病因性研究證據(jù)的分析與評(píng)價(jià)

病因性研究證據(jù)的分析與評(píng)價(jià)病因性研究基本概念病因：病因?qū)W：指研究疾病病因的科學(xué)（暴露因素）在群體中，由于某種因素或多種因素的存在，使某種疾病的發(fā)病概率增高，一旦消除此因素，則該病的發(fā)病概率下降，這些與發(fā)病有關(guān)的因素，均可稱(chēng)為疾病的病因病因?qū)W研究早期病因假設(shè)危險(xiǎn)因素指引起人體發(fā)生疾病的原因證明確有因果關(guān)系不確定,不同程度的因果關(guān)系病因不良反應(yīng)的研究實(shí)質(zhì)上也是病因?qū)W研究某一64歲女性，以“無(wú)痛性肉眼血尿1周”為主訴入院?；颊呶鼰?0年．有10年高血壓病史，長(zhǎng)期服用鈣通道阻滯劑控制血壓。入院后經(jīng)B超、腹腔鏡等檢查，發(fā)現(xiàn)膀胱左側(cè)壁、三角區(qū)有3枚乳頭狀新生物，懷疑膀胱腫瘤。在積極術(shù)前準(zhǔn)備后，于入院后3天行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后病理檢查證實(shí)為膀胱移行細(xì)胞癌。出院前患者問(wèn)：她的吸煙史和鈣通道阻滯劑使用是否與膀胱癌有關(guān)?術(shù)后是否必須戒煙并改用其他類(lèi)型的抗高血壓藥物?一、提出問(wèn)題長(zhǎng)期吸煙與不吸煙相比是否會(huì)增加絕經(jīng)期婦女膀胱移行細(xì)胞癌的危險(xiǎn)問(wèn)題1問(wèn)題2長(zhǎng)期服用鈣通道阻滯劑與服用其他類(lèi)型的抗高血壓藥物相比是否會(huì)增加絕經(jīng)期婦女膀胱移行細(xì)胞癌的危險(xiǎn)二、檢索相關(guān)的最佳臨床研究證據(jù)

該研究于1986年納入37,459名55～69歲婦女，隨訪(fǎng)至1998年，共11年(437,516人年)。吸煙人群發(fā)生69例膀胱癌(143,232人年)；不吸煙人群發(fā)生42例膀胱癌（293，284人年)。吸煙的相對(duì)危險(xiǎn)度為5.49(現(xiàn)在吸煙的)和2.10(既往吸煙的)?！猅ripathiA,FolsomAR,AndersonKE.Riskfactorsforurinarybladdercarcinomainpostmenopausalwomen.Cancer，2002．95：2316—23231、研究吸煙史與絕經(jīng)婦女膀胱癌的關(guān)系

相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk,RR)1、定義暴露組的發(fā)病率p1與非暴露組p0的發(fā)病率之比，用于說(shuō)明前者是后者的多少倍，常用來(lái)表示暴露與疾病聯(lián)系的強(qiáng)度及其在病因?qū)W上的意義大小。組別發(fā)病未發(fā)病例數(shù)試驗(yàn)組a(r1)bn1對(duì)照組c(r2)dn2試驗(yàn)組的發(fā)生率（CER）p1=a/(a+b)=r1/n1

對(duì)照組的發(fā)生率（EER）p0=c/(c+d)=r0/n0

RR=EER/CER

=p1/p0若p1和p0是死亡率、病死率、患病率等不利指標(biāo)RR≠1表示暴露因素對(duì)疾病有影響RR＞1時(shí)，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＜1時(shí)，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＝1時(shí)，表示暴露因素與疾病無(wú)關(guān)若p1和p0是有效率、治愈率等有利指標(biāo)RR≠1表示暴露因素對(duì)疾病有影響RR＞1時(shí)，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＜1時(shí)，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＝1時(shí)，表示暴露因素與疾病無(wú)關(guān)

