代動力學楊文英,等.中華糖尿病雜志,2012(4),1:28-32多中心、隨機、對照、開放研究，484例糖尿病患者(1型34例，2型450例)，按3:1隨機給予谷賴胰島素(363例)或賴脯胰島素(121例)每日3次聯(lián)合甘精胰島素每次1次治療，比較兩組治療12周后HbA1c、血糖變化、低血糖發(fā)生率等。HbA1c（％）8.77.898.827.88治療12周后A1C的變化P<0.05P<0.05治療12周后FPG的變化8.567.78.587.85FPG(mmol/l)P<0.05P<0.05治療12周后2hPG的變化10.6410.1910.9410.37標準餐后2小時血糖(mmol/L)P<0.05P>0.05谷賴胰島素組與賴脯胰島素組治療期間低血糖發(fā)生率相似（33.7%VS34.7%，P=NS）P=NSP=NSP=NS中國III期臨床研究顯示：谷賴胰島素和賴脯胰島素對糖尿病患者的血糖控制相似1.LuzioSD,etal.DiabetesResClinPract2008;79:269-75.2..BolliGB,etal.DiabetesObesMetab2011;13:251-7.在肥胖的2型糖尿病患者中，谷賴胰島素較其他速效胰島素類似物能更有效降低餐后血糖波動谷賴胰島素Vs.賴脯胰島素1谷賴胰島素Vs.門冬胰島素2谷賴胰島素賴脯胰島素血漿葡萄糖波動的最大值（mmol/L）早餐AUC0-240min午餐AUC240-480min晚餐AUC480-720min總體血漿葡萄糖的平均濃度（mg/dL）±標準誤測試餐之前2分鐘注射胰島素谷賴胰島素門冬胰島素測試餐時間（分鐘）血漿葡萄糖的平均濃度（mmol/l）±標準誤一項在18例肥胖的2型糖尿病患者（BMI37kg/m2）中進行的隨機開放交叉研究，在12h中給予患者三次標準試驗餐（500千卡），餐前2分鐘內使用谷賴胰島素或賴脯胰島素0.15U/kg。谷賴胰島素組午餐后血糖波動和整體血糖波動顯著小于賴脯胰島素(p<0.01)跨國多中心、隨機、雙盲、雙向交叉試驗證實，在未使用過胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者中，谷賴胰島素AUC0-1h顯著小于門冬胰島素(p=0.0455)，提示谷賴胰島素能更迅速地降低餐后血糖峰值谷賴胰島素臨床應用方案：與基礎胰島素聯(lián)合使用生活方式改變口服藥單藥和聯(lián)合治療基礎餐時基礎+3針餐時胰島素β-細胞功能的進展性衰退基礎起始加基礎胰島素并調整劑量基礎追加在主餐前加用餐時胰島素FPG達標，A1C不達標即可啟用餐時胰島素LeahyJL.EndocrinolMetabClinNorthAm.2012Mar;41(1):119-44.RaccahD.DiabetesObesMetab.2008Jul;10Suppl2:76-82.起始劑量及劑量調整方法起始劑量：追加餐時胰島素應從較小的起始劑量開始，一般為4U。劑量調整：根據每3-5天血糖監(jiān)測結果進行劑量調整，每次調整1-4U。追加第2、3針餐時胰島素：若HbA1c仍未達標，根據其他餐的餐后血糖漂移情況追加第2/3針餐時胰島素，并進行劑量調整（方法同前）。

參考文獻為：中國糖尿病指南2013版和中華醫(yī)學會內分泌學分會.成人2型糖尿病胰島素臨床應用的中國專家共識.2013,29(1):1-5

1.谷賴胰島素是新一代無鋅速效胰島素類似物

2.谷賴胰島素的PK/PD特性和臨床應用

3.谷賴胰島素的使用便利性

主要內容谷賴胰島素注射時間不受進餐限制賴脯胰島素需餐前15分鐘給藥,必要時也可餐后立即給藥門冬胰島素需餐前5-10分鐘給藥，必要時也可餐后立即給藥谷賴胰島素

可在餐前0-15分鐘或餐后立即注射谷賴胰島素餐前谷賴胰島素餐后谷賴胰島素餐前或餐后均可給藥，注射時間更靈活參見各藥品說明書谷賴胰島素無論是餐前或餐后注射改善HbA1c療效相似P=NS一項為期52周的多中心、隨機、開放性試驗，納入716例2型糖尿病患者，接受每日一次甘精胰島素注射（聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍）以及餐前或餐后皮下注射谷賴胰島素