成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則（2023年版）

成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的

定埴方法學(xué)指昂原則

（試行）

2023年4月

目錄

一、概述....................................................................3

二、外推策略和計(jì)劃..........................................................4

（一）外推策略..........................................................4

（二）外推計(jì)劃..........................................................6

（三）外推策略和計(jì)劃的更新..............................................8

三、外推實(shí)施中的定量方法...................................................9

（-）暴露量預(yù)測.......................................................9

1.相關(guān)考慮......................................................10

2.利用模型模擬暴露量的常用方法..................................11

（二）暴露-效應(yīng)關(guān)系分析................................................14

1.相關(guān)考慮......................................................15

2.暴露-效應(yīng)關(guān)系的分析方法.......................................16

（三）劑量選擇.........................................................18

1.相關(guān)考慮......................................................18

2.劑量選擇的方法...............................................19

（四）有效性..........................................................20

1.對照組的選擇..................................................20

2.研究終點(diǎn)的選擇...............................................22

3.估計(jì)目標(biāo).....................................................23

4.統(tǒng)計(jì)分析方法.................................................23

（五）安全性..........................................................26

四、其他考慮..............................................................28

五、參考文獻(xiàn)..............................................................29

六、附錄...................................................................32

（一）外推流程圖.......................................................32

（二）案例............................................................33

（三）附表............................................................40

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成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定后方法學(xué)指芋原則

一'概述

兒科藥物的研發(fā)，應(yīng)有足夠的證據(jù)支持藥物在兒科人群中

的有效性和安全性。隨機(jī)對照試驗(yàn)仍是兒科適應(yīng)癥研發(fā)的金標(biāo)

準(zhǔn)。與成人適應(yīng)癥的研發(fā)相比，由于倫理、臨床研究實(shí)際操作

困難等方面的因素，開展兒科藥物臨床研究的難度較大。同時

兒科藥物在研發(fā)之初可能存在一些可被利用的成人數(shù)據(jù)，因此,

在遵循良好的臨床研究設(shè)計(jì)原則和法規(guī)要求的基礎(chǔ)上，通過充

分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)，盡量減少兒科受試人群的數(shù)量和研究步驟，

優(yōu)化兒科人群的藥物研發(fā)流程，是兒科藥物研發(fā)的策略和方法

之一。

外推是一種提供藥物在兒科人群中安全性、有效性證據(jù)的

方法，其前提是兒科人群和成人在疾病、藥物藥理學(xué)以及藥物

的預(yù)期治療反應(yīng)等方面的足夠相似。本指導(dǎo)原則主要闡述基于

現(xiàn)有成人等數(shù)據(jù)外推至兒科人群的外推策略、主要定量方法及

應(yīng)用場景，從而為以注冊為目的基于成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科

人群的藥物研發(fā)提供指導(dǎo),也可供不同年齡段兒科人群數(shù)據(jù)外

推以及以非注冊為目的的兒科人群的藥物研發(fā)參考。

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二、外推策略和計(jì)劃

在通過外推進(jìn)行兒科藥物研發(fā)時，兒科人群的臨床研發(fā)策

略和外推計(jì)劃的制定主要依據(jù)兒科人群和成人之間在疾病、藥

物藥理作用以及治療反應(yīng)等方面的相似性。值得注意的是，隨

著知識的不斷積累，相似性評價是一個不斷更新的過程，兒科

藥物開發(fā)過程中的研發(fā)策略往往會隨著相似性評價的更新而

更新，基于不同的相似程度制定與之相應(yīng)的兒科臨床研發(fā)策略。

（一）外推策略

在制定外推策略時，應(yīng)充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)，例如，臨床前

數(shù)據(jù)、成人數(shù)據(jù)、其他兒科患者/適應(yīng)癥數(shù)據(jù)、同靶點(diǎn)/機(jī)制的

研究數(shù)據(jù)以及真實(shí)世界數(shù)據(jù)等?？紤]的內(nèi)容包括但不限于：描

述疾病、藥物藥理學(xué)和治療反應(yīng)等方面的相似性假設(shè)；考察不

同生長階段的生理發(fā)育對劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系的影響（本指導(dǎo)