該研究收集了美國(guó)3個(gè)地區(qū)71歲以上未患癌癥的老年隊(duì)列，分為服用鈣通道阻滯劑組和未服用鈣通道阻滯劑組。隨訪(fǎng)3.7年，在服用鈣通道阻滯劑的451例患者(1549人年)中，發(fā)生47例癌癥，幾乎包括所有類(lèi)型的癌癥。兩組的癌癥發(fā)病率分別為3.03％和2.17％，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.4。但在同期的雜志，還列出了編者校、讀者來(lái)信、專(zhuān)家評(píng)論，開(kāi)展鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的討論，對(duì)該隊(duì)列研究得出的結(jié)論，尚未取得一致的意見(jiàn)。2、鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的隊(duì)列研究————PahorM,GuralnikJM,FerrucciLetal.Calcium-channelblockadeandincidenceofcancerinagedpopulations.Lancet，1996，348：493—497

1.病因?qū)W或不良反應(yīng)研究是否采用了論證強(qiáng)度高的研究設(shè)計(jì)方法2.試驗(yàn)組和對(duì)照組的暴露因素(或治療措施)、結(jié)局的測(cè)量方法是否一致？是否采用了盲法3.觀察期是否足夠長(zhǎng)?結(jié)果是否包括了全部納入的病例4.病因?qū)W和不良反應(yīng)研究因果效應(yīng)的先后順序是否合理5.危險(xiǎn)因素和疾病(或不良反應(yīng))之間有否劑量-效應(yīng)關(guān)系6.病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果是否符合流行病學(xué)的規(guī)律7.病因致病和不良反應(yīng)發(fā)生的因果關(guān)系是否在不同的研究中反映出一致性8.病因致病效應(yīng)和不良反應(yīng)發(fā)生的生物學(xué)依據(jù)是否充分評(píng)價(jià)病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果真實(shí)性的原則設(shè)計(jì)類(lèi)型性質(zhì)可行性論證強(qiáng)度隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)前瞻性差++++隊(duì)列研究前瞻性較好+++病例-對(duì)照研究回顧性好++描述性研究前瞻/回顧好+/－

1）橫斷面調(diào)查斷面好+

2）個(gè)案調(diào)查回顧好-

3)病例報(bào)告回顧好-病因?qū)W和不良反應(yīng)的研究設(shè)計(jì)方法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontroltrial,RCT)

定義

采用隨機(jī)分配的方法，將符合要求的研究對(duì)象分別分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，然后接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件下或環(huán)境里，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測(cè)量和評(píng)價(jià)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。特點(diǎn)

可比性好，可主動(dòng)控制試驗(yàn)干預(yù)措施或可能影響研究結(jié)果的有關(guān)偏倚因素，論證強(qiáng)度佳，屬一級(jí)設(shè)計(jì)方案問(wèn)題：“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險(xiǎn)？”

模擬隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得研究對(duì)象知情同意試驗(yàn)組對(duì)照組隨機(jī)分配研究對(duì)象（使用鈣通道阻滯劑）（使用安慰劑）癌癥發(fā)病率P1>P0隊(duì)列研究

前瞻性、設(shè)有同期對(duì)照的研究方法，將被觀察人群按其是否接觸某危險(xiǎn)因素或治療措施，分為兩個(gè)群體，隨訪(fǎng)一定時(shí)期后，確定并比較各群體中患病率的差異。定義特點(diǎn)

真實(shí)性?xún)H次于RCT，但存在自然混雜因素，需測(cè)量和報(bào)告兩個(gè)隊(duì)列的基線(xiàn)特征，并評(píng)價(jià)其可比性問(wèn)題：“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險(xiǎn)？”

試驗(yàn)組對(duì)照組被觀察人群模擬隊(duì)列試驗(yàn)（使用鈣通道阻滯劑）（不使用鈣通道阻滯劑）癌癥發(fā)病率P1>P0高血壓對(duì)癌癥發(fā)病率的影響病例-對(duì)照研究定義特點(diǎn)

是一種設(shè)置對(duì)照組的回顧性研究方法，對(duì)患有某病的病例組和不患有該病的對(duì)照組，調(diào)查過(guò)去或最近有無(wú)暴露于某危險(xiǎn)因素(或接受某治療措施)的歷史，然后比較兩組的暴露情況。

