第十四章-抗精神失常藥

第十四章抗精神失常藥精神障礙襲向現(xiàn)代人

全球有近四分之一，我國亦有10%的人受到失眠,抑郁癥,精神分裂癥的困擾精神障礙簡介精神障礙（精神失常）精神病神經(jīng)癥精神分裂癥心境障礙躁狂癥抑郁癥焦慮癥精神活動和行為的紊亂,表現(xiàn)為情感、思維和行為異常精神分裂癥躁狂癥抑郁癥焦慮癥精神活動失調(diào)，情感、思維和行為與外界不協(xié)調(diào)。所謂“分裂”即病人的精神活動和行為與客觀現(xiàn)實相脫離。

情緒高漲，聯(lián)想迅捷，動作增多情緒低落，反應(yīng)遲鈍，動作減少，悲觀厭世，還有自殺傾向神經(jīng)衰弱和癔病，焦慮不安抗精神病藥抗躁狂藥抗抑郁藥抗焦慮藥第一節(jié)抗精神病藥精神分裂癥（schizophrenia）：精神病或精神障礙的一種主要類型。陽性癥狀（positivesymptoms）:妄想、幻覺、躁狂陰性癥狀（negativesymptoms）:反應(yīng)遲鈍、情感淡漠，意志缺乏精神分裂癥概述精神分裂癥在精神疾病中是一組最多見的疾病，在精神科的門診及住院部本病患者約占就診人數(shù)的2／3。大多數(shù)患者在年富力強(qiáng)的青年時期起病，以25歲左右為最多，也有不少在15～40歲之間的少年和壯年時間起病，大多起病緩慢，少數(shù)呈急性或亞急性。精神疾病的發(fā)病機(jī)制與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常有關(guān)。例如，精神分裂癥時:

腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損

NA功能的不足腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)

興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下因此有學(xué)者提出了精神分裂癥發(fā)病的許多假說，其中多巴胺功能亢進(jìn)假說得到較多學(xué)者的認(rèn)可。

精神疾病的發(fā)病機(jī)制

近年來應(yīng)用重組DNA技術(shù)確定腦內(nèi)存在5種DA亞型受體，但在藥理學(xué)上，D5符合D1，D3、D4符合D2，因此分別稱為：

D1樣受體——D1、D5D2樣受體——D2、D3、D4

腦內(nèi)DA受體及其亞型1、中腦-邊緣系統(tǒng)：與情緒和行為功能有關(guān)2、中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)：與抗精神病作用和聯(lián)想有關(guān)，與認(rèn)知、思想、感覺、理解、推理能力和聯(lián)想有關(guān)

細(xì)胞體位于中腦頂蓋，投射到邊緣前腦和額葉的廣泛區(qū)域以及大腦皮層，與思維、精神、情緒和行為活動有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)共有四條多巴胺通路抗精神病藥物治療作用相關(guān)3、黑質(zhì)-紋狀體通路

錐體外系運(yùn)動功能的高級中樞

DA↓——帕金森病(帕金森綜合癥)

DA↑——多動癥

DA-R：D1、D2、D3、D5亞型4、結(jié)節(jié)-漏斗部（D2樣受體）：與內(nèi)分泌功能有關(guān)神經(jīng)元的細(xì)胞體位于下丘腦弓狀核，神經(jīng)纖維至正中隆起，與垂體前葉內(nèi)分泌機(jī)能活動有關(guān)?？咕癫∷幬锊涣挤磻?yīng)相關(guān)抗精神病藥藥物分類

（antipsychoticdrugs）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分1．吩噻嗪類脂肪胺類：如氯丙嗪哌嗪類：如奮乃靜、三氟拉嗪哌啶類：如硫利達(dá)嗪2．硫雜蒽類：如氯普噻噸、氟哌噻噸3．丁酰苯類：如氟哌啶醇、氟哌啶其他如氯氮平、舒必利、泰必利等、哌迷清、五氟利多分類代表藥作用特點第一代抗精神分裂癥藥吩噻嗪類氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、硫利達(dá)嗪、三氟拉嗪多巴胺D2受體阻斷藥，還可阻斷腎上腺素、膽堿等受體。對精神分裂癥陰性癥狀療效不佳，可引起較嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、催乳素水平增高等不良反應(yīng)，對患者的認(rèn)知功能改善較差。丁酰苯類氟哌啶醇、五氟利多硫雜蒽類氯普噻噸苯酰胺類舒必利第二代抗精神分裂癥藥苯二氮卓類氯氮平D2受體阻斷藥，還有較強(qiáng)的5-HT2受體阻斷作用。對陽性癥狀、陰性癥狀都有較好療效，較少影響認(rèn)知功能，錐體外系反應(yīng)低，導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動障礙、催乳素水平升高的程度輕、鎮(zhèn)靜作用較小。苯異惡唑利培酮硫苯二氮卓類奧氮平按作用特點分：氯丙嗪chlorpromazine