原則中的效應(yīng)包括安全性和有效性）；綜合現(xiàn)有數(shù)據(jù)，詳細(xì)說

明任何可能的知識缺口；評估可用數(shù)據(jù)對外推帶來的不確定性;

確定外推方法及其合理性等。科學(xué)合理外推策略的制定取決于

對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的分析、需解決的知識缺口、不確定性程度以及臨

床可接受的不確定性程度等方面的綜合考慮。

相似是外推的前提，制定外推策略時需要仔細(xì)評估兒科人

群和成人的相似性，其評價方法與可利用的現(xiàn)有數(shù)據(jù)密切相關(guān)。

在兒科藥物研發(fā)早期，兒科人群和成人中的劑量-暴露-效應(yīng)數(shù)

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據(jù)可能并不充分，評價疾病和治療反應(yīng)的相似性可考慮從疾病

病因、病理生理、疾病進(jìn)展及反應(yīng)終點(diǎn)等方面進(jìn)行定性分析和

評價。例如，在成人和兒科人群中是否能使用相同的臨床終點(diǎn)

或生物標(biāo)志物來評價藥物的治療反應(yīng)，生物標(biāo)志物和臨床終點(diǎn)

之間的關(guān)聯(lián)在兩個人群中是否一致等。如可行，還可考慮建立

疾病進(jìn)展模型等進(jìn)行定量分析以評價疾病在成人和兒科人群

中的相似性。隨著數(shù)據(jù)的積累，當(dāng)存在可利用的成人和兒科人

群暴露-效應(yīng)數(shù)據(jù)時，建議采用定量藥理學(xué)等方法進(jìn)行暴露-效

應(yīng)關(guān)系的相似性評價。

①②

圖1.劑量-暴露-效應(yīng)簡化示意圖

外推的不確定性主要來自兩個方面。①兒科人群給藥一定

劑量后暴露量預(yù)測的不確定性。例如，在兒科人群中，藥物的

吸收、分布、代謝和排泄涉及個體發(fā)育過程中尚未明確的酶和

/或轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物的藥代動力學(xué)特征等均可能影響兒科人群的

暴露量預(yù)測。②相同的暴露量在兒科人群中是否產(chǎn)生與成人相

似的療效和安全性的不確定性。例如，對于疾病病理生理和靶

點(diǎn)隨著年齡變化等方面存在未知。

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在一些特殊情況下，當(dāng)現(xiàn)有數(shù)據(jù)可以充分支持從暴露量到

效應(yīng)的相似性時，即暴露-效應(yīng)關(guān)系相似，可能僅需要匹配成

人的暴露量來支持藥物在兒科人群中的療效,但可能需要進(jìn)一

步收集安全性方面的數(shù)據(jù)；當(dāng)暴露-效應(yīng)關(guān)系存在較大的不確

定性時，可考慮采用劑量滴定到合適的藥物效應(yīng)的方法或進(jìn)行

劑量范圍研究以探索兒科人群的劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系，但可能

存在將兒科人群暴露于低于或高于安全有效暴露量的倫理問

題或安全性問題。

（二）外推計(jì)劃

外推策略制定后，應(yīng)進(jìn)一步制定相應(yīng)的外推計(jì)劃，支持兒

科人群的有效性和安全性評估。在計(jì)劃中需列出的內(nèi)容包括但

不限于：需要收集的信息和數(shù)據(jù)、收集數(shù)據(jù)的目的和方法以及

設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案等。

制定外推計(jì)劃時，應(yīng)根據(jù)對疾病的發(fā)病機(jī)制和病理過程、

藥物藥理作用以及治療反應(yīng)等方面的相似性程度進(jìn)行綜合考

量，具體情況具體分析。對于有效性方面，①當(dāng)兒科人群和成

人在疾病、治療反應(yīng)以及暴露-效應(yīng)關(guān)系上存在較大差異，成

人數(shù)據(jù)不能外推至兒科人群時，需要在兒科人群中開展臨床安

全有效性研究，從而為兒科藥物的獲益-風(fēng)險評估提供充分的

證據(jù)和信息。②若成人數(shù)據(jù)在一定程度上可用于外推至兒科人

群，但仍需獲得兒科人群的療效數(shù)據(jù)時，如果在成人患者中沒

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有經(jīng)驗(yàn)證的可預(yù)測臨床療效的生物標(biāo)志物，可考慮在兒科人群

