CEP注冊eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序

CEP注冊eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序1編輯課件參考文件：GuidanceforelectronicandpapersubmissionsforCertificatesofSuitability(CEP)applications,PA/PH/CEP(09)108,2R,June2021)ElectronicSubmissionsforCEPapplicationsRoadmap2021-2021PA/PH/CEP(15)35，1RElectronicCommonTechnicalDocumentSpecification(ICHM2EWG)Cepfeesandinspectioncosts29022021UseofCESPtosubmitelectronicdocumentstoEDQMPA/PH/CEP(13)67，2RGuidanceforsubmissionofelectronicapplicationsforCertificatesofSuitability(CEPs)PA/PH/CEP(09)108,1RHarmonisedTechnicalGuidanceforeCTDSubmissionsintheEU2編輯課件掃盲篇名稱：ThecertificateofSuitabilitytotheMonographsofEuropeanPharmacopia(歐洲藥典適用性證書〕，簡稱COS或CEP證書CEP證書的作用：證明生產(chǎn)廠家所申報的產(chǎn)品符合歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)要求，生產(chǎn)符合EGMP和ICHQ7的要求適用范圍：僅限于歐洲藥典收載的物質(zhì)〔原料藥和輔料〕，但不適用于直接基因產(chǎn)物〔蛋白質(zhì)〕，源于人類組織的產(chǎn)品、疫苗、血液制品等申請人：原料藥生產(chǎn)商或正式授權(quán)的生產(chǎn)商代表，不受其地理位置的限制?！采暾圕EP認(rèn)證技術(shù)文件必須附加兩封承諾信：1.承諾產(chǎn)品按照GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)2.承諾同意歐洲的相關(guān)審查機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場檢查〕文件組成：僅由一個局部組成，不分公開和保密局部，并不強(qiáng)制要求提供藥物穩(wěn)定性研究資料等3編輯課件掃盲篇評審方式：由EDQM的專家委員會集中評審，評審結(jié)果將決定是否頒發(fā)CEP證書。審評時間：9個月左右申請結(jié)果：成功后EDQM直接頒發(fā)CEP證書給原料藥廠家，該證書的復(fù)印件可提供給中間商或終端用戶。認(rèn)可范圍：CEP證書不僅被所有歐盟成員國成認(rèn)，而且被其他簽訂了雙邊協(xié)定的國家認(rèn)可〔澳大利亞、加拿大等〕。證書有效期：5年，在期滿前6個月應(yīng)進(jìn)行更新更新需注意以下幾點(diǎn)：1、當(dāng)發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、平安性或有效性的明顯改變時，必須向歐洲認(rèn)證的官方機(jī)構(gòu)報告，以便重新評估或該網(wǎng)站COS證書2、如果沒有發(fā)生任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、平安性或有效性的變化，每五年也要更新一次與COS證書相關(guān)的認(rèn)證文件3、無論是否會影響產(chǎn)品質(zhì)量，申請人對于任何行政管理方面的改變也需要進(jìn)行報告。4編輯課件新聞篇2021年3月EDQM的官方網(wǎng)站發(fā)布了未來四年的開展藍(lán)圖目標(biāo)如下：主題目標(biāo)申報格式1、數(shù)據(jù)申報單一格式：eCTD（TSE單一申報、獸藥專用物質(zhì)申報除外）2、TSE單一申報扔可繼續(xù)采用PDF格式申報介質(zhì)和機(jī)制數(shù)據(jù)申報單一安全入口：CESP或EDQM指定的其他專用端口申報表格實(shí)施電子申報表格/申報表格中的電子信息上傳內(nèi)容與eCTD標(biāo)準(zhǔn)相同的資料信息數(shù)據(jù)接收和驗證自動數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和存儲，減少人工處理和檢查審評員所有類型申報全面使用審核工具5編輯課件新聞篇時間截點(diǎn)：主題時間表措施申報格式和內(nèi)容2016年6月停止接收所有類型的紙質(zhì)申報（包括TSE單一申報）2017年1月要求新的申報采用eCTD遞交（TSE單一申報以及獸藥專用物質(zhì)申報除外）TSE單一申報仍可接受PDF格式2018年1月停止接受PDF修訂和更新申報（TSE單一申報和獸藥專用物質(zhì)申報除外）對于TSE，只有PDF申報格式繼續(xù)作為標(biāo)準(zhǔn)可接受格式2020年1月所有申報要求采用eCTD格式提交，包括修訂和更新（TSE和獸藥專用物質(zhì)申報除外）TSE單一申報仍可采用PDF格式提交申報介質(zhì)和機(jī)制2017年1月停止使用DROPBOX和CD，僅使用CESP平臺（或指定的EDQM專用端口）注釋：CESP：CommonEuropeanSubmissionPlatform歐洲通用提交平臺TSE：transmissiblespongiformencephalopathies可傳播性海綿體腦炎6編輯課件新聞篇2021年3月29日EDQM的官方網(wǎng)站新聞：

