宮頸癌防治新探索

宮頸癌防治新探索宮頸癌流行病學(xué)宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤,

中國是世界上宮頸癌的高發(fā)國家，僅次于智利我國每年約有13.2萬婦女發(fā)病，其中約5.3萬死亡,患病和死亡人數(shù)約占全世界近1/4.近年來性傳播疾病增加,使宮頸癌已成為威脅我國婦女生命健康最嚴(yán)重疾病之一流行病學(xué)發(fā)達(dá)國家宮頸癌發(fā)病率及病死率近年來呈明顯下降趨勢,

癌前病變得以良好控制非州等不發(fā)達(dá)國家宮頸癌高發(fā)病率和死亡率我國宮頸癌保持高發(fā)病率宮頸癌流行狀況與變化趨勢我國宮頸癌資料現(xiàn)狀缺乏我國長期全面的調(diào)查資料缺乏我國宮頸癌資料的動態(tài)分析缺乏同時期與國外對比資料分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院上海交通大學(xué)BIO-X中心研究院南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院廣西省腫瘤醫(yī)院上海交通大學(xué)附屬上海第一人民醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)（孫逸仙紀(jì)念）第二附屬醫(yī)院湖南省腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院上海同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院武漢大學(xué)中南醫(yī)院華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院武漢市中心醫(yī)院山東大學(xué)齊魯醫(yī)院中南大學(xué)附屬湘雅二醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬襄樊中心醫(yī)院湖北五峰婦幼保健院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳市人民醫(yī)院…全國30余家單位合作我國宮頸癌多中心研究數(shù)據(jù)庫的建立中國人群宮頸癌數(shù)據(jù)庫v1.10(ClinicalTNCT01267851）：10,897例/ct2/show/NCT01267851?term=ding+ma&rank=4This

study

protocol

was

reviewed

by

the

Ethics

Committee

of

Tongji

hospital,

Tongji

MedicalCollege,

Huazhong

University

of

Science

and

Technology,

P.

R.

China.建立宮頸癌患者的完整病例資料電子檔案，包括人口信息、年齡、月經(jīng)史、孕產(chǎn)史、臨床診斷、病理診斷、手術(shù)方式、高危因素、輔助檢查、輔助治療、副作用、復(fù)發(fā)情況、預(yù)后等詳細(xì)信息。過去10年1萬例住院患者調(diào)查Dr.Brown，Editor-in-ChiefDirectorofClinicalReseachHarvardMedical

School《腫瘤學(xué)家》新聞發(fā)布“對臨最具重大影響力的論文”宮頸癌患者的年齡均值明顯下降我國宮頸癌患者年齡均值比2000年以前患者下降5-10歲不同年代的中國宮頸癌患者年齡均值比較#ZhaoEF,BaoL,LiC,SongL,LiYL.Changesinepidemiologyandclinicalcharacteristicsofcervicalcanceroverthepast50years.DiYiJunYiDaXueXueBao

2005;25:605-9我國流行病學(xué)特征一本研究≤35歲宮頸癌患者比例：16.0%圖4.

不同年代的≤35歲中國宮頸癌患者比例CaiHB,LiuXM,HuangY,etal.TrendsincervicalcancerinyoungwomeninHubei,China.IntJGynecolCancer

2010;20:1240-3.≤35歲我國宮頸癌患者比2000年前明顯增加我國流行病學(xué)特征二94%65%31%4.3%宮頸癌患者早期診斷病人比例明顯上升不同年代的宮頸癌患者FIGO分期構(gòu)比宮頸癌手術(shù)比例增多，多輔助治療圖7.

宮頸癌不同治療方案的構(gòu)成比我國流行病學(xué)特征三圖8.