中開展有效性研究；如果在成人患者中有經(jīng)驗(yàn)證的可預(yù)測臨床

療效的生物標(biāo)志物，可考慮在收集兒科患者藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的

同時收集生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)進(jìn)行藥代動力學(xué)-藥效動力學(xué)研究外

推有效性。需要注意的是，當(dāng)采用生物標(biāo)志物作為外推計(jì)劃的

組成部分時需要對該生物標(biāo)志物與臨床療效在成人患者和兒

科人群中的關(guān)系有清晰的認(rèn)識。③在一些特殊情況下，若有充

分證據(jù)表明兒科人群與成人在疾病、藥物藥理作用以及治療反

應(yīng)等方面足夠相似，并且該藥物的暴露-效應(yīng)關(guān)系也足夠相似

時，可考慮采用基于暴露量匹配方法進(jìn)行有效性外推，這種情

況下可開展以藥代動力學(xué)為目的的研究僅收集兒科人群的藥

代動力學(xué)數(shù)據(jù)，以期在兒科人群中達(dá)到成人的安全有效暴露量,

進(jìn)行有效性外推。安全性方面，由于可能存在生長發(fā)育或器官

成熟度相關(guān)的或其它機(jī)制不明的安全性風(fēng)險、兒科人群樣本量

較小等原因，安全性外推時需特別謹(jǐn)慎。

對于創(chuàng)新藥，在首次制定兒科藥物研發(fā)策略或外推計(jì)劃時,

通常尚無藥物在成人中安全性和有效性的充分?jǐn)?shù)據(jù)（例如，成

人藥物研發(fā)僅進(jìn)行到n期研究），在成人中的治療窗數(shù)據(jù)往

往也不夠充分，無法評價暴露-效應(yīng)關(guān)系在兒科人群和成人中

的相似性，因此面臨更多的不確定性和知識缺口。此時的外推

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計(jì)劃通常需收集較全面的兒科人群數(shù)據(jù)。如可行，可考慮在成

人n和/或in期臨床研究中收集部分兒科人群數(shù)據(jù)。

對于已上市新增兒科人群適應(yīng)癥的藥物，或者在兒科人群

中存在可被利用的臨床研究數(shù)據(jù),應(yīng)在制定外推策略和計(jì)劃時

對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行充分利用，并進(jìn)行定量分析。

臨床前動物的數(shù)據(jù)和/或同作用機(jī)制的藥物在成人或兒科

人群中的數(shù)據(jù)也可以作為參考。

（三）外推策略和計(jì)劃的更新

相似性評價不是一個靜態(tài)或“一次性”的工作，隨著知識的

積累，在獲得進(jìn)一步的成人、兒科人群或其他方面的數(shù)據(jù)后，

應(yīng)根據(jù)新增數(shù)據(jù)更新相似性評價,并依據(jù)更新后的相似性程度

調(diào)整外推策略，進(jìn)而更新外推計(jì)劃。例如，在兒科適應(yīng)癥開發(fā)

之初尚無數(shù)據(jù)用于定量分析暴露-效應(yīng)關(guān)系的相似性時，綜合

考慮藥物、靶點(diǎn)和疾病的相似性后，此時的外推計(jì)劃有可能考

慮在兒科人群中開展臨床終點(diǎn)的有效性研究，該計(jì)劃往往會隨

著后續(xù)數(shù)據(jù)的增加而不斷進(jìn)行更新。例如，隨著藥物研發(fā)過程

的推進(jìn)，獲得了建立兒科人群和成人之間暴露-效應(yīng)關(guān)系相似

性的數(shù)據(jù)，若數(shù)據(jù)支持暴露-效應(yīng)相似，則兒科人群有效性研

究可借用成人信息從而減少兒科人群有效性研究的樣本量；也

可為后續(xù)藥物的開發(fā)提供支持，例如，劑型和給藥途徑的改變,

相關(guān)適應(yīng)癥的擴(kuò)展等。

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若獲得與臨床有效性相關(guān)的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，則可通過模

型分析的方法比較暴露-效應(yīng)關(guān)系在兒科人群和成人之間的相

似性，從而調(diào)整外推策略和計(jì)劃。例如，將在兒科人群開展臨

床終點(diǎn)的有效性研究的計(jì)劃更新為在兒科人群中開展生物標(biāo)