EDQM對指南“通過CESP向EDQM提交電子文件〞進(jìn)行了修訂。CESP2.0將適用于文件的提交。CESP1.0將在2021年4月1日開始停止使用。

對于CEP申請的電子提交，提交的主要方式就是通過“歐洲共同提交平臺〞〔CESP〕。用戶在向EDQM提交文件前首先應(yīng)進(jìn)行注冊〔s://cespportal.hma.eu〕。

美國：2021年5月，ANDA、NDA、BLA、某些NDI和所有類型的DMF必須以eCTD格式提交FDA7編輯課件法規(guī)篇根據(jù)PA/PHCEP〔09),108,2RCEP電子遞交和紙質(zhì)遞交指南〔2021年8月〕1、當(dāng)時三種可接受的電子申報格式：eCTD、NeeS和帶書簽的模塊3單個PDF文件。解讀：

1.單獨(dú)PDF:申請人將注冊文件制作成單一的PDF并提交給官方，這種形式對電子文件沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，只是簡單地將紙質(zhì)文件轉(zhuǎn)化為電子文件;

2.NeeS:NeeS的全稱是“非eCTD的電子提交〞，是PDF到eCTD的過渡形式，不同于單一的PDF形式，NeeS將注冊文件按目錄拆分為多個PDF并放入指定的文件夾中，并且官方對NeeS也建立了相應(yīng)的指南和標(biāo)準(zhǔn)；

3.eCTD:eCTD是以XML為骨架結(jié)構(gòu)的PDF文件包，在NeeS的根底上參加了XML計算機(jī)語言，通過XML將大量的PDF文件有機(jī)結(jié)合在一起，并通過定義PDF文件的屬性實(shí)現(xiàn)注冊文件的生命周期管理。

使用eCTD格式文件，可以提高審評效率，便于文件生命周期的管理，為企業(yè)節(jié)約本錢。注：關(guān)于解讀內(nèi)容參見ICHeCTDSpecificationV3.2.28編輯課件法規(guī)篇

2003年，ICHMulti-disciplinaryGroup2(M2)

在CTD的根底上制定了eCTD的標(biāo)準(zhǔn)，eCTD可以說是電子化的CTD注冊申報方式，是一個接口，用于行業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)間信息的傳輸,以便于文件的創(chuàng)立、審查、生命周期管理和電子提交。相對于傳統(tǒng)的紙質(zhì)遞交，eCTD電子遞交更便捷、更環(huán)保。可擴(kuò)展標(biāo)記語言

XML〔eXtensible

Markup

Language〕是一種簡單靈活的文本格式的可擴(kuò)展標(biāo)記語言，起源于SGML(StandardGeneralizedMarkupLanguage)，

