第5章+傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論課件

第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論贛南醫(yī)學院藥理教研室曾昭毅教學目的與要求掌握傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的分類、分布與效應，傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用；熟悉傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類；了解遞質(zhì)Ach和NA的生物合成、儲存、釋放和作用的消失。

第一節(jié)

概述

按解剖學分類交感神經(jīng)副交感神經(jīng)2)軀體運動神經(jīng)1)植物神經(jīng)(自主神經(jīng))第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體一傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)（一）化學傳遞學說的發(fā)展電傳遞還是化學物質(zhì)傳遞?1921德國科學家Loewi的離體雙蛙心灌流實驗1926證明迷走神經(jīng)釋放的是Acetylcholine(ACh)1946VonEuler證明擬交感胺物質(zhì)為Norepinephrine(NE)orNoradrenaline(NA)神經(jīng)沖動的傳遞是突觸傳遞,依靠化學物質(zhì)傳遞,即遞質(zhì)(Transmitter或Mediator)傳遞.（二）傳出神經(jīng)系統(tǒng)按遞質(zhì)分類膽堿能神經(jīng):

1)副交感神經(jīng)節(jié)前/節(jié)后纖維2)交感神經(jīng)節(jié)前纖維/極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維:汗腺分泌、骨骼肌血管舒張3)支配腎上腺髓質(zhì)的交感神經(jīng)節(jié)前纖維4)運動神經(jīng)

腎上腺素能神經(jīng):幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維

腸神經(jīng)系統(tǒng)ENS：5-HTNO、ATP、SP、NP2.突觸包括三部分①突觸前膜：囊泡或膨體（含囊泡）②突觸間隙(synapticcleft)（15-1000nm）③突觸后膜：骨骼肌細胞的突觸后膜也稱終板膜（endplatemembrane）神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的步驟軸突傳導：治療量少，局部麻醉藥接頭傳遞：1.遞質(zhì)的儲存和釋放：持續(xù)緩慢孤立量子釋放，引起微弱的終板電位，簡稱MEPP，動作電位引起數(shù)百量子的同時釋放2.遞質(zhì)與接頭后受體結(jié)合及接頭后電位的產(chǎn)生如EPSP和IPSP3.接頭后動作電位的激發(fā)AP，引起相應效應4.遞質(zhì)的破壞和消除：乙酰膽堿如乙酰膽堿酯酶水解和彌散；去甲腎上腺素如再攝取和彌散；氨基酸載體轉(zhuǎn)運攝入神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞；肽類被肽酶水解和彌散1.Ach的合成、貯存、釋放和消除1)合成：+膽堿乙酰輔酶AChAcAch膽堿AchE乙酸+膽堿乙?；敢阴Ｄ憠A酯酶由乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)分解1分子的AchE水解6×105

個Ach分子/min。2)儲存和釋放

量子釋放：每個囊泡釋放的Ach的量為一個量子,一次神經(jīng)沖動以胞裂外排的形式可引起100個以上量子釋放靜息時有少量量子釋放,新斯的明和右旋筒簡毒堿可增加或減少，但不能引起動作電位。3)消除2.去甲腎上腺素的的生物合成、貯存、釋放、作用終止方式DβH去甲腎上腺素酪氨酸

多巴多巴胺THDDC腎上腺素PNMT各酶無高度特異性，酪氨酸羥化酶(Tyrosinehydroxylase)為限速酶，為一重要調(diào)節(jié)點。①活性低，反應速度慢②對底物要求專一③胞漿中的DA或NA可反饋抑制此酶去甲腎上腺素的貯存：NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白(PG)結(jié)合，貯存于囊泡。腎上腺髓質(zhì)：80%腎上腺素

腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：1)胞裂外排,大量量子釋放；2)量子釋放,靜息時少量釋放；3)某些藥物可促進NA釋放如麻黃堿、間羥胺去甲腎上腺素作用的消失NE通過主要攝取1（uptake1)和攝取2(uptake2)攝取1（75%－90%）為儲存型，神經(jīng)攝取，部分被MAO代謝；攝取2為代謝型，不儲存，由COMT和MAO代謝，非神經(jīng)攝取如心肌、血管、腸道平滑?。黄渌ㄟ^彌散被稀釋

膨體與囊泡:1個膨體中約1000個囊泡

二傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體

M受體：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應器細膜上的受體，對以毒蕈堿（Muscarine）為代表的擬膽堿藥較為敏感，命名為毒蕈堿型受體（Musccarinicreceptor），簡稱M受體。G蛋白耦聯(lián)受體，慢(－)傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的命名膽堿受體：能與Ach結(jié)合的受體，稱為Ach受體5種亞型：根據(jù)配體對不同組織的M受體相對親和力不同而分為五型。

