血管炎阜外課件

系統(tǒng)性血管炎的診斷與治療

中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院

張烜

概念

系統(tǒng)性血管炎（SystemicVasculitis）是一組以血管的炎癥與壞死為主要病理改變的炎性疾病。臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點不同而表現(xiàn)各異。其常累及全身多個系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。系統(tǒng)性血管炎常累及的部位為皮膚、腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等。本組疾病臨床表現(xiàn)復雜多樣，變化多端，大多數(shù)屬疑難雜癥。歷史1866年臨床醫(yī)師Küssmaul和病理醫(yī)師Maier描述了一例具有發(fā)熱、厭食、感覺異常、肌無力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理顯示為全身中到小動脈的結(jié)節(jié)性炎性損害，稱之為結(jié)節(jié)性動脈周圍炎(periarteritisnodosa)。1903年Ferrari在報道類似病例時稱之為結(jié)節(jié)性多動脈炎(polyarteritisnodosa)，后來被稱為“經(jīng)典的結(jié)節(jié)性多動脈炎”。1936年描述了韋格納肉芽腫(Wegener‘sgranulomatosis,WG)1948年就被提及的“顯微鏡下的動脈周圍炎(microscopicformofpolyarteritisnodosa)1951年描述了變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(Churg-Strausssyndrome)。

歷史1952年，Zeek在綜述結(jié)節(jié)性動脈周圍炎后首次對血管炎進行了分類，并首次提出了壞死性血管炎(necrotizingangiitis)用以區(qū)分5類系統(tǒng)性血管炎，即超敏性血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、風濕性動脈炎、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎和顳動脈炎，此分類中未包括韋格納肉芽腫以及大動脈炎(Takayasuarteritis)。

1964年Alarcón-Segovia分類標準1975年deshazo分類標準1978年Fauci分類和1988年Scott分類標準等。歷史1990年，美國風濕病學會(ACR)發(fā)表的血管炎的分類標準，主要就結(jié)節(jié)性多動脈炎、Churg-Strauss綜合征、韋格納肉芽腫、超敏性血管炎、過敏性紫癜(Henoch-Sch?nleinpurpura)、顳動脈炎以及大動脈炎7種明確的血管炎病變進行了分析定義。1948年就被提及的“顯微鏡下的動脈周圍炎(microscopicformofpolyarteritisnodosa)”，即顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis)并未包括在ACR的分類中。歷史

1993年ChapelHill會議（ChapelHillConsensusConference,CHCC）主要根據(jù)受累血管的大小對系統(tǒng)性血管炎進行了命名和定義。此次會議首次提及并建議使用顯微鏡下多血管炎這一命名，而非顯微鏡下多動脈炎(microscopicpolyarteritis)，因為顯微鏡下多血管炎主要累及微動脈、靜脈和毛細血管，可無動脈受累。根據(jù)ChapelHill會議的定義，顯微鏡下多血管炎的發(fā)病遠多于結(jié)節(jié)性多動脈炎的發(fā)病。確定了主要血管炎性疾病的分類診斷標準原發(fā)性血管炎:主要受累的血管WLG03/02主動脈大-中型動脈

小動脈微小動脈毛細血管小靜脈靜脈皮膚白細胞破碎性血管炎過敏性紫癜和冷球蛋白血癥顯微鏡下多血管炎韋格納肉芽腫結(jié)節(jié)性多動脈炎巨細胞(聶)動脈炎疾病分布

流行病學調(diào)查的主要資料都是來源于歐洲，亞洲、非洲等的相關(guān)資料較少各地總的年發(fā)病率為39～141.54/百萬成年人口最常見的原發(fā)性血管炎為巨細胞動脈炎、WG、MPA和CSS血管炎疾病的相對構(gòu)成比

巨細胞動脈炎占21.4%結(jié)節(jié)性多動脈炎（包括經(jīng)典型PAN和MPA）占11.8%過敏性紫癜占9.3％韋格納肉芽腫和白細胞碎裂性血管炎各占8.5％多發(fā)性大動脈炎占6.3％川崎病占5.2％變應(yīng)性肉芽腫性血管炎占2.0％其他（包括其他類型血管炎和未分類的血管炎）占27.0％GA21.4%OT27%PAN11.8%HS9.3%WG8.5%TA6.3%KD5.2%SH8.5%CS2%JanVanEyck1358-1440TheVirginwithCanon年齡、性別分布

系統(tǒng)性血管炎性別分布隨疾病不同而不同，總規(guī)律是除多發(fā)性大動脈炎和巨細胞動脈炎以女性多見外，其他疾病均為男性略多于女性，或無明顯性別差異?？偟姆植际?0歲以上的患者患病率為50歲以下患者的5倍。