XML提供了一種標(biāo)準(zhǔn)化、靈活、強(qiáng)大的方法，用于在許多不同平臺〔Windows,MacOS,Linux〕

和應(yīng)用程序之間交換數(shù)據(jù)，XML使用Unicode字符集，支持世界上幾乎所有語言，因此，自1998年誕生以來，XML已經(jīng)成為Web信息傳遞的首選方式。9編輯課件2、所以文件均應(yīng)為PDF格式，并且文件夾和文件命名應(yīng)采用ICHM2eCTD指南，和歐洲模塊1標(biāo)準(zhǔn)。〔其他類型的文件格式將不被接受，eCTD申報公布所需的文件格式除外?！?/p>

3、eCTD的申報首先：創(chuàng)立信封〔根據(jù)歐盟模塊1標(biāo)準(zhǔn)〕法規(guī)篇10編輯課件法規(guī)篇4、在首次eCTD遞交時，初始序號為0000解讀：序列號

(SequenceNumber):對于同一個申請?zhí)栂碌耐划a(chǎn)品，出于補(bǔ)充、變更等需要，藥品申請者需要屢次遞交注冊資料，遞交一次注冊資料，稱為一個

Submission

。每個

Submission

都對應(yīng)一個唯一的序列號〔由四位阿拉伯?dāng)?shù)字組成〕。大多數(shù)情況下，

0000

序列號遞交的是起始注冊資料(Initial

Submission)

，之后對

InitialSubmission

的補(bǔ)充或變更的

Submission

序列號依次后推：

0001

，

0002

，

0003

等。藥監(jiān)部門在審評資料時，可以看到所有序列號下的文件

(CumulativeView)

，也可以只看所選序列號下的文件

(CurrentView)

。序列號的存在為注冊申報文件的生命周期管理提供了條件。11編輯課件法規(guī)篇5、eCTD格式文件的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)：根據(jù)ICH官方文檔對eCTD的描述，eCTD在本質(zhì)上是藥品注冊申請者〔Industry〕把電子化的藥品注冊信息〔Massage〕傳遞給藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)〔Agency〕的標(biāo)準(zhǔn)。

那么從IT技術(shù)角度上說，eCTD是基于XML語言技術(shù)的信息標(biāo)準(zhǔn)。一個以eCTD數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)遞交的注冊申請資料主要包括：1〕Modules1-5文件及文件夾

Module1(M1)是各個地區(qū)行政方面的文件；

Module2(M2)是藥品質(zhì)量、非臨床研究以及臨床研究方面的總結(jié)和概述；

Module3(M3)是藥品質(zhì)量方面的文件；

Module4(M4)是非臨床實(shí)驗文件；

Module5(M5)是藥品臨床試驗方面的文件。IndustryAgency

Massage

12編輯課件法規(guī)篇附件3：新申請〔序列號0000〕EDQM申請表包括簽字申明相關(guān)專家簡歷CEP復(fù)印件，毒理報告等質(zhì)量總結(jié)：采用EDQM模板盡量把相關(guān)分析方法和驗證分開〔即：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、晶型等13編輯課件法規(guī)篇附件3：缺陷信的回復(fù)〔序列號0001〕需多包含一份文件：其中列明回復(fù)的問題和相應(yīng)的支持?jǐn)?shù)據(jù)應(yīng)使用相關(guān)的操作屬性只提供更新的局部〔“新建〞，“替換〞，..〕，應(yīng)與初始申報時選擇的章節(jié)分類保持一致14編輯課件法規(guī)篇附件3：通知、修訂、更新申請〔序列號NNNN〕明確列出變更細(xì)節(jié)，一份完整的比照表，列明模塊3中已批準(zhǔn)的內(nèi)容和變更后的內(nèi)容EDQM申請表：修訂、更新包括相關(guān)申明應(yīng)使用相關(guān)的操作屬性只提供更新的局部〔“新建〞，“替換〞，..〕，應(yīng)與初始申報時選擇的章節(jié)分類保持一致15編輯課件2〕索引XML文件〔index.xml〕：是當(dāng)前注冊申請資料的目錄，鏈接到每個文件，同時提供每個文件生命周期以及MD5加密信息3〕index-md5.txt：索引XML文件的MD5機(jī)密信息

