神經(jīng)遺傳疑難病例分析

神經(jīng)遺傳疑難病例分析

主要內(nèi)容CARASIL線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥Aicardi–Goutieressyndrome甲基丙二酸尿癥先證者，女，27歲。進(jìn)行性智能減退2年，伴行走不穩(wěn)。?？企w檢：記憶力輕度減退，理解力正常。反應(yīng)略遲，四肢肌力肌張力正常，雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗(yàn)不穩(wěn)。四肢腱反射活躍，雙下肢Babinski’s(+)，Chaddock’s(+)。CARASIL

家族史：父母近親結(jié)婚。1弟有類似病史。ⅠⅢⅡⅣⅤ1234567123456234121231臨床共同特征：禿頂、腰痛、智能減退、肢體無力/輕偏癱、假性球麻痹、錐體束征。雙側(cè)基底節(jié)、半卵圓中心、腦橋可見多發(fā)斑點(diǎn)；雙側(cè)側(cè)腦室周邊區(qū)，雙側(cè)顳葉可見彌漫異常信號(hào)雙側(cè)基底節(jié)、半卵圓中心、腦干多發(fā)性腦梗死；雙側(cè)大腦半球白質(zhì)彌漫異常信號(hào)基因檢測(cè)：HTRA1gene1091T>C(L364P)L364PhomozygousgenomicDNA(theyoungerbrotherpatient)L364PheterozygousgenomicDNA(proband’sparentsanddaughter)L364PhomozygousgenomicDNA(theproband)GTTCCC

CACGGGTTCCC

CACGGGTTCCT/CCACGGControlGTTCCT

CACGGHTRA1基因和突變位點(diǎn)T1091C(L364P)G883A(G295A)G821A(R274Q)TGF-

1ECMHTRA1

CARASIL線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病男性，21歲。13歲左右發(fā)病。消化道癥狀：腹脹、嘔吐、腹痛，間有腹瀉。十二指腸（水平段）空腸吻合術(shù)后并沒有消除消化道癥狀。惡液質(zhì)表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為亞急性起病的對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病。眼外肌麻痹。腦白質(zhì)病變。腰椎穿刺示腦脊液蛋白細(xì)胞分離?；颊呔€粒體基因測(cè)序結(jié)果TP基因測(cè)序結(jié)果a:TP-EXON5，5號(hào)外顯子第104位置上C>A雜合突變導(dǎo)致氨基酸aa.207T>Nb:TP-EXON88號(hào)外顯子第43位置上C>T雜合突變同義突變c:TP-EXON1010號(hào)外顯子第111位置上C>T雜合突變導(dǎo)致aa.476S>LTP酶定量檢測(cè)：采用ELISA法，采集空腹血3ml，并采集年齡匹配的30例正常人進(jìn)行了對(duì)照。結(jié)果提示患者TP酶為正常對(duì)照的26%。原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥輔酶Q10，又稱癸烯醌、泛醌和維生素Q10，它參與線粒體氧化磷酸化與ATP的產(chǎn)生過程，至少是3種線粒體酶(多酶復(fù)合體I、Ⅱ和Ⅲ)的輔酶。已知的與輔酶Q10缺乏癥有關(guān)的基因PDSS1,PDSS2,COQ2,COQ3,COQ4,COQ5,COQ6,COQ7,ADCK3,COQ9,ADCK2臨床分型1.腦肌病型：運(yùn)動(dòng)不耐受，線粒體肌病，肌紅蛋白尿，抽搐，共濟(jì)失調(diào)；2.嬰幼兒期多系統(tǒng)損害：腦病、心肌病、共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)萎縮、耳聾、腎病綜合征致腎衰；3.以共濟(jì)失調(diào)和小腦萎縮為主的小腦類型；4.LEIGH綜合征伴生長(zhǎng)遲滯、共濟(jì)失調(diào)、耳聾；5.獨(dú)立的肌病類型；病例一患兒，女，1歲9個(gè)月；自幼行走不穩(wěn)，持物不穩(wěn)；查體：T1T2T2Flair病例二患兒，男，1歲7個(gè)月；站立不穩(wěn)、獨(dú)立行走不能；既往史：足月順產(chǎn)，不會(huì)爬，智能發(fā)育大致正常；查體：神清，四肢均能活動(dòng)，四肢肌張力略低，不能獨(dú)立站立及行走，余無明顯異常。頭顱CT頭顱MRIT1ADCK3基因突變c.1390C>T,p.464R>WAicardi–Goutieressyndrome