回顧性地收集暴露史，先果后因，由果探因，時(shí)間短，省錢(qián)省力，對(duì)患者無(wú)害，受多種偏倚的影響，真實(shí)性較差病例組(a+b)對(duì)照組(c+d)暴露率=a/(a+b)暴露率=c/(c+d)病例對(duì)照研究原理示意圖比較暴露a暴露c非暴露b非暴露da/(a+b)>c/(c+d)a/(a+b)=c/(c+d)a/(a+b)<c/(c+d)暴露因素為該病的危險(xiǎn)因素暴露因素與該病無(wú)關(guān)暴露因素為該病的保護(hù)因素回顧性收集暴露史女青年陰道腺癌和母親妊娠期服用已烯雌酚關(guān)系的研究病例-對(duì)照研究實(shí)例

美國(guó)波士頓婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst(1970年)報(bào)道了1966年至1969年間Vincern紀(jì)念醫(yī)院有7例15歲一22歲女青年患陰道腺癌。Baston醫(yī)院另一20歲陰道腺癌病例7例陰道腺癌病例+32名對(duì)照母親懷孕早期服用己烯雌酚（OR=28）母親既往有流產(chǎn)史（OR=10.5

）母親此次懷孕時(shí)有出血史（OR=2）（1︰4）比值比(oddsratio,OR)比值：某事件發(fā)生的概率與該事件不發(fā)生的概率之比比值比：試驗(yàn)組與對(duì)照組比值之比組別暴露未暴露例數(shù)病例組abn1（a+b)非病例組cdn2（c+d)病例組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)對(duì)照組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)a/（a+b)b/（a+b)P11-P1odds1==ab=c/（c+d)d/（c+d)P01-P0odds0==cd=a/bc/dodds1odds0OR==adbc=定義范疇描述性研究(descriptivestudy)

指根據(jù)日常記錄資料或通過(guò)特殊調(diào)查所得到的資料，按照不同地區(qū)、不同時(shí)間及不同人群特征分組，對(duì)一個(gè)社區(qū)人群疾病或健康狀態(tài)的分布情況進(jìn)行簡(jiǎn)單描述。它主要描述疾病分布的三大特征，即地區(qū)分布、時(shí)間分布和人群分布。通過(guò)比較，初步分析存在分布差異的原因，提出進(jìn)一步研究方向或初步防治對(duì)策。

橫斷面研究、個(gè)案調(diào)查、病例報(bào)告和生態(tài)學(xué)研究，甚至暴發(fā)調(diào)查都可歸屬于描述性研究的范疇橫斷面研究(cross-sectionalstudy)

定義特點(diǎn)

在一個(gè)特定的時(shí)間內(nèi)，即在某一時(shí)點(diǎn)或短時(shí)間內(nèi)，通過(guò)普查或抽樣調(diào)查的方法，對(duì)特定人群中有關(guān)因素與疾病或健康狀況的關(guān)系進(jìn)行調(diào)查，確定患病率，從而描述這一時(shí)間內(nèi)的疾病分布以及觀察某些因素與疾病之間的關(guān)系。

屬于觀察性研究，無(wú)事先設(shè)立的對(duì)照組，疾病與暴露同時(shí)存在，只反映某一特定時(shí)間人群的疾病與暴露情況個(gè)案調(diào)查（caseinvestigation)定義

指對(duì)個(gè)別發(fā)生的病例、病例的家庭及周?chē)h(huán)境進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查。病例一般為傳染病患者，但也可以是非傳染病患者或病因未明疾病的病例。特點(diǎn)