法規(guī)篇16編輯課件4〕區(qū)域性XML文件〔regionalXML〕包含在模塊1中

5〕util文件夾：包含

DTD(DocumentTypeDefinition)

和

Stylesheet

的信息，分別置于

dtd

和

style

文件夾。

法規(guī)篇Dtd用于標(biāo)準(zhǔn)XML的結(jié)構(gòu)eCTDDTD(DocumentTypeDefinition——文檔類型定義〕DTD在ICH的eCTD官網(wǎng)可以下載，各國的DTD不盡相同。Stylesheet是對eCTD信息標(biāo)準(zhǔn)的說明，便于eCTD的使用、保存以及幫助技術(shù)人員了解17編輯課件法規(guī)篇6、在向EDQM遞交eCTD之前，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)臋z查/驗證工具進(jìn)行技術(shù)驗證，如果在EDQM接收驗證是，發(fā)現(xiàn)失敗/錯誤，申報會被阻止或拒收。7、為了保證CEP申報的生命周期管理，需要保證所有批準(zhǔn)文件都是現(xiàn)行的，保持適當(dāng)?shù)姆謱訕?biāo)準(zhǔn)。解讀：文件的生命周期管理

(LifecycleManagement)

是

eCTD

相對于傳統(tǒng)電子遞交〔如

NeeS,MergedPDF,eSub

〕最大的優(yōu)勢之一，在

eCTD

中，文件的生命周期有四種：

New,Append,Replace,Delete:New

指文件為第一次遞交，和之前

Sequence

的同類文件沒有關(guān)系；

Append

指本文件是對之前Sequence

同類文件的附加和補(bǔ)充；

Replace

指本文件替代之前

Sequence

中的同類文件〔如新版本的臨床研究方案替代老版本〕

;Delete

是指沒有遞交新文件，并刪除其他

Sequence

文件，被刪除的文件將和資料的審評

(Review)

沒有關(guān)系。18編輯課件法規(guī)篇8、平安性提交的文件不應(yīng)有任何形式的密碼保護(hù)、加密或其他平安設(shè)置，這類文件在EDQM驗證階段將被拒收。在將文件提交EDQM前，申請人應(yīng)檢查文件確保無病毒。解讀：目前，

eCTD

是通過

MD5

加密技術(shù)來解決此問題的，

MD5

即

Message-DigestAlgorithm5

〔信息

-

摘要算法

5

〕，是計算機(jī)廣泛使用的哈希算法之一，用于確保信息傳輸完整一致。

MD5

可以為任何文件〔不管其大小、格式、數(shù)量〕產(chǎn)生一個同樣獨(dú)一無二的“數(shù)字指紋〞〔

MD5

值，又稱

Checksum

〕，如果任何人對文件做了任何改動，其

MD5

值也就是對應(yīng)的“數(shù)字指紋〞都會發(fā)生變化。對于

eCTDSubmission

來說，

MD5

為其中每個文件生成一個唯一的

MD5

值，一旦文件有任何修改，

校驗碼〔Checksum

〕也隨之改變：19編輯課件法規(guī)篇藥監(jiān)部門收到

eCTD

遞交之后，首先通過專門的軟件進(jìn)行認(rèn)

(Validation)

，發(fā)現(xiàn)任何

MD5

值驗證失敗的情況，就會把

eCTDSubmission

退回給申請者目前最主流的eCTD驗證軟件為：

LORENZ公司的

LORENZValidator(250歐元〕其企業(yè)版功能異常強(qiáng)大，不但支持美國、歐盟和日本等傳統(tǒng)

ICH

成員國

eCTDSubmission

的驗證，還支持加拿大、瑞士和泰國的

eCTD

驗證；不但支持

eCTDSubmission

的驗證，也支持

NeeS(Non-eCTDelectronicSubmission)