年齡、性別分布如結(jié)節(jié)性多動脈炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、韋格納肉芽腫及超敏性血管炎等發(fā)病高峰期在50多歲；川崎病則均發(fā)生于兒童期；多發(fā)性大動脈炎以青年發(fā)病為主，40歲以上很少發(fā)??；過敏性紫癜絕大多數(shù)發(fā)生于4～7歲的兒童，成年發(fā)病的較少；巨細胞動脈炎（又稱顳動脈炎，TA）均發(fā)生于60歲以上的老年人中，隨年齡的增高發(fā)病率亦增加，80歲以上TA發(fā)病率是60歲的6～30倍。病因與發(fā)病機制

大多數(shù)血管炎的病因至今不明，其發(fā)病機理也多不清楚。目前認為血管炎的發(fā)病機制主要是感染原對血管的直接損害和免疫異常介導的炎癥反應(yīng)病理血管炎可以累及體內(nèi)任何血管，根據(jù)侵潤細胞的種類與病理特點可分為：白細胞破碎性血管炎；淋巴細胞肉芽腫性動脈炎；巨細胞血管炎；壞死性血管炎。這些病變構(gòu)成血管狹窄或管壁瘤樣變，使局部組織缺血。臨床表現(xiàn)一般癥狀：發(fā)熱、體重下降、乏力、疲倦、厭食。肌肉骨骼：肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、上頜或肢體的間歇性跛行。皮膚：網(wǎng)狀青斑、紫癜、結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹等。神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、中風、視力改變、單或多外周神經(jīng)炎。呼吸系統(tǒng)：副鼻竇炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺侵潤病變。臨床表現(xiàn)腎臟：腎性高血壓、蛋白尿、異常尿沉渣、壞死性腎小球腎炎消化系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、消化道出血、肝酶升高?；灝惓＃貉狢r及BUN升高、貧血、WBC升高、血小板減少、低補體血癥、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA陽性?？箖?nèi)皮細胞抗體陽性臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性血管炎無特異性的臨床表現(xiàn)上述表現(xiàn)也可見與感染、腫瘤等疾病，但用常見疾病無法解釋的情況下，尤其是多個系統(tǒng)受累，反應(yīng)急性期炎癥反映的指標（血沉,CRP等）異常時，應(yīng)高度懷疑血管炎的存在，進一步做相應(yīng)的檢查以確診。診斷系統(tǒng)性血管炎的臨床表現(xiàn)復雜多樣且無特異性，故給診斷帶來一定的困難。系統(tǒng)性血管炎的診斷需根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、病理活檢資料及影像學資料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等綜合判斷，以確定血管炎的類型及病變范圍。診斷如出現(xiàn)無法解釋下列情況應(yīng)考慮血管炎的可能：多系統(tǒng)損害；進行性腎小球腎炎或血Cr及BUN升高；肺部多變陰影或固定陰影/空洞；多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎；不明原因發(fā)熱；缺血性或淤血性癥狀和體征；紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑；結(jié)節(jié)性壞死性皮疹；無脈或血壓升高；ANCA陽性；抗內(nèi)皮細胞抗體陽性；Suspectsystemicvasculitisinsettingof:

Multisystemdiseaseinabsenceof

SEPSIS,ESP.ENDOCARDITIS

DRUGTOXICITY/POISONINCOAGULOPATHYMALIGNANCYMYXOMAMULTIFOCALEMBOLIfromlargevesselaneurysms(cholesterol,mycotic)sepsis,esp.endocarditisdrugtoxicity/poisoningcoagulopathymalignancyatrialmyxomamultifocalembolifromlargevesselaneurysms(cholesterol,mycotic)Notonlymimics,butcancause20vasculitis!

VASCULITIS:primaryorsecondary?PRIMARY:

vasculitisistheprincipalfeatureofdisease.SECONDARY:

vasculitisisacomplicationof anotherdisease(e.g.RA, SLE,Sjogrens,infection,

malignancy).伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)

伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)

以下各項為前4周內(nèi)，由血管炎所致的新近表現(xiàn)或病情加重

系統(tǒng)性表現(xiàn) 3(最高總分)皮膚表現(xiàn) 6(最高總分)粘膜/眼 6(最高總分)耳鼻喉 6(最高總分)胸部 6(最高總分)心血管 6(最高總分)腹部 9(最高總分)腎臟 12(最高總分)神經(jīng)系統(tǒng) 9(最高總分)說明：1．各系統(tǒng)評分皆有最高限，評分總分最高63分2．15分以上為活動3．本表引自LoqmaniRA,BaconPA,mootsRJ,etal.Birminghamvasculitisactivityscore(BVAS)insystemicnecrotizingvasculitis.QJMed,1994,87:671-8.伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)1．各系統(tǒng)評分皆有最高限，評分總分最高63分2．15分以上為活動3．本表引自LoqmaniRA,BaconPA,mootsRJ,etal.Birminghamvasculitisactivityscore(BVAS)insystemicnecrotizingvasculitis.QJMed,1994,87:671-8.