患者，男，39歲，農(nóng)民。5歲左右開始每年冬天時(shí)出現(xiàn)凍瘡，并逐漸出現(xiàn)雙下肢行走力弱。20歲左右開始凍瘡癥狀加重，凍瘡并不局限發(fā)生在冬天，氣溫下降的春秋季節(jié)亦可發(fā)生，雙下肢無力逐漸加重。父母非近親結(jié)婚，母親健在，父親已故，死因不詳，有1哥2姐，1姐每年也易出現(xiàn)臉部及足部?jī)霪彙?/p>

入院體檢：一般狀況可，血壓：140/80mmHg。雙耳廓、雙手、雙足多處凍瘡，可見潰破、瘀紫及結(jié)痂。弓形足，右下肢較左下肢短3cm，雙手指、雙足趾關(guān)節(jié)腫大，無疼痛。內(nèi)科系統(tǒng)查體無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，言語清晰，反應(yīng)遲鈍，計(jì)算力、理解力減退，顱神經(jīng)系統(tǒng)未見明顯異常。雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅴ-級(jí)。雙下肢肌張力增高，四肢腱反射活躍（+++），右上肢Hoffmann's征（+），雙下肢Babinski's征、Chaddock's征、Gordon's征、Oppenheim's征（+）。雙側(cè)踝陣攣（+）。指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，昂伯試驗(yàn)陰性，走路拖地，走直線不能。頸軟，腦膜刺激征陰性。風(fēng)濕多肽類抗體:INP/Sm、Sm、SSA、SSB、Io-52、Scl-70、PM-Scl、JO-1、CB、PCNA、DNA、NDC、HI、RIB、M2、MPO、PR3、pANCA、cANCA抗體均未見異常。腫瘤抗神經(jīng)系統(tǒng)抗體:Hu、Yo、Ri、Cy2.1、Pnma2/Ta、Anphithysin抗體均未見異常。腰穿檢查：腦脊液壓力245mmH2O；腦脊液白細(xì)胞6*106/L；蛋白0.53g/L；糖3.12mmol/L，氯135.3mmol/L；CSF-IgG52.20mg/L；CSF-IgM0.21mg/L；CSF-IgA3.69mg/L。腦脊液細(xì)菌學(xué)檢查正常。CD3CD20先證者(TREX1)c.45G>Tp.R15Sc.139G>Ap.G47S移碼突變c.459_460insAp.Q154沒有改變,p.C155MF156Fp.157終止子先證者之姐—發(fā)病c.45G>Tp.R15Sc.139G>Ap.G47S移碼突變c.459_460insAp.Q154沒有改變,p.C155MF156Fp.157終止子先證者之母—無凍瘡c.45G>Tp.R15Sc.139G>Ap.G47Sc.696C>Tp.Y232沒有改變先證者之姐—無凍瘡移碼突變c.459_460insAp.Q154沒有改變,p.C155MF156Fp.157終止子先證者之兄—無凍瘡c.45G>Tp.R15Sc.139G>Ap.G47Sc.696C>Tp.Y232沒有改變最后診斷Aicardi–GoutieressyndromeAicardi–Goutieressyndrome是一種遺傳介導(dǎo)的自身免疫性腦病1984年由JeanAicardiandFranc?oiseGouti`eres首先報(bào)道。首例患者是一個(gè)葡萄牙男孩，來自近親結(jié)婚的家庭。臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的腦病、基底節(jié)鈣化。最初診斷為TORCH先天性感染。后來這個(gè)家庭中相繼有一個(gè)女孩和一個(gè)男孩發(fā)病。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為腦病表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)以外的表現(xiàn)為凍瘡樣紅斑，多在寒冷的季節(jié)出現(xiàn)，多位于手、足、耳、鼻等部位。嚴(yán)重者可出現(xiàn)潰瘍?；颊叱Ｗ愿刑弁础Ｆ渌捎休p度發(fā)熱。影像學(xué)檢查：幾乎全部的病例頭顱CT可發(fā)現(xiàn)基底節(jié)鈣化，鈣化的程度即便是在同一家族成員中差別亦很大。腦脊液的改變：淋巴細(xì)胞反應(yīng)在10-50個(gè)之間。干擾素-a升高目前的基因研究進(jìn)展TREX1RNASEH2BRNASEH2CRNASEH2ASAMHD1以上基因可導(dǎo)致90%以上的AGS，而且不同基因甚至同一基因不同的位點(diǎn)改變與發(fā)病年齡、嚴(yán)重性及死亡有關(guān)。