不同年代的宮頸癌手術(shù)治療率的比較HakamaM,WestR.CervicalcancerinFinlandandSouthWales:implicationsofendresultsdataonthenaturalhistory.JEpidemiolCommunityHealth

1980;34:14-8.deRijkeJM,vanderPuttenHW,LutgensLC,etal.Age-specificdifferencesintreatmentand

survivalofpatientswithcervicalcancerinthesoutheastofTheNetherlands,1986-1996.EurJCancer

2002;38:2041-7.宮頸癌手術(shù)治療率患者比2000年前明顯增加宮頸癌子宮和卵巢保留理念明確增強(qiáng)我國流行病學(xué)特征四卵巢保留

42.8%

保留卵巢不影響宮頸癌患者的5年生存率宮頸癌卵巢保留對預(yù)后的影響從我國宮頸癌變化趨勢所引起的思考??我國宮頸癌發(fā)病年輕化-----預(yù)防宮頸癌從青少年做起我國宮頸癌早期患者比例明顯增多----繼續(xù)加強(qiáng)早期預(yù)防的措施我國宮頸癌手術(shù)比例增多----宮頸癌手術(shù)病理分期應(yīng)提到議事日程宮頸癌卵巢保留及生育功能保護(hù)----積極開展保護(hù)宮頸癌患者器官功能病因預(yù)防——HPV感染的預(yù)防與治療宮頸癌的早期防治宮頸癌宮頸癌的早期防治病因明確致癌機(jī)理不清宮頸癌預(yù)防性疫苗機(jī)制：以HPV晚期結(jié)構(gòu)蛋白L1、L2誘導(dǎo)引發(fā)特異性抗體典型代表：Gardasil(R)(4價，抗HPV-6,-11,-16,-18型,默克公司,美國)CervarixTM(2價，抗HPV-16,-18型;葛蘭素史克公司,英國).5億適齡少年

×

2500元1=12,500億1.

/std/hpv/stdfact-hpv-vaccine-young-women2.中華人民共和國財政部.

2014中國醫(yī)療衛(wèi)生預(yù)算2= 3,030億5年80%婦女感染HPV＜3%發(fā)展宮頸癌現(xiàn)實問題: 如何甄別宮頸癌易感高危人群？國際上首次報導(dǎo) Nature

Genetics

2013;13:1038 IF:35.8

(通訊作者)對16988例中國婦女宮頸癌全基因組關(guān)聯(lián)分析，首次發(fā)現(xiàn)我國宮頸癌遺傳易感變異位點二、中國人群宮頸癌全基因組關(guān)聯(lián)分析宮頸癌流行病學(xué)遺傳風(fēng)險預(yù)測研究中國宮頸癌高發(fā)區(qū) 湖北五峰地區(qū)遺傳變異SNP位點流行病學(xué)臨床參數(shù)支持向量機(jī)模型敏感性79.63%;特異性99.61%;陽性預(yù)測值97.87%;陰性預(yù)測值93.67%;總準(zhǔn)確率94.29%適齡人群高危人群通過檢測宮頸癌遺傳易感性,可將宮頸癌疫苗接種的范圍從全體適齡人群縮小到易感高危群體,

為國家節(jié)約巨額開支宮頸癌篩查的國際現(xiàn)狀宮頸細(xì)胞學(xué)檢測HPV檢測陰道鏡檢組織學(xué)檢查國際通用的三階梯診斷步驟HPV是宮頸癌及癌前病變的主要病因，已列為許多國家宮頸癌及癌前病變常規(guī)篩查指標(biāo)，其分型檢測對宮頸癌的篩查及治療意義深遠(yuǎn)！美國腫瘤學(xué)會/陰道鏡和子宮頸病理學(xué)會/臨床病理學(xué)學(xué)會（AmericanCancerSociety/AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology/AmericanSociety

forClinicalPathology，ACS/ASCCP/

ASCP）歐洲生殖器感染和腫瘤研究組織（EuropeanResearchOrganizationonGenitalInfectionandNeoplasia，EUROGIN)突出了HPV16和HPV18型的重要性，只要出現(xiàn)HPV16（+）或HPV16/18（+）就是進(jìn)行陰道鏡檢查的指征！NCCN宮頸癌篩查指南(2012第2版)年齡推薦篩查方法篩查結(jié)果的處理備注30～65HPV和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查，每5年1次HPV（+）的ASC-US或≥LSIL：參考NCCN或ASCCP指南進(jìn)行處理一般不推薦單獨使用HPV篩查HPV（+）、細(xì)胞學(xué)（-），可選擇：①1年后再次復(fù)查細(xì)胞學(xué)和HPV；②行HPV16或HPV16/18檢測：如HPV16或HPV16/18（+），行陰道鏡檢查；如果HPV16或HPV16/18（-），1年后復(fù)查細(xì)胞學(xué)和HPV細(xì)胞學(xué)（-）或ASC-US+HPV（-），5年后再次聯(lián)合篩查HPV檢測方法目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)三種HPV-DNA檢測方法：①HC-2(USA，2003)

