病因性研究證據(jù)的分析與評價

病因性研究證據(jù)的分析與評價病因性研究基本概念病因：病因?qū)W：指研究疾病病因的科學(xué)（暴露因素）在群體中，由于某種因素或多種因素的存在，使某種疾病的發(fā)病概率增高，一旦消除此因素，則該病的發(fā)病概率下降，這些與發(fā)病有關(guān)的因素，均可稱為疾病的病因病因?qū)W研究早期病因假設(shè)危險因素指引起人體發(fā)生疾病的原因證明確有因果關(guān)系不確定,不同程度的因果關(guān)系病因不良反應(yīng)的研究實質(zhì)上也是病因?qū)W研究某一64歲女性，以“無痛性肉眼血尿1周”為主訴入院?；颊呶鼰?0年．有10年高血壓病史，長期服用鈣通道阻滯劑控制血壓。入院后經(jīng)B超、腹腔鏡等檢查，發(fā)現(xiàn)膀胱左側(cè)壁、三角區(qū)有3枚乳頭狀新生物，懷疑膀胱腫瘤。在積極術(shù)前準(zhǔn)備后，于入院后3天行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后病理檢查證實為膀胱移行細胞癌。出院前患者問：她的吸煙史和鈣通道阻滯劑使用是否與膀胱癌有關(guān)?術(shù)后是否必須戒煙并改用其他類型的抗高血壓藥物?一、提出問題長期吸煙與不吸煙相比是否會增加絕經(jīng)期婦女膀胱移行細胞癌的危險問題1問題2長期服用鈣通道阻滯劑與服用其他類型的抗高血壓藥物相比是否會增加絕經(jīng)期婦女膀胱移行細胞癌的危險二、檢索相關(guān)的最佳臨床研究證據(jù)

該研究于1986年納入37,459名55～69歲婦女，隨訪至1998年，共11年(437,516人年)。吸煙人群發(fā)生69例膀胱癌(143,232人年)；不吸煙人群發(fā)生42例膀胱癌（293，284人年)。吸煙的相對危險度為5.49(現(xiàn)在吸煙的)和2.10(既往吸煙的)?！猅ripathiA,FolsomAR,AndersonKE.Riskfactorsforurinarybladdercarcinomainpostmenopausalwomen.Cancer，2002．95：2316—23231、研究吸煙史與絕經(jīng)婦女膀胱癌的關(guān)系

相對危險度(relativerisk,RR)1、定義暴露組的發(fā)病率p1與非暴露組p0的發(fā)病率之比，用于說明前者是后者的多少倍，常用來表示暴露與疾病聯(lián)系的強度及其在病因?qū)W上的意義大小。組別發(fā)病未發(fā)病例數(shù)試驗組a(r1)bn1對照組c(r2)dn2試驗組的發(fā)生率（CER）p1=a/(a+b)=r1/n1

對照組的發(fā)生率（EER）p0=c/(c+d)=r0/n0

RR=EER/CER

=p1/p0若p1和p0是死亡率、病死率、患病率等不利指標(biāo)RR≠1表示暴露因素對疾病有影響RR＞1時，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＜1時，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＝1時，表示暴露因素與疾病無關(guān)若p1和p0是有效率、治愈率等有利指標(biāo)RR≠1表示暴露因素對疾病有影響RR＞1時，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＜1時，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＝1時，表示暴露因素與疾病無關(guān)

該研究收集了美國3個地區(qū)71歲以上未患癌癥的老年隊列，分為服用鈣通道阻滯劑組和未服用鈣通道阻滯劑組。隨訪3.7年，在服用鈣通道阻滯劑的451例患者(1549人年)中，發(fā)生47例癌癥，幾乎包括所有類型的癌癥。兩組的癌癥發(fā)病率分別為3.03％和2.17％，相對危險度為1.4。但在同期的雜志，還列出了編者校、讀者來信、專家評論，開展鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的討論，對該隊列研究得出的結(jié)論，尚未取得一致的意見。2、鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的隊列研究————PahorM,GuralnikJM,FerrucciLetal.Calcium-channelblockadeandincidenceofcancerinagedpopulations.Lancet，1996，348：493—497