（冬眠靈wintermine）本品是傳統(tǒng)抗精神病藥物的代表，為臨床常用藥物之一。有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用、控制興奮躁動和抗幻覺妄想作用。主要阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，是其抗精神病作用機(jī)理，也是長期應(yīng)用產(chǎn)生不良反應(yīng)的基礎(chǔ)一、吩噻嗪類藥理作用體內(nèi)過程臨床應(yīng)用不良反應(yīng)禁忌癥主要腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數(shù)周仍可檢測到其代謝產(chǎn)物口服吸收不規(guī)則，受多因素影響?？诜蜃⑸渚孜?，口服2-4h后血藥濃度達(dá)Cmax肝臟代謝主要經(jīng)肝微粒體代謝酶代謝和與葡萄糖醛酸結(jié)合，首過效應(yīng)明顯。90％與血漿蛋白結(jié)合，高親脂性

易透過血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度高吸收分布代謝排泄氯丙嗪體內(nèi)過程血藥濃度個體差異明顯堅持劑量個體化氯丙嗪藥理作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對體溫調(diào)節(jié)的作用加強(qiáng)中樞抑制藥的作用

抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）精神分裂患者：服用后能迅速控制興奮躁動癥狀，連續(xù)應(yīng)用使之恢復(fù)理智，情緒安定、生活自理。但對抑郁無效，甚至加重病情機(jī)理：阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體。

鎮(zhèn)吐作用作用強(qiáng)，小劑量即可抑制去水嗎啡引起的嘔吐。對暈動癥嘔吐無效。機(jī)理：小劑量阻斷延腦催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體大劑量則直接抑制嘔吐中樞。

對體溫調(diào)節(jié)的作用抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，機(jī)體隨環(huán)境溫度變化而升降降溫特點：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較）機(jī)理：

加強(qiáng)中樞抑制藥的作用氯丙嗪可加強(qiáng)全身性麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇等的作用，故上述藥與氯丙嗪合用時須減量。1）阻斷

-受體：可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用，同時還能抑制血管運(yùn)動中樞，引起血管擴(kuò)張，血壓下降。易產(chǎn)生耐受性，副作用多，不用高血壓的治療。2）阻斷M-受體：產(chǎn)生阿托品樣作用較弱（口干、便秘、排尿困難等副作用）對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用催乳素乳房腫大、泌乳卵泡刺激素黃體生成素延遲排卵催乳素抑制因子促性腺激素生長激素制抑試用于巨人癥治療精神分裂癥鎮(zhèn)吐和頑固性嘔逆人工冬眠和低溫麻醉氯丙嗪臨床應(yīng)用精神分裂癥對急性患者效果顯著，對慢性療效差主要用于精神分裂癥，對陽性癥狀型療效較好，對陰性癥狀較差甚至加重病情不能根治，需長期用藥甚至終生治療鎮(zhèn)吐和頑固性嘔逆多種藥物（強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐。對頑固性嘔逆也有效對暈動癥（暈車、船）所致的嘔吐無效，由前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔低溫麻醉和人工冬眠提高機(jī)體對缺氧的耐受力減輕機(jī)體對傷害性刺激的反應(yīng)2、人工冬眠：多用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量1、低溫麻醉：配合物理降溫氯丙嗪：D2受體阻斷劑哌替啶：異丙嗪：組胺受體激動劑人工冬眠合劑氯丙嗪不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)

錐體外系反應(yīng)

過敏反應(yīng)

急性中毒反應(yīng)

驚厥或癲癇

其他常見不良反應(yīng)1、副作用：

嗜睡、淡漠、無力、藥源性精神異常，口干、便秘、眼壓升高,局部刺激較強(qiáng)，不作皮下注射，可深部肌內(nèi)注射，靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，應(yīng)以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。急性肌張力障礙（acutedystonia）帕金森綜合征：（parkinsonism）靜坐不能（akathisia）DA受體阻斷導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能相對亢進(jìn)