系統(tǒng)性表現(xiàn)

(最高總分3分)無 0不適 1肌痛 1關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎 1發(fā)熱(<38.5℃) 1發(fā)熱(>38.5℃) 2過去1月內(nèi)體重下降(1~2Kg)2體重下降(>2Kg) 3皮膚表現(xiàn)

(最高總分6分)

無 0梗死 2紫癜 2其他皮膚血管炎 2潰瘍 2壞疽 4多發(fā)肢端壞疽 6粘膜/眼

(最高總分6分)

無 0口腔潰瘍 1生殖器潰瘍 1結(jié)膜 2葡萄膜炎 4視網(wǎng)膜滲出 6視網(wǎng)膜出血 6耳鼻喉

(最高總分6分)

無 0流涕/鼻塞 2鼻竇炎 2鼻衄 4結(jié)痂 4外耳道滲出 4中耳炎 4新近耳聾 6聲嘶/喉炎 2聲門以下受累 6胸部

(最高總分6分)

無 0呼吸困難/喘息 2肺部結(jié)節(jié)或纖維化 2胸腔積液/胸膜炎 4炎性滲出 4咯血/肺出血 6大咯血 6心血管

(最高總分6分)

無 0雜音 2新近出現(xiàn)的漏搏 4主動脈關(guān)閉不全 4心包炎 4新近心肌梗死 6慢性心衰/心肌病 6

腹部

(最高總分9分)

無 0腹痛 3血性腹瀉 6膽囊穿孔 9腸梗死 9胰腺炎 9

腎臟

(最高總分12分)

無 0高血壓(收縮壓>90mmHg) 4蛋白尿(>+或>0.2g/24h) 4血尿(>+或>10RBC/ml) 8肌酐 125-249umol/L 8 250-499umol/L 10>500umol/L 12

肌酐上升率>10% 12

神經(jīng)系統(tǒng)

(最高總分9分)

無 0器質(zhì)性意識模糊/癡呆3癲癇發(fā)作(非高血壓所致)9腦血管意外 9脊髓損傷 9周圍神經(jīng)病變 6多發(fā)運動單神經(jīng)根炎 9治療血管炎的治療原則是早診斷早治療，以防止出現(xiàn)不可逆的損傷；激素治療；激素加免疫抑制劑尤其是環(huán)磷酰胺常作為基礎(chǔ)治療；其他：IVIg、血漿置換、支持治療與抗感染；血管炎診治中的問題抗中性粒細胞細胞漿抗體（AntineutrophilCytoplasmicAntibody,ANCA）ANCA的檢測的方法ANCA在血管炎診斷中的意義病因與發(fā)病機制抗中性粒細胞細胞漿抗體（AntineutrophilCytoplasmicAntibody,ANCA）：

中性粒細胞與TNF接觸后，蛋白水解酶（Proteinase-3,PR3）與髓過氧化物（Myeloperoxidase，MPO）表現(xiàn)于細胞表面，與ANCA作用后中性粒細胞脫粒破裂。中性粒細胞吸附與內(nèi)皮細胞時，導致內(nèi)皮細胞受損誘發(fā)血管炎。與ANCA相關(guān)的疾病系統(tǒng)性血管炎：WG、PAN、MPA、CSS、VASCULITIS結(jié)締組織?。篠LE、RA、SSc、SS腎炎：新月性腎炎、原發(fā)性局灶型壞死性腎小球腎炎潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病感染、阿米巴肝膿腫ANCA的靶抗原

蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）彈性蛋白酶（Elastase）乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）組織蛋白酶G（CathepsinG）溶酶體（Lysozyme）、α-烯醇化酶（α-enolase）β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase)增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasingprotein,BPI）人溶酶體相關(guān)膜蛋白2（Humanlysosomal-asocitedmembraneprotein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青殺素（Azurocidin）ANCA分型ANCA分為：細胞漿型(cANCA)，主要靶抗原為蛋白PR-3;核周型(pANCA),主要靶抗原為髓過氧化酶MPO。C-ANCA靶抗原蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasingprotein,BPI）彈性蛋白酶（Elastase）組織蛋白酶G（CathepsinG）天青殺素（Azurocidin）P-ANCA靶抗原髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）溶酶體（Lysozyme）乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）天青殺素（Azurocidin）Vassilopoulos等對2組具有系統(tǒng)性血管炎類似表現(xiàn)的患者進行了ANCA的IIF和PR3、MPO抗原的檢測