1.病因?qū)W或不良反應(yīng)研究是否采用了論證強度高的研究設(shè)計方法2.試驗組和對照組的暴露因素(或治療措施)、結(jié)局的測量方法是否一致？是否采用了盲法3.觀察期是否足夠長?結(jié)果是否包括了全部納入的病例4.病因?qū)W和不良反應(yīng)研究因果效應(yīng)的先后順序是否合理5.危險因素和疾病(或不良反應(yīng))之間有否劑量-效應(yīng)關(guān)系6.病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果是否符合流行病學(xué)的規(guī)律7.病因致病和不良反應(yīng)發(fā)生的因果關(guān)系是否在不同的研究中反映出一致性8.病因致病效應(yīng)和不良反應(yīng)發(fā)生的生物學(xué)依據(jù)是否充分評價病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果真實性的原則設(shè)計類型性質(zhì)可行性論證強度隨機對照試驗前瞻性差++++隊列研究前瞻性較好+++病例-對照研究回顧性好++描述性研究前瞻/回顧好+/－

1）橫斷面調(diào)查斷面好+

2）個案調(diào)查回顧好-

3)病例報告回顧好-病因?qū)W和不良反應(yīng)的研究設(shè)計方法隨機對照試驗(randomizedcontroltrial,RCT)

定義

采用隨機分配的方法，將符合要求的研究對象分別分配到試驗組或?qū)φ战M，然后接受相應(yīng)的試驗措施，在一致的條件下或環(huán)境里，同步地進行研究和觀察試驗效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對試驗結(jié)果進行測量和評價的試驗設(shè)計。特點

可比性好，可主動控制試驗干預(yù)措施或可能影響研究結(jié)果的有關(guān)偏倚因素，論證強度佳，屬一級設(shè)計方案問題：“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險？”

模擬隨機對照試驗獲得研究對象知情同意試驗組對照組隨機分配研究對象（使用鈣通道阻滯劑）（使用安慰劑）癌癥發(fā)病率P1>P0隊列研究

前瞻性、設(shè)有同期對照的研究方法，將被觀察人群按其是否接觸某危險因素或治療措施，分為兩個群體，隨訪一定時期后，確定并比較各群體中患病率的差異。定義特點

真實性僅次于RCT，但存在自然混雜因素，需測量和報告兩個隊列的基線特征，并評價其可比性問題：“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險？”

試驗組對照組被觀察人群模擬隊列試驗（使用鈣通道阻滯劑）（不使用鈣通道阻滯劑）癌癥發(fā)病率P1>P0高血壓對癌癥發(fā)病率的影響病例-對照研究定義特點

是一種設(shè)置對照組的回顧性研究方法，對患有某病的病例組和不患有該病的對照組，調(diào)查過去或最近有無暴露于某危險因素(或接受某治療措施)的歷史，然后比較兩組的暴露情況。

回顧性地收集暴露史，先果后因，由果探因，時間短，省錢省力，對患者無害，受多種偏倚的影響，真實性較差病例組(a+b)對照組(c+d)暴露率=a/(a+b)暴露率=c/(c+d)病例對照研究原理示意圖比較暴露a暴露c非暴露b非暴露da/(a+b)>c/(c+d)a/(a+b)=c/(c+d)a/(a+b)<c/(c+d)暴露因素為該病的危險因素暴露因素與該病無關(guān)暴露因素為該病的保護因素回顧性收集暴露史女青年陰道腺癌和母親妊娠期服用已烯雌酚關(guān)系的研究病例-對照研究實例

美國波士頓婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst(1970年)報道了1966年至1969年間Vincern紀念醫(yī)院有7例15歲一22歲女青年患陰道腺癌。Baston醫(yī)院另一20歲陰道腺癌病例7例陰道腺癌病例+32名對照母親懷孕早期服用己烯雌酚（OR=28）母親既往有流產(chǎn)史（OR=10.5

）母親此次懷孕時有出血史（OR=2）（1︰4）比值比(oddsratio,OR)比值：某事件發(fā)生的概率與該事件不發(fā)生的概率之比比值比：試驗組與對照組比值之比組別暴露未暴露例數(shù)病例組abn1（a+b)非病例組cdn2（c+d)病例組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)對照組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)a/（a+b)b/（a+b)P11-P1odds1==ab=c/（c+d)d/（c+d)P01-P0odds0==cd=a/bc/dodds1odds0OR==adbc=定義范疇描述性研究(descriptivestudy)