2、錐體外系反應(yīng)抗膽堿藥苯海索表現(xiàn)為肌張力增高、面容呆板、動作遲緩．肌肉震顫、流涎等；多出現(xiàn)在用藥后第一至第五天。由于舌、面、頸及背部肌肉痙攣，患者可出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動障礙及吞咽困難?；颊弑憩F(xiàn)坐立不安、反復(fù)徘徊。遲發(fā)性運(yùn)動障礙(遲發(fā)性多動癥)（dyskinesia）DA受體數(shù)目、敏感性，突觸前膜DA釋放，黑質(zhì)紋狀體DA功能相對增強(qiáng)口-面部不自主的刻板運(yùn)動：口,舌,咀嚼三聯(lián)癥；廣泛性舞蹈樣手足徐動癥，停藥后仍長期不消失服藥3個月后出現(xiàn)。中樞抗膽堿藥不但無效，反而使之加重。及時停藥，可以恢復(fù)。3、急性中毒反應(yīng)洗胃、對癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴(yán)重者進(jìn)行血透昏睡、血壓下降至休克，心肌損害?；杳灾了?。4、過敏反應(yīng)

多在顏面、軀干、四肢出現(xiàn)斑丘疹、多形性紅斑或蕁麻疹，停藥后可消失。另外，還有光過敏、皮膚色素沉著等。5、其他

可產(chǎn)生黃疸和肝功能障礙，與劑量無依賴性關(guān)系。多數(shù)病人可自行恢復(fù)。服藥后6-12周內(nèi)還出現(xiàn)白細(xì)胞減少

有癲癇史、嚴(yán)重肝功能損害和肝昏迷患者禁用。伴有心血管病老年患者慎用。氯丙嗪禁忌癥二、硫雜蒽類氯普噻噸chlorprothixene(泰爾登)

抗精神分裂癥、抗幻覺和妄想作用比氯丙嗪弱，但鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，抗腎上腺素和抗膽堿作用較弱。具有較弱的抗抑郁作用。臨床用于伴有焦慮或焦慮性抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。三、丁酰苯類氟哌啶醇haloperidol

口服易吸收，92%與血漿蛋白結(jié)合，有效血藥濃度為4.2-20ug/ml,經(jīng)肝藥酶代謝。氟哌啶醇阻斷D2受體作用強(qiáng)于氯丙嗪，抗躁狂、抗幻覺、抗妄想作用顯著?？芍委熢昕癜Y、精神分裂癥?？鼓憠A作用弱，降壓作用較弱，錐體外系反應(yīng)明顯。四、二苯氧氮平類氯氮平

clozapine

是一種非典型或第二代的抗精神病藥，抗精神病作用和鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)。該藥特異性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)系統(tǒng)D4亞型受體，而對黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的D2和D3亞型受體親和力小，故錐外體系反應(yīng)輕。

氯氮平不良反應(yīng)

低血壓、自主神經(jīng)功能紊亂、體溫升高、腹脹、心動過素、視物模糊和粒細(xì)胞減少等。錐體外系反應(yīng)輕，尚未發(fā)現(xiàn)遲發(fā)行運(yùn)動障礙的病例報道。五、苯酰胺類舒必利

sulpiride

（止嘔靈）

舒必利是一種選擇性D2受體拮抗劑。

【臨床應(yīng)用】精神分裂癥幻覺妄想型，緊張型，鎮(zhèn)吐作用比氯丙嗪強(qiáng)150倍。無鎮(zhèn)靜作用，對植物神經(jīng)系統(tǒng)幾乎無影響。

【不良反應(yīng)】失眠、多夢、煩躁、惡心和月經(jīng)失調(diào)等。錐體外系反應(yīng)輕。六、二苯丁哌啶類

該類藥物作用時間長，對急性和慢性、陽性和陰性癥狀均有效，具有選擇性阻斷中樞多巴胺受體Ca2+通道的雙重作用。無明顯阻斷α腎上腺素受體的作用。氟司必林

flaspirilene

(氟斯必靈)利培酮risperidone

(瑞司哌酮，維思通)五氟利多penfluridol第二節(jié)抗躁狂抑郁癥藥躁狂抑郁癥

又稱情感性精神障礙或心境障礙，是一種以情感病態(tài)變化為主要癥狀的精神病其表現(xiàn)僅有躁狂或抑郁兩者之一（單相），或兩者交替發(fā)作（雙相）。

與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān)

5-HT缺乏是其共同的生化基礎(chǔ),伴

NA功能亢進(jìn)－－躁狂

NA功能不足－－抑郁藥物治療學(xué)基礎(chǔ)：

提高中樞5-HT功能，降低NA功能－－抗躁狂癥提高中樞5-HT功能，提高NA功能－－抗抑郁癥

躁狂抑郁癥發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制

１、遺傳因素

２、精神因素：外界環(huán)境及精神刺激的因素，也可誘發(fā)該病。

3、中樞神經(jīng)遞質(zhì)的功能及代謝異常：中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng)功能異常，中樞5-HT能系統(tǒng)功能異常，多種胺代謝障礙假說，神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，電解質(zhì)代謝異常，均可導(dǎo)致該病的發(fā)生。二、抗躁狂癥藥碳酸鋰

lithiumcarbonate能夠抑制腦內(nèi)NA及DA的釋放，并促進(jìn)其再攝取，降低突觸間隙NA濃度。臨床主要用于躁狂癥①躁狂抑郁性精神病，躁狂狀態(tài)。②躁狂抑郁性精神病，躁狂抑郁交替發(fā)作。③精神分裂癥的興奮躁動。不良反應(yīng)：