VassilopoulosD,NilesJL,Vilia-ForteA,etal.ArthritisRheumat(Arthritiscareresearch),2003,49:151-155.96例因各種非血管炎疾病導致多臟器功能衰竭(MOD)的患者15例ANCA的IIF檢測陽性(15/96,16%)，其中11例(73%)熒光型為不典型ANCA(aANCA)，ELISA檢測無1例抗PR3抗體陽性，僅1例原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)患者MPO抗體陽性，其熒光型為aANCA。VassilopoulosD,NilesJL,Vilia-ForteA,etal.ArthritisRheumat(Arthritiscareresearch),2003,49:151-155.29例非血管炎肺部病變的患者5例ANCA的IIF檢測陽性(17%)，其中4例為aANCA，無1例患者PR3、MPO抗原的ELISA檢測陽性。VassilopoulosD,NilesJL,Vilia-ForteA,etal.ArthritisRheumat(Arthritiscareresearch),2003,49:151-155.18例WG患者14例患者ANCA的IIF檢測陽性(78%)，其中胞漿型熒光型(c-ANCA)12例，核周型熒光模型(p-ANCA)2例，無1例是aANCA，相對應(yīng)的PR3和MPO抗原檢測各為12例和2例。該結(jié)果提示聯(lián)合ANCA的IIF檢測和相應(yīng)抗原的檢測，可以極大的提高ANCA對ANCA相關(guān)血管炎的診斷特異性。VassilopoulosD,NilesJL,Vilia-ForteA,etal.ArthritisRheumat(Arthritiscareresearch),2003,49:151-155.近來研究表明聯(lián)合使用IIF法檢測ANCA和ELISA方法檢測PR3和MPO抗原，對于ANCA相關(guān)的血管炎具有很高的特異性。HagenEC,DahaM,HermansJ,etal.KidneyInt,1998;53:743–53.

抗內(nèi)皮細胞抗體

(Antiendothelialcellantibodies,AECA)抗內(nèi)皮細胞抗體(Antiendothelialcellantibodies,AECA)可見于韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、大動脈炎、川崎病，以及伴有血管炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎，AECA的檢出率約在59%~87%之間，其中以川崎病的檢出率最高。而動脈粥樣硬化等心血管疾病卻很少檢測出此抗體。因此推測AECA在血管炎的發(fā)病機制中起一定作用。在動物模型中，AECA可誘發(fā)鼠血管炎的發(fā)生，表現(xiàn)為肺腎的小動脈和靜脈周圍有淋巴樣細胞浸潤以及部分血管壁外有Ig沉積(是AECA致病的直接依據(jù))。

抗內(nèi)皮細胞抗體（AECA）免疫損傷機制主要有:抗內(nèi)皮細胞抗體（AECA）和ANCA損傷內(nèi)皮細胞。AECA通過補體介導或細胞毒性反應(yīng)引起內(nèi)皮細胞的損傷和溶解。在原發(fā)性血管炎（如大動脈炎、韋格內(nèi)肉芽腫和顯微鏡下多血管炎）和繼發(fā)性血管炎（繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎）患者的血清中有不同陽性率的AECA抗體存在，陽性率可高達80％.AECA的水平還與疾病的活動性有關(guān)。抗內(nèi)皮細胞抗體與血管炎的相關(guān)性AECA陽性率%臨床特點SLE硬皮病RA77（39-93）與狼瘡腎炎相關(guān)。39（30-64）肺纖維化、肺動脈高壓、肢端潰瘍。并血管炎66（63-77）20（11-28）無血管炎皮肌炎44與肺損有關(guān)。MCTD48（45-58）WG/MPA川崎病80（40-92）68（65-72）與病活動性相關(guān)。與病活動性相關(guān)。白塞病28（18-51）大動脈炎95與病活動性相關(guān)。SemiArthRheum1997,27:98-109血管炎的治療原則血管炎的治療原則是早診斷早治療，以防止出現(xiàn)不可逆的損傷；判斷血管炎病情是否活動目前常用的標準為伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)。血管炎的治療原則激素治療；激素加免疫抑制劑尤其是環(huán)磷酰胺常作為基礎(chǔ)治療；其他：IVIg、血漿置換；生物制劑：新近臨床研究發(fā)現(xiàn)TNF-α受體阻滯劑(etanercept，商品名enbrel)與強的松和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療能增加療效，減少后者的副作用，但最終療效還需要更多的臨床資料。干細胞移植支持治療與抗感染；血管炎的治療原則循證醫(yī)學(EBM)顯示糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合治療有顯著療效，特別是腎臟受累以及