它的調(diào)查數(shù)是“l(fā)”，可以是一個(gè)患者、一個(gè)家庭或一個(gè)疫源地等。個(gè)案調(diào)查一般無(wú)對(duì)照，亦無(wú)人群有關(guān)變量的資料，不宜用來(lái)分析變量與疾病的關(guān)系，因而在病因研究方面作用不大。1859年冬，德國(guó)醫(yī)生Zenker診治了一位“傷寒患者”。該患者為20歲的女性，旅館服務(wù)員，圣誕節(jié)發(fā)病，元旦即臥病不起，1月20日到醫(yī)院就診，1周后不治身亡。尸檢時(shí)Zenker在患者肌肉內(nèi)發(fā)現(xiàn)有許多旋毛蟲(chóng)，他即到該患者工作的旅館調(diào)查。發(fā)現(xiàn)該旅館老板娘亦幾乎同時(shí)發(fā)病。詢(xún)問(wèn)得知，1859年12月21日該店曾宰殺過(guò)一頭豬。Zenker從剩下的豬肉取樣檢查，發(fā)現(xiàn)有許多旋毛蟲(chóng)包囊，進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該旅館老板和屠宰者后來(lái)也發(fā)生了同樣的疾病。首先發(fā)現(xiàn)了人是怎樣感染上旋毛蟲(chóng)的，為醫(yī)學(xué)做出了貢獻(xiàn)。個(gè)案調(diào)查實(shí)例

是臨床上詳細(xì)地介紹某種罕見(jiàn)病的單個(gè)病例或少數(shù)病例。借此新出現(xiàn)的或不常見(jiàn)的疾病或疾病不常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，能引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，從而可能形成某種新的假設(shè)。它是臨床醫(yī)學(xué)與流行病學(xué)的一個(gè)重要連接點(diǎn)。病例報(bào)告(casereport)定義特點(diǎn)

是識(shí)別一種新的疾病或暴露的不良反應(yīng)的第一個(gè)線(xiàn)索，但易發(fā)生偏倚，不能用來(lái)檢驗(yàn)是否存在著真正的聯(lián)系。病例報(bào)告實(shí)例1981年，Gottlieb等報(bào)道在1980.l0～1981.5，在洛杉磯的三個(gè)醫(yī)院收治了5例患一種罕見(jiàn)的卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎的年輕男性同性戀者，他們同時(shí)伴有巨細(xì)胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同時(shí)，Kien博士等向美國(guó)疾病控制中心(CDC)報(bào)告在1979.1～1981.7,他發(fā)現(xiàn)26例同性戀男性患卡波濟(jì)肉瘤，平均39歲。7例卡波濟(jì)肉瘤患者確診后發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的感染，6例患有肺炎，4例活檢證實(shí)為卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎。這些報(bào)告引起了美國(guó)CDC的重視，提出假設(shè)并開(kāi)始監(jiān)測(cè)分析這個(gè)問(wèn)題。很快證實(shí)了同性戀者中有發(fā)生這種綜合征的高度危險(xiǎn)。以后的病例報(bào)告又提示艾滋病還可在經(jīng)靜脈注射毒品者中及接受輸血或血液制品者中經(jīng)血傳播。試驗(yàn)組和對(duì)照組的暴露因素(或治療措施)、結(jié)局的測(cè)量方法是否一致?是否采用了盲法診斷標(biāo)難在試驗(yàn)組和對(duì)照組間一致測(cè)量結(jié)果指標(biāo)的方法在試驗(yàn)組和對(duì)照組間一致觀測(cè)方法宜為盲法“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險(xiǎn)”的隊(duì)列研究暴露因素的隊(duì)列研究危險(xiǎn)因素和疾病之間有無(wú)劑量—效應(yīng)關(guān)系

指致病效應(yīng)與有關(guān)危險(xiǎn)因素的劑量或暴露的時(shí)間具有顯著的相關(guān)性。即當(dāng)病因可以分級(jí)處理時(shí)，隨著級(jí)別的變化可以影響疾病在人群的發(fā)病率。定義

吸煙是否增加患膀胱癌危險(xiǎn)的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)了吸煙與膀胱癌癥的劑量—效應(yīng)關(guān)系，隨每年吸煙包數(shù)的增加，患膀胱癌的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)也增加。（1-19包：RR＝1.13；20一39包：RR＝5.47)。舉例出現(xiàn)劑量—效應(yīng)關(guān)系時(shí)，結(jié)果的真實(shí)性較高。病因性研究的結(jié)果是否符合流行病學(xué)的規(guī)律病因性研究的結(jié)果是否在不同研究中呈現(xiàn)一致性