一、抗抑郁癥藥（1）選擇性5-HT再攝取抑制劑

（2）三環(huán)類：（3）四環(huán)類：（4）5-HT和NA再攝取抑制藥：

（5）單胺氧化酶抑制劑：：（1）選擇性5-HT再攝取抑制劑

氟西汀fluoxetine

強(qiáng)效選擇性5-HT攝取抑制劑，對其他遞質(zhì)與受體作用甚微，保留了與三環(huán)類抗抑郁藥相似的療效，而克服了諸多不良反應(yīng)。

米帕明（丙米嗪）、氯米帕明、多塞平等【藥動學(xué)】

口服吸收快，血藥濃度2-8h達(dá)Cmax，主要分布于腦、心、肝等組織。三環(huán)類約90%與血漿蛋白結(jié)合。50%米帕明經(jīng)腸肝循環(huán)，2/3從尿中排泄，其余從腸道排出。t1/2平均為30-48h，一般仲胺類消除較慢，作用較強(qiáng)。（2）三環(huán)類抗抑郁藥【藥理作用與臨床應(yīng)用】

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

治療抑郁癥首選藥，對各抑郁狀態(tài)均有效。臨床有效的非典型抗抑郁藥米賽林不抑制胺攝取，而某些胺攝取抑制劑如可卡因、苯丙胺卻無抗抑郁作用作用機(jī)制可能與阻斷突觸前膜α2受體，使交感神經(jīng)末梢釋放NA增加，并使α2受體數(shù)目向下調(diào)節(jié)有關(guān)。2、自主神經(jīng)系統(tǒng)

治療量的丙米嗪可阻斷M受體而致阿托品樣作用3、心血管系統(tǒng)

抑制多種心血管反射，易致低血壓和心率失常?！静涣挤磻?yīng)】1．有較明顯的阿托品作用，口干、便秘等。2．心血管系統(tǒng)三環(huán)類中米帕明、阿米替林及地昔帕明可引起竇性心動過速、體位性低血壓、心律失常和傳導(dǎo)阻滯。3．神經(jīng)系統(tǒng)多種三環(huán)類均有鎮(zhèn)靜作用但阿米替林、多塞平、地昔帕明卻以振奮激活作用，震顫、頭暈和失眠常見。降低痙攣閾值可誘發(fā)癲癇。4．長期大劑量用藥突然停藥可出現(xiàn)焦慮、失眠、惡心、嘔吐、興奮等癥狀。過量可引起急性中毒。

阿米替林（amitriptyline）

對5-HT再攝取的抑制作用明顯強(qiáng)于對NE再攝取的抑制，鎮(zhèn)靜及抗膽堿作用也較明顯。

氯米帕明（clomipramine）

對5-HT再攝取有較強(qiáng)的抑制作用，其代謝產(chǎn)物去甲氯丙米嗪對NE再攝取有相對強(qiáng)的抑制作用。

多塞平（doxepin）

抗焦慮作用強(qiáng)。

曲米帕明（trimipramine）

治療抑郁癥、消化性潰瘍。其他三環(huán)類藥（3）四環(huán)類抗抑郁藥麥普替林maprotiline

為選擇性NA攝取抑制劑，幾乎沒有5-HT作用，有強(qiáng)抗組胺和弱抗膽堿作用?？鼓憠A作用和心血管作用弱，鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)。具有廣譜、奏效快和副作用少的特點。臨床用于各型抑郁癥，老年性抑郁癥患者尤為適用。米安舍林（mianserin，米賽林）

該藥不阻滯NA、5-HT和多巴胺的攝取，而是抑制突觸前膜α2受體有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用。（5）單胺氧化酶抑制藥是第一類被發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥，但因有明顯毒副作用，很快被三環(huán)類抗抑郁藥取代。此類藥物主要抑制單胺氧化酶（MAO），使NA、5-HT和多巴胺等胺類不被降解，突觸間隙的胺類升高。不良反應(yīng)：頭痛、頭暈、體位性低血壓、多汗、易激怒、無力、白天倦睡等服藥期間不能食用含大量酪胺的食物，如干酪、酸牛奶、酒類、巧克力等。食物中的酪胺不能被肝代謝，造成酪胺蓄積，酪胺取代NA貯存，促NA釋放，并且不被MAO代謝，故引起高血壓。第三節(jié)抗焦慮藥

焦慮性神