胰島素生理性治療方案張化冰09-3-11

胰島素生理性治療方案張化冰09-3-11Content血糖強化達(dá)標(biāo)的益處胰島素強化治療方案速效胰島素類似物在強化治療中的應(yīng)用來自循證醫(yī)學(xué)的強化治療DIGAMI研究Kumamoto研究DCCT

研究DIGAMI研究620名糖尿病急性心梗

患者：306名患者為胰島素強化治療組：胰島素-葡萄糖輸注24小時，隨后進(jìn)行胰島素強化治療314名患者為對照組：常規(guī)胰島素治療平均追蹤3.4年(1.6-5.6年)MalmbergK,etal.BMJ,1997DIGAMI研究胰島素強化治療使急性心肌梗塞死亡率下降28%(p=0.011)在以往未接受胰島素治療及心血管病變危險較低的患者中，使急性心肌梗塞死亡率下降28%(p=0.004)心肌梗塞1年后死亡率下降30%在治療3.5年中，心肌梗塞死亡率下降11%MalmbergK,etal.BMJ,1997胰島素強化治療與死亡率

MalmbergK,etal.BMJ,1997138名患者死亡102名患者死亡Kumamoto

研究

代謝控制與糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展(n=110)

OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995代謝控制與糖尿病腎病的進(jìn)展(n=110)Kumamoto研究OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995Kumamoto研究在2型糖尿病患者中，胰島素強化治療

6年后：初級預(yù)防組中：

視網(wǎng)膜病變降低24.3%(p=0.039)糖尿病腎病降低20.3%(p=0.032)二級干預(yù)組中：視網(wǎng)膜病變降低24.8%(p=0.049)糖尿病腎病降低20.%(p=0.044)胰島素強化治療可以使糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生率降低Kumamoto研究OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生及發(fā)展的代謝控制閾值為：

HbA1c小于6.5%空腹血糖小于110mg/dl餐后2小時血糖小于180mg/dlDCCT研究強化治療的益處強化的監(jiān)測強化的治療有利于血糖控制血壓控制可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險從循證醫(yī)學(xué)得到的指導(dǎo)

強化血糖控制可以減少糖尿病大血管病變和微血管病變的危險強化血糖控制越早，血管病變的保護(hù)作用越明顯盡早盡可能地控制血糖達(dá)標(biāo)！Content血糖強化達(dá)標(biāo)的益處胰島素強化治療方案速效胰島素類似物在強化治療中的應(yīng)用時間0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌

(pmol/min)正常2型糖尿病胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時相：快速分泌相

細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映

細(xì)胞儲存顆粒中胰島素的分泌第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時間(分鐘)血漿胰島素第一時相第二時相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L2型糖尿病的病理生理:

餐時早相胰島素分泌缺陷FPG<8mmol/lFPG<12mmol/lFPG12–15mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰島素(nmol/l)0.200–300306090120150180210240時間(分鐘)CoatesPAetal.

DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病患者fmol/l–60060120180240300服糖后時間603045血漿胰高糖素–60060120180240300血漿胰島素01202402型糖尿病患者正常人早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成412–60060120180240300服糖后時間5101520血漿血糖正常人2型糖尿病患者早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖2型糖尿病胰島素生理性治療方案恢復(fù)早相胰島素分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式目前臨床使用的2型糖尿病

胰島素強化治療方案三餐前注射短效胰島素或速效胰島素類似物＋睡前NPH（basal+bolus)胰島素泵胰島素強化治療適應(yīng)癥主要適應(yīng)癥1型DM妊娠DM2型DM---簡單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時,可強化治療

新診斷的2型DM

口服降糖藥失效的2型DM胰島素泵在臨床上的應(yīng)用

胰島素泵治療適應(yīng)癥（一）1型和重癥2型脆性、難治性HbAlc>7.0%反復(fù)出現(xiàn)低血糖DKA胰島素泵治療適應(yīng)癥（二）為預(yù)防/延緩并發(fā)癥發(fā)生黎明現(xiàn)象胃輕癱孕前及孕婦擇期手術(shù)和應(yīng)激狀態(tài)靈活生活方式胰島素泵用量計算方法用泵前總量用泵總量基礎(chǔ)量餐前量每小時基礎(chǔ)量早中晚×75%×50%×50%1/241/31/31/3—80%胰島素強化治療初始劑量的確定按病情輕重估計:全胰切除病人日需要40～50單位；多數(shù)病人可從每日18～24單位。國外主張1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重胰島素強化治療一日量分配

基礎(chǔ)—餐時模式早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%胰島素泵（CSII）40%持續(xù)低速皮下注射早餐前追加20%,

中餐前和晚餐前各15%

睡前10%(可少量進(jìn)食)胰島素泵治療的基礎(chǔ)率三

個基礎(chǔ)率

四

–五基礎(chǔ)率0Am-4Am0Am-4Am4Am-9Am4Am-9Am9Am-0Am9Am-5Pm5Pm-8Pm8Pm-0Am胰島素泵治療的范例三個基礎(chǔ)率