指根據(jù)日常記錄資料或通過特殊調(diào)查所得到的資料，按照不同地區(qū)、不同時間及不同人群特征分組，對一個社區(qū)人群疾病或健康狀態(tài)的分布情況進行簡單描述。它主要描述疾病分布的三大特征，即地區(qū)分布、時間分布和人群分布。通過比較，初步分析存在分布差異的原因，提出進一步研究方向或初步防治對策。

橫斷面研究、個案調(diào)查、病例報告和生態(tài)學(xué)研究，甚至暴發(fā)調(diào)查都可歸屬于描述性研究的范疇橫斷面研究(cross-sectionalstudy)

定義特點

在一個特定的時間內(nèi)，即在某一時點或短時間內(nèi)，通過普查或抽樣調(diào)查的方法，對特定人群中有關(guān)因素與疾病或健康狀況的關(guān)系進行調(diào)查，確定患病率，從而描述這一時間內(nèi)的疾病分布以及觀察某些因素與疾病之間的關(guān)系。

屬于觀察性研究，無事先設(shè)立的對照組，疾病與暴露同時存在，只反映某一特定時間人群的疾病與暴露情況個案調(diào)查（caseinvestigation)定義

指對個別發(fā)生的病例、病例的家庭及周圍環(huán)境進行的流行病學(xué)調(diào)查。病例一般為傳染病患者，但也可以是非傳染病患者或病因未明疾病的病例。特點

它的調(diào)查數(shù)是“l(fā)”，可以是一個患者、一個家庭或一個疫源地等。個案調(diào)查一般無對照，亦無人群有關(guān)變量的資料，不宜用來分析變量與疾病的關(guān)系，因而在病因研究方面作用不大。1859年冬，德國醫(yī)生Zenker診治了一位“傷寒患者”。該患者為20歲的女性，旅館服務(wù)員，圣誕節(jié)發(fā)病，元旦即臥病不起，1月20日到醫(yī)院就診，1周后不治身亡。尸檢時Zenker在患者肌肉內(nèi)發(fā)現(xiàn)有許多旋毛蟲，他即到該患者工作的旅館調(diào)查。發(fā)現(xiàn)該旅館老板娘亦幾乎同時發(fā)病。詢問得知，1859年12月21日該店曾宰殺過一頭豬。Zenker從剩下的豬肉取樣檢查，發(fā)現(xiàn)有許多旋毛蟲包囊，進一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該旅館老板和屠宰者后來也發(fā)生了同樣的疾病。首先發(fā)現(xiàn)了人是怎樣感染上旋毛蟲的，為醫(yī)學(xué)做出了貢獻。個案調(diào)查實例

是臨床上詳細地介紹某種罕見病的單個病例或少數(shù)病例。借此新出現(xiàn)的或不常見的疾病或疾病不常見的臨床表現(xiàn)，能引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，從而可能形成某種新的假設(shè)。它是臨床醫(yī)學(xué)與流行病學(xué)的一個重要連接點。病例報告(casereport)定義特點

是識別一種新的疾病或暴露的不良反應(yīng)的第一個線索，但易發(fā)生偏倚，不能用來檢驗是否存在著真正的聯(lián)系。病例報告實例1981年，Gottlieb等報道在1980.l0～1981.5，在洛杉磯的三個醫(yī)院收治了5例患一種罕見的卡氏肺囊蟲肺炎的年輕男性同性戀者，他們同時伴有巨細胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同時，Kien博士等向美國疾病控制中心(CDC)報告在1979.1～1981.7,他發(fā)現(xiàn)26例同性戀男性患卡波濟肉瘤，平均39歲。7例卡波濟肉瘤患者確診后發(fā)現(xiàn)有嚴重的感染，6例患有肺炎，4例活檢證實為卡氏肺囊蟲肺炎。這些報告引起了美國CDC的重視，提出假設(shè)并開始監(jiān)測分析這個問題。很快證實了同性戀者中有發(fā)生這種綜合征的高度危險。以后的病例報告又提示艾滋病還可在經(jīng)靜脈注射毒品者中及接受輸血或血液制品者中經(jīng)血傳播。試驗組和對照組的暴露因素(或治療措施)、結(jié)局的測量方法是否一致?是否采用了盲法診斷標(biāo)難在試驗組和對照組間一致測量結(jié)果指標(biāo)的方法在試驗組和對照組間一致觀測方法宜為盲法“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險”的隊列研究暴露因素的隊列研究危險因素和疾病之間有無劑量—效應(yīng)關(guān)系