M1：中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特異阻斷劑哌倫西平M2：心肌和心臟傳導系統(tǒng)M3：平滑肌、血管內(nèi)皮、內(nèi)分泌腺M4：M5：中樞神經(jīng)系統(tǒng)N受體：對煙堿敏感，稱煙堿型受體，配體門控型陽離子通道型受體，快2種亞型：NM或N2：骨骼肌神經(jīng)肌接頭；NN或N1：植物神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)

腎上腺素受體能與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合的受體稱為腎上腺素受體，分為α,β兩型。

α受體又分為α1和α2β受體又分為β1和β2和β3

α1：皮膚粘膜、腎等血管平滑肌α2：Β1：心臟Β2：支氣管平滑??；骨骼肌、肝臟血管Β3：α1、α2作用：腎上腺素〉=去甲腎上腺素〉〉異丙腎上腺素β作用：β1：異丙腎上腺素〉腎上腺素=去甲腎上腺素β2：異丙腎上腺素〉腎上腺素〉〉10-50倍去甲腎上腺素β3：異丙腎上腺素=去甲腎上腺素〉10倍腎上腺素可樂定：激動α2〉α1不應性、脫敏現(xiàn)象和快速耐受問題突觸前膜M受體，心血管，抑制乙酰膽堿釋放減少，負反饋突觸前膜N受體，運動/中樞，促進乙酰膽堿釋放增加，正反饋在突觸前膜的α2興奮時，抑制遞質(zhì)釋放(負反饋)在突觸前膜的β2興奮時，促進遞質(zhì)釋放(正反饋)三傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及其分子機制

鳥核苷酸（Guanylylicacid）調(diào)節(jié)蛋白聯(lián)結(jié)受體(簡稱G蛋白偶聯(lián)受體)

根據(jù)信號轉(zhuǎn)導機制,傳出神經(jīng)的受體分為兩類即:G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。

G蛋白偶聯(lián)受體M-Ra-Rβ-R離子通道型受體N-RAch與M1或M3受體結(jié)合G蛋白(Gq/11)激活磷脂酶C(PLC)激活磷脂酰肌醇酯分解三磷酸肌醇(IP3)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存的Ca2+釋放胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高平滑肌收縮、腺體分泌增加M1，M3膽堿受體的信號轉(zhuǎn)導機制ACh與心臟M2受體結(jié)合G蛋白(Gi/Go)激活鉀通道激活抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)抑制L-型鈣通道心肌動作電位時程縮短心肌收縮減弱、房室結(jié)傳導減慢cAMP水平下降心臟起搏電流減弱，自律性下降M2膽堿受體的激動效應

1受體激動效應的信號轉(zhuǎn)導過程

受體激動藥與

1受體結(jié)合G蛋白(Gq)激活磷脂酶C(PLC)激活聚磷酸肌醇水解二脂酰甘油(DAG)三磷酸肌醇(IP3)+蛋白激酶C(PKC)激活

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存的Ca2+釋放底物蛋白磷酸化胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高產(chǎn)生各種效應產(chǎn)生各種效應

受體激動藥與

1、

2或

3受體結(jié)合激動興奮性G蛋白(Gs)激活L-型鈣通道腺苷酸環(huán)化酶(AC)激活骨骼肌、心肌肌肉收縮增強cAMP水平升高底物蛋白磷酸化，產(chǎn)生各種效應cAMP依賴的蛋白激酶A激活

受體激動效應的信號轉(zhuǎn)導過程離子通道型受體N受體屬配體門控離子通道型受體，有四種亞基：2α、β、γ、δ，在α亞基有Ach的結(jié)合位點。當ACh與α亞基結(jié)合后，離子通道開放，調(diào)節(jié)Na+、Ca2+、K+離子流動,Na+、Ca2+進入細胞，肌肉收縮。

細胞外信號(激動劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)〕

（作為第一信使）G蛋白活化或離子通道開放效應器（Ca2+/K+離子通道、AC、GC、PLC）受體的激活與信號轉(zhuǎn)導小結(jié)

第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、NO）生物效應

第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能

器官受雙重神經(jīng)支配，效應相互拮抗，其中以某一神經(jīng)作用占勢，如心臟的竇房結(jié)，當交感和副交感神經(jīng)同時興奮時，則以膽堿能占優(yōu)勢，心率減慢。

第四節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及分類

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用

激動藥(agonist)--針對受體阻斷藥(blocker)--針對受體或藥物或遞質(zhì)拮抗藥（antagonist）-針對遞質(zhì)或藥物

（一）直接作用于受體

釋放：麻黃堿、間羥胺↑NE釋放

氨甲酰膽堿↑ACh釋放

1.影響遞質(zhì)合成