（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和68)②CervistaHPV

HR（USA，2009)③CobasHPV(USA,

2011)

宮頸癌發(fā)病分子機(jī)制--HPV整合HPV整合持續(xù)感染HPV整合進(jìn)入宮頸細(xì)胞形成持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的必然條件國際上大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HPV在宿主細(xì)胞的整合是隨機(jī)的無法對感染HPV的宮頸細(xì)胞基因序列進(jìn)行定點靶向清除致病基因

E6、E7

游離E6發(fā)現(xiàn)HPV整合進(jìn)入易感人群導(dǎo)致宮頸癌HPVE2基因斷裂，使致病基因E6、E7游離致病基因整合進(jìn)入易感人群宮頸上皮細(xì)胞，持續(xù)感染 癌變HPV

E2基因E7三、首次確定HPV感染人類特定整合位點易感脆性位點病

毒宿主(人)Nature

Genetics

2015.15

年目前治療宮頸癌早期病變多釆用宮頸錐切，如果隨后患者妊娠，有一定的流產(chǎn)率發(fā)生宮頸癌3%高危人群提出宮頸癌早期防治的新理念應(yīng)用分子剪輯促使宮頸癌前病變逆轉(zhuǎn)HPV整合持續(xù)感染以封面文章發(fā)表在JCI 2015.1癌正常逆轉(zhuǎn)恢復(fù)正常

Can

Gene

Ther

2011;18:825 IF:6.3

Int

J

MolMed

2013;

31:120 IF:5.阻礙癌前病變向?qū)m頸癌進(jìn)展成功制備針對HPV致癌基因E6/E7反義多價治療性疫苗在癌前病變期清除HPV致癌蛋白，阻礙癌變進(jìn)程E6/

E7多價疫苗癌前病變5年宮頸癌防治新理念宮頸癌的治療大量良性或早期病變被過度治療婦女宮頸機(jī)能和生育功能被損傷患者生理和心理兩重傷害新時期宮頸癌特點年輕化發(fā)病年齡提早5-10年早期↑

↑防癌宣教,篩查技術(shù)的普及早期發(fā)現(xiàn)特殊類型↑

↑腺癌、腺鱗癌5-20%,多種類型出現(xiàn)我國宮頸癌最年輕患者為16歲一位好醫(yī)生應(yīng)該能治病救人一位優(yōu)秀的醫(yī)生既要救治病人，又要最大限度保護(hù)患者器官功能原則是要在保證患者預(yù)后良好的基礎(chǔ)上盡可能器官功能現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代社會對婦產(chǎn)科醫(yī)師要求傳統(tǒng)放療或根治手術(shù)將使患者失去內(nèi)分泌和生育功能歐州癌癥雜志

IF=5.2我國10897例宮頸癌分析宮頸癌新輔助化療療效新輔助化療+手術(shù)與單純手術(shù)治療比較P=0.075P=0.021P<0.01P<0.01新輔助化療+手術(shù)與單純手術(shù)治療比較新輔助化療+手術(shù)與單純手術(shù)治療比較影響新輔助化療療效的可能因素腫瘤對化療的敏感性…?用藥方案的選擇….?新輔助化療的暫時效果對疾病勢態(tài)的掩蓋…?如術(shù)前IB2局部晚期病灶術(shù)后雖然病灶得到很好控制,術(shù)后應(yīng)繼續(xù)鞏固化療宮頸根治手術(shù)切除宮頸80%30%—50%的流產(chǎn)率宮頸根治手術(shù)容易引起流產(chǎn)保留宮頸癌器官功能宮頸錐形切