指致病效應(yīng)與有關(guān)危險因素的劑量或暴露的時間具有顯著的相關(guān)性。即當(dāng)病因可以分級處理時，隨著級別的變化可以影響疾病在人群的發(fā)病率。定義

吸煙是否增加患膀胱癌危險的隊列研究中發(fā)現(xiàn)了吸煙與膀胱癌癥的劑量—效應(yīng)關(guān)系，隨每年吸煙包數(shù)的增加，患膀胱癌的相對危險度(RR)也增加。（1-19包：RR＝1.13；20一39包：RR＝5.47)。舉例出現(xiàn)劑量—效應(yīng)關(guān)系時，結(jié)果的真實性較高。病因性研究的結(jié)果是否符合流行病學(xué)的規(guī)律病因性研究的結(jié)果是否在不同研究中呈現(xiàn)一致性

對某危險因素與某種疾病關(guān)系的研究，如果在不同地區(qū)和時間、不同研究者和不同設(shè)計方案的研究中都獲得一致結(jié)論，則這種病因?qū)W的因果效應(yīng)較可信。吸煙與肺癌的病因?qū)W研究，世界上至少有7次以上的隊列研究、30次的病例—對照研究得出相似的結(jié)論，說明吸煙與肺癌的因果關(guān)系較為真實。鈣通道阻滯劑增加患癌癥危險的病因?qū)W研究，雖然也已有多個隊列研究和病例—對照研究，但結(jié)論不盡一致，說明鈣通道阻滯劑與癌癥的關(guān)系尚不明確。病因性研究結(jié)果的生物學(xué)依據(jù)是否充分

如果病因?qū)W和不良反應(yīng)研究揭示的因果關(guān)系有生物學(xué)的可解釋性，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)．結(jié)果的真實性高。鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥危險的隊列研究中，研究者提出這樣的假設(shè)：鈣通道阻滯劑可能干擾細胞的凋亡因而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，但其相關(guān)的生物學(xué)合理性受到討論者和讀者的廣泛質(zhì)疑。1747年Lind發(fā)現(xiàn)海員的壞血病與食用水果蔬菜有關(guān)，百年后才分離出維生素C，最終確定壞血病是維生素C缺乏所致。病因性證據(jù)的臨床重要性

研究證據(jù)的臨床重要性是指研究結(jié)果本身是否具有臨床價值。定義評價指標(biāo)1、暴露因素與結(jié)果之間的聯(lián)系強度如何；2、危險度的精確度如何

因果相關(guān)性強度的指標(biāo)

1、相對危險度（RR）

2、比值比（OR

）0R或RR值危險因素和疾病的聯(lián)系1.2—1.5弱聯(lián)系1.6—2.9中等聯(lián)系3.0強聯(lián)系RR或OR的臨床意義3、歸因危險度（attributablerisk，AR）

為病因暴露組的發(fā)病率減去非暴露組的發(fā)病率所得的差值，表明這一部分患者之發(fā)病，是排除了對照組本身發(fā)病率之后，為被研究的病因引起疾病的凈效應(yīng)。組別結(jié)果例數(shù)發(fā)病未發(fā)病病因（+）abn1（a+b）病因（-）cdn2（c+d）AR=a/(a+b)-c/(c+d)4、NNT（numberneedetotreat）

表示暴露于病因或危險因素后多少個對象才發(fā)生1例患者例：一觀測高膽固醇血癥致冠心病的病因?qū)W的隊列研究高膽固醇血癥患者1000例膽固醇血癥正常者1000例納入標(biāo)準(zhǔn)：①他們的年齡都規(guī)定在35歲以上；②兩隊列的對象在性別與年齡分布上均無統(tǒng)計學(xué)的顯著性差異，因而基線狀況可比。③所有對象入組時經(jīng)診斷證明未患冠心??；追蹤觀測5年觀察的終點指標(biāo)為冠心病組別冠心病例數(shù)發(fā)病率+-高膽固醇隊列83（a）867（b）950（a+b）8.7%正常膽固醇隊列23（c）917（d）940（c+d）2.5%結(jié)果RR=p1/p0=[a/(a+b)]÷[c/(c+d)]=8.7