對(duì)某危險(xiǎn)因素與某種疾病關(guān)系的研究，如果在不同地區(qū)和時(shí)間、不同研究者和不同設(shè)計(jì)方案的研究中都獲得一致結(jié)論，則這種病因?qū)W的因果效應(yīng)較可信。吸煙與肺癌的病因?qū)W研究，世界上至少有7次以上的隊(duì)列研究、30次的病例—對(duì)照研究得出相似的結(jié)論，說(shuō)明吸煙與肺癌的因果關(guān)系較為真實(shí)。鈣通道阻滯劑增加患癌癥危險(xiǎn)的病因?qū)W研究，雖然也已有多個(gè)隊(duì)列研究和病例—對(duì)照研究，但結(jié)論不盡一致，說(shuō)明鈣通道阻滯劑與癌癥的關(guān)系尚不明確。病因性研究結(jié)果的生物學(xué)依據(jù)是否充分

如果病因?qū)W和不良反應(yīng)研究揭示的因果關(guān)系有生物學(xué)的可解釋性，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)．結(jié)果的真實(shí)性高。鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥危險(xiǎn)的隊(duì)列研究中，研究者提出這樣的假設(shè)：鈣通道阻滯劑可能干擾細(xì)胞的凋亡因而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，但其相關(guān)的生物學(xué)合理性受到討論者和讀者的廣泛質(zhì)疑。1747年Lind發(fā)現(xiàn)海員的壞血病與食用水果蔬菜有關(guān)，百年后才分離出維生素C，最終確定壞血病是維生素C缺乏所致。病因性證據(jù)的臨床重要性

研究證據(jù)的臨床重要性是指研究結(jié)果本身是否具有臨床價(jià)值。定義評(píng)價(jià)指標(biāo)1、暴露因素與結(jié)果之間的聯(lián)系強(qiáng)度如何；2、危險(xiǎn)度的精確度如何

因果相關(guān)性強(qiáng)度的指標(biāo)

1、相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）

2、比值比（OR

）0R或RR值危險(xiǎn)因素和疾病的聯(lián)系1.2—1.5弱聯(lián)系1.6—2.9中等聯(lián)系3.0強(qiáng)聯(lián)系RR或OR的臨床意義3、歸因危險(xiǎn)度（attributablerisk，AR）

為病因暴露組的發(fā)病率減去非暴露組的發(fā)病率所得的差值，表明這一部分患者之發(fā)病，是排除了對(duì)照組本身發(fā)病率之后，為被研究的病因引起疾病的凈效應(yīng)。組別結(jié)果例數(shù)發(fā)病未發(fā)病病因（+）abn1（a+b）病因（-）cdn2（c+d）AR=a/(a+b)-c/(c+d)4、NNT（numberneedetotreat）

表示暴露于病因或危險(xiǎn)因素后多少個(gè)對(duì)象才發(fā)生1例患者例：一觀測(cè)高膽固醇血癥致冠心病的病因?qū)W的隊(duì)列研究高膽固醇血癥患者1000例膽固醇血癥正常者1000例納入標(biāo)準(zhǔn)：①他們的年齡都規(guī)定在35歲以上；②兩隊(duì)列的對(duì)象在性別與年齡分布上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性差異，因而基線(xiàn)狀況可比。③所有對(duì)象入組時(shí)經(jīng)診斷證明未患冠心??；追蹤觀測(cè)5年觀察的終點(diǎn)指標(biāo)為冠心病組別冠心病例數(shù)發(fā)病率+-高膽固醇隊(duì)列83（a）867（b）950（a+b）8.7%正常膽固醇隊(duì)列23（c）917（d）940（c+d）2.5%結(jié)果RR=p1/p0=[a/(a+b)]÷[c/(c+d)]=8.7