志物為藥效學(xué)指標(biāo)的藥代動力學(xué)-藥效動力學(xué)研究。

三、外推實(shí)施中的定量方法

根據(jù)外推計(jì)劃，外推情形下的臨床研究目的包括但不限于

暴露量匹配、生成兒科人群的療效和安全性數(shù)據(jù)等，本章主要

闡述了不同研究目的下所涉及的定量方法及相關(guān)考慮。

（一）暴露量預(yù)測

藥物暴露量涵蓋了藥物（原形藥物和/或活性代謝產(chǎn)物）的

系統(tǒng)暴露量和/或局部暴露量。衡量藥物暴露量的指標(biāo)包括描

述單一時間點(diǎn)的暴露量指標(biāo)（例如，濃度峰值或濃度谷值）以

及一段時間內(nèi)的暴露量指標(biāo)（例如，藥-時曲線下面積或平均

藥物濃度）等。

在藥物研發(fā)中，暴露量是需要考慮的關(guān)鍵問題之一。兒科

臨床研究中生物樣本的采集通常會受到限制，導(dǎo)致藥物濃度的

信息非常有限，難以采用傳統(tǒng)的非房室分析方法獲得可評價的

暴露量指標(biāo)。此時，可采用基于模型的方法，結(jié)合成人的藥代

動力學(xué)信息并在明確模型假設(shè)的前提下，得到兒科人群的暴露

量。在兒科藥物研發(fā)的早期階段，通常缺乏兒科人群臨床研究

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數(shù)據(jù)，利用模型模擬的方法預(yù)測兒科人群的藥物暴露量，匹配

成人藥物暴露量以支持兒科人群初始劑量選擇、藥代動力學(xué)研

究中樣本量估算等方面。在取得一定的兒科人群臨床數(shù)據(jù)后,

兒科藥物暴露量可結(jié)合暴露-效應(yīng)關(guān)系分析等，確定兒科人群

有效性研究中的劑量等。

1.相關(guān)考慮

在兒科藥物研發(fā)的早期階段，由于缺少兒科人群臨床數(shù)據(jù)

以及可能存在知識缺口，此時的兒科人群模型可能存在較大的

不確定性，建議采用不同的模型預(yù)測兒科人群中的暴露量。在

取得一定的兒科人群臨床數(shù)據(jù)后，需根據(jù)臨床數(shù)據(jù)對預(yù)測兒科

人群暴露量的模型進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化和/或驗(yàn)證，以提高和評價

模型對兒科人群藥物暴露量的預(yù)測能力。基于模型的方法具有

“學(xué)習(xí)-確認(rèn)”的特性，相關(guān)模型會隨著數(shù)據(jù)的積累不斷得到優(yōu)

化。

在開展兒科人群臨床研究前，可通過建模模擬的方法預(yù)測

兒科人群的暴露量水平；同時綜合考慮疾病的相似性、藥物已

知的有效性和安全性、以及在成人中的暴露-效應(yīng)關(guān)系等信息,

預(yù)設(shè)兒科人群和成人的暴露量匹配標(biāo)準(zhǔn)，為兒科人群提供預(yù)期

安全且有效的暴露量范圍。預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置應(yīng)充分結(jié)合藥物的

治療窗和暴露-效應(yīng)關(guān)系，考慮兒科人群因體重和生長發(fā)育等

因素導(dǎo)致的暴露量差異。通常該標(biāo)準(zhǔn)除了考慮暴露量平均值或

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中位值相似外，還應(yīng)關(guān)注兒科人群和成人暴露量分布的區(qū)間和

兩端的尾部值，以保證兒科人群受試者的預(yù)期暴露量處于安全

且有效的范圍。需在研究方案中描述預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)及其合理性。若

未達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，建議分析原因。

在無法將兒科人群和成人的暴露量進(jìn)行頭對頭比較的情

況下，可使用現(xiàn)有相關(guān)兒科研究或某些數(shù)據(jù)庫中兒科人群的人

口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息對兒科人群暴露量進(jìn)行模擬，采用基于模型的方