的驗證；不但能對

MD5

值進(jìn)行驗證，還能對

DTD

和

Stylesheet

文件、文件〔夾〕命名標(biāo)準(zhǔn)、是否有加密的PDF文件、文件生命周期、

PDF

文件書簽和超鏈接的有效性進(jìn)行驗證，通過

LORENZeValidator

驗證的

Submission

，根本上可以很放心地遞交給藥監(jiān)部門了。

20編輯課件法規(guī)篇目前跨國公司〔如Pfizer、Merck、AZ〕都是購置專業(yè)的軟件來進(jìn)行eCTD格式轉(zhuǎn)換。目前主流的軟件有：CSC公司的eCTDXPress〔10萬歐元〕PAREXEL公司的LIQUENT也有局部國內(nèi)開發(fā)的軟件，相對廉價〔40萬人民幣，每年需要數(shù)萬維護(hù)費(fèi)〕軟件包主要包括：1、編寫模板和風(fēng)格指南2、管理文件〔MSWord或PDF〕編輯工具3、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)編寫工具〔SAAS、CDISC〕4、產(chǎn)品標(biāo)簽生成工具〔SPL/PLR〕5、電子遞交組件、XML和驗證工具6、eCTD查看器21編輯課件遞交篇eCTD格式文件如何提交呢？遞交平臺：CESP首先需要在CESP網(wǎng)頁上注冊賬號網(wǎng)頁鏈接：://cesp.hma.eu/home22編輯課件遞交篇步驟A：創(chuàng)立deliveryfile1人用藥品2化裝品3GxP4科研機(jī)構(gòu)5醫(yī)療設(shè)備6EDQM7獸藥23編輯課件遞交篇RegulatoryActivity〔監(jiān)管活動〕1、新CEP申請2、通知/變更/更新3、附加信息要求的回復(fù)4、EDQM檢查5、其他〔如非EDQM要求的信息遞交〕Comments至少要包含以下信息：1、CEP文件編號2、原料藥名稱3、與遞交相關(guān)的支持性評論需注意：推薦使用壓縮文件進(jìn)行遞交。壓縮文件的名稱不得包含任何特殊字符，且文件名稱/長度不得超過240字符。Zipfile類型：MicrosoftcompressedfoldersWinzipwinRaR7-ZipZippedwithothersoftware24編輯課件遞交篇點(diǎn)擊“next〞那么出現(xiàn)：確保選定“EDQM〞，然后點(diǎn)擊“submit〞25編輯課件遞交篇那么出現(xiàn)如下頁面：注：deliveryfile是用于遞交的唯一文件，不得重復(fù)使用。所以下載時必須保存在適當(dāng)?shù)奈恢茫豢稍俑奈募Q。26編輯課件遞交篇步驟B：將文件遞交至CESP遞交文件創(chuàng)立并保存至適當(dāng)位置后，下一步那么通過使用sFTP客戶端或通過WebBasedFileTransferSystem發(fā)送文件。注冊后，在CESP網(wǎng)站首頁可以找到webbasedfiletransfersystem27編輯課件遞交篇登錄后，必須創(chuàng)立一個文件夾存放deliveryfile通過文件菜單將文件拖拽或上傳至指定區(qū)域28編輯課件遞交篇一旦所有文件100%上傳，那么選定deliveryfile〔即步驟A中創(chuàng)立的.XML文件〕，將其拖至相同的文件夾當(dāng)deliveryfile拖進(jìn)文件夾后，通過CESP平臺的遞交開始啟動注：1、假設(shè)文件未完全上傳，那么可能發(fā)生EDQM接收到的文件不完整的情況。2、在添加deliveryfile文件前，必須保證所有的遞交隊列中的文件已經(jīng)完全上傳，即“completed〞，因為一旦添加了XML文件，遞交已經(jīng)開啟。