0-3Am0.4(0.6)u/h3-9Am1.0(1.2)u/h9-0Am0.7(0.9)u/h餐前量6u6u6u

全日36u

胰島素強化治療的益處

糖尿病控制水平更好

低血糖的發(fā)生更少

生活質(zhì)量得到更大提高對于新診斷T2DM患者短期胰島素強化可以得到較長的非藥物治療期的血糖穩(wěn)定

高血糖毒性:可以引起β細(xì)胞分泌衰減加重胰島素抵抗高血糖毒性短期得到控制:

恢復(fù)β細(xì)胞分泌功能改善胰島素抵抗

這種強化治療療程要多長？1982年：20個小時血糖正常顯著改善2型糖尿病β細(xì)胞的“糖受體”功能。有人給肥胖、GAD（-）DKA病例，用正規(guī)和中效胰島素聯(lián)合多次注射3周和3個月。使HbA1c從13.5±4.5%降至7.0±1.53%。迅速糾正高血糖治療的第一周，β細(xì)胞功能仍然很差，但是在治療3周后得到改善，然而3個月后沒有更多的變化。胰島素敏感性無論3周還是3個月都未得到明顯的改善。

最早嘗試在新診2型糖尿病人進(jìn)行短期胰島素強化治療誘導(dǎo)長期病情緩解的CerasiE等：‘我們并不知道是否必須住院治療，也不知道是否必須用胰島素泵治療，值得強調(diào)的是這種治療的短期性’。

新診斷T2DM患者短期胰島素強化治療后停用胰島素指征

空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L應(yīng)激已消除Content血糖強化達(dá)標(biāo)的益處胰島素強化治療方案速效胰島素類似物在強化治療中的應(yīng)用諾和銳第一個獲得FDA批準(zhǔn)在胰島素泵中使用的胰島素類似物ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳?常規(guī)人胰島素迅速解離胰島素類似物

峰值時間=80–120分峰值時間=40–50分毛細(xì)血管壁皮下組織諾和銳?可溶性人胰島素

(0.2U/kg)血漿胰島素（mmol/l）葡萄糖輸注率(mg/kgxmin)時間(minutes)恢復(fù)早相，模擬生理6018030042054060180300420540HeinemannLetal.DiabetMed1996;13:683-4諾和銳更適合在胰島素泵中使用

－結(jié)晶更少*p

0.05在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結(jié)晶情況的對比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池導(dǎo)管Mean(+SD)結(jié)晶情況諾和銳n=19人胰島素n=10**理想的與進(jìn)餐有關(guān)的胰島素治療

010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素

(mU/l)正常胰島素水平(平均值)皮下注射NovoRapid+NPH模擬生理性胰島素分泌進(jìn)餐AdaptedfromPolonskyetal.1988一天的時刻晚餐NPH早餐午餐血漿胰島素水平一天的時刻晚餐NPH早餐午餐AdaptedfromHomeetal.1998諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時良好血糖控制（1）諾和銳可溶性人胰島素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的時刻血漿血糖(mmol/l)晚餐NPH早餐午餐

AdaptedfromHomeetal.199808101214161806001200180024000600諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時良好血糖控制（2）諾和銳可溶性人胰島素諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件01.00.5次數(shù)／患者／年72%P=0.001諾和銳可溶性人胰島素S.R.Helleretal.DiabetMed2004;21(7):769–775如何使用諾和銳？采用基礎(chǔ)－餐時強化治療

010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素

(mU/l)正常胰島素水平(平均值)皮下注射諾和銳

+NPH模擬生理性胰島素分泌進(jìn)餐一天的時刻晚餐NPH早餐午餐對于直接開始使用諾和銳進(jìn)行胰島素治療的患者建議按照基礎(chǔ)－餐前強化胰島素治療方案使用劑量依患者的病情而定對于從常規(guī)胰島素轉(zhuǎn)換成諾和銳的患者常規(guī)胰島素按1:1轉(zhuǎn)換為諾和銳注射時間由餐前30分鐘調(diào)整為餐前立即注射NPH胰島素的用量有可能適當(dāng)增加如果NPH用量增加較大，應(yīng)改為早、晚各一次注射適宜人群

1型糖尿病患者血糖控制不佳的2型糖尿病患者老年糖尿病患者使用胰島素泵的患者無法按照醫(yī)囑保證餐前30分鐘注射的患者速效胰島素類似物諾和銳?的優(yōu)點更好的餐后血糖控制，更好的HbA1c控制

低血糖發(fā)生較少

更靈活的生活方式（餐時注射）在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效病例男，45，DM8年，170cm，75kg達(dá)美康緩釋片60mgqd+吡格列酮30mgqd（二甲雙胍不耐受）FBG8.82hPG13.2HbA1c8.3%胰島素泵0-30.53-71.07-110.911-170.817-210.921-240.67，6，6uAC30min19.3+20=39.3uNovolinR空腹早后午前午后