這些基因的改變了內(nèi)源性RNA酶的活性，致核酸聚集，通過非依賴Tolllikereceptor途徑，通過INF-a介導(dǎo)了內(nèi)源性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致了組織損傷。本病例的診斷要點(diǎn)家族史反復(fù)發(fā)作的凍瘡神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)腦白質(zhì)病變，顱內(nèi)鈣化甲基丙二酸尿癥甲基丙二酸尿癥（MMA）主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏或其輔酶鈷胺素（VitB12）代謝缺陷，導(dǎo)致了大量甲基丙二酸在體液和組織中的蓄積，導(dǎo)致以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的多系統(tǒng)損害。遺傳性多為常染色體隱性遺傳甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷CblA,Cb1BCblC,CblD,CblF部分缺陷mut-型完全缺陷mut0型基因位于6p21鈷胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白復(fù)合體羥鈷胺CO(III)CblVitB12代謝中間產(chǎn)物CO(I)CblVitB12代謝中間產(chǎn)物腺鈷胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支鏈氨基酸和奇數(shù)鏈脂肪酸×××××三羧酸循環(huán)甲鈷胺甲基丙二酰CoA變位酶突變型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型病例一患者，女性，26歲，因“記憶力減退5個(gè)月，進(jìn)行性雙下肢無力1月余”，于2002年12月11日至我科住院。入院前5個(gè)月出現(xiàn)記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、學(xué)習(xí)成績(jī)下降；癥狀進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)性格改變：沉默寡言、不愛說笑，有時(shí)暴躁、易怒。入院前1個(gè)月出現(xiàn)雙下肢疼痛、無力，上樓困難，入院前發(fā)展至不能獨(dú)立行走。曾有小便失禁。輔助檢查血常規(guī)：紅細(xì)胞4.19×1012/L，HGB109g/L；EEG報(bào)告：重度異常（基本節(jié)律5-7c/sθ波）；肌電圖：左脛前肌募集減少；體感誘發(fā)電位：左脛神經(jīng)刺激，PF、CE、LP、P30、P38潛伏期均延長(zhǎng)，右脛神經(jīng)刺激，CE、LP潛伏期延長(zhǎng)；腰穿腦脊液：壓力90mmH2O，清亮，細(xì)胞數(shù)正常，蛋白0.99g/L，糖和氯化物正常。治療經(jīng)過按照“亞聯(lián)”，給予葉酸、維生素B12治療，病情明顯好轉(zhuǎn)，住院20天，出院時(shí)下肢肌力恢復(fù)至Ⅴ-級(jí)，高級(jí)智能及性格基本恢復(fù)至本次發(fā)病前狀；出院后堅(jiān)持服用上述兩種藥物，長(zhǎng)達(dá)1年半之久，癥狀穩(wěn)定，能堅(jiān)持日常學(xué)習(xí)，生活可自理，但行走仍異于常人。治療經(jīng)過3年前始再次出現(xiàn)癥狀反復(fù)，首先表現(xiàn)為易跌倒，隨即逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、性格改變，每次應(yīng)用葉酸、維生素B12后3-4天癥狀可明顯改善；類似情況反復(fù)發(fā)生，病人間斷應(yīng)用上述藥物。病例二女，15歲，病例一的胞妹；4年前出現(xiàn)癲癇發(fā)作；1年前逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、學(xué)習(xí)成績(jī)明顯下降，伴有性格改變：易怒、易激惹；半年前出現(xiàn)雙下肢力弱，逐漸不能獨(dú)立行走；常有尿急、尿失禁。查體神清語利，高級(jí)智能明顯減退，情緒不穩(wěn)，顱神經(jīng)檢查無異常。雙