法與成人暴露量進(jìn)行比較。比較時需考慮的因素包括但不限于

藥物的治療窗、是否具有非線性藥代動力學(xué)特征、個體內(nèi)和/或

個體間變異程度、不同疾病患者對藥代動力學(xué)的影響、不同年

齡段和/或不同體重范圍人群的暴露量、暴露-效應(yīng)關(guān)系、獲得

暴露量研究的樣本量，以及同作用機(jī)制的其他藥物或同藥物的

其他適應(yīng)癥在成人和兒科人群中的信息等。

暴露量比較的方法應(yīng)視不同情況具體分析，并在外推計(jì)劃

中預(yù)先說明?？刹捎脠D、表等方式描述不同人群的暴露量范圍

以及年齡和/或體重等因素對暴露量的影響，例如，箱式圖、重

疊的濃度時間曲線等圖形以及以表格的形式呈現(xiàn)的相應(yīng)指標(biāo)

的分析結(jié)果。

2.利用模型模擬暴露量的常用方法

目前常用的模擬暴露量的方法包括考慮異速生長法或生

長發(fā)育影響因素的群體藥代動力學(xué)模型和生理藥代動力學(xué)模

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型等。兒科人群的群體藥代動力學(xué)模型及生理藥代動力學(xué)模型

的建立通?；诂F(xiàn)有成人或其他年齡段兒科人群模型，并充分

考慮體重、年齡、器官成熟、疾病進(jìn)程及其他可能影響藥代動

力學(xué)的協(xié)變量（例如，關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、腎功能等）在不同

人群中的差異，從而對兒科藥物暴露量進(jìn)行模擬。

針對特定參數(shù)（例如，清除率和分布容積）的異速生長法

通常與群體藥代動力學(xué)模型協(xié)同使用，對兒科人群進(jìn)行暴露量

模擬。對于兒科人群，異速生長公式可轉(zhuǎn)換為：藥物在兒科人

群中的清除率二成人中的清除率X（兒科人群體重/成人人群

體重）歸兒科人群中的分布容積二成人中的分布容積X（兒

科人群體重/成人人群體重）R根據(jù)體內(nèi)基礎(chǔ)代謝理論，清除

率和分布容積的異速生長指數(shù)kl和k2通?？煽紤]分別取0.75

和L當(dāng)在研藥物已經(jīng)有數(shù)據(jù)支持合理預(yù)測異速生長指數(shù)時,

可使用通過群體藥代動力學(xué)模型優(yōu)化異速生長指數(shù)。在適當(dāng)?shù)?/p>

情況下，還可以通過納入生理發(fā)育變化機(jī)制的相關(guān)內(nèi)容來調(diào)整

群體藥代動力學(xué)模型。

青少年的個體發(fā)育已經(jīng)基本成熟，一般情況下可考慮采用

校正體重的異速生長法聯(lián)合群體藥代動力學(xué)模型模擬藥物在

青少年人群中的暴露量。對于低齡兒科人群（尤其是兩歲以下

的兒科人群），通過簡單的人體體重或體表面積尚不能充分表

征其個體發(fā)育過程，同時部分生理參數(shù)隨年齡的個體發(fā)育存在

12

不確定性，因此在這部分人群中使用考慮異速生長的群體藥代

動力學(xué)模型或者生理藥代動力學(xué)模型的方法可能均存在一定

的不確定性，此時可考慮多種方法的聯(lián)合應(yīng)用以減少不確定性。

對小分子藥物等的建模方法及相關(guān)考慮如下：

對于小分子藥物，可考慮使用生理藥代動力學(xué)模型的方法

預(yù)測兒科人群的暴露量。建模前建議先通過成人的臨床數(shù)據(jù)對

成人生理藥代動力學(xué)模型進(jìn)行驗(yàn)證;建模時應(yīng)充分考慮個體發(fā)

育過程中酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、腎功能等的影響。生理特征可能影響

吸收、分布、代謝和排泄途徑等，僅采用生理藥代動力學(xué)模型

的方法預(yù)測兒科人群的暴露量存在不確定性，因此當(dāng)獲得部分

兒科人群的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)時，應(yīng)考慮聯(lián)合使用考慮異速生長

法的群體藥代動力學(xué)模型和生理藥代動力學(xué)模型等方法。若不

同模型得到的暴露量模擬結(jié)果差異較大，可采用群體藥代動力

學(xué)模型獲得年齡或其他生長參數(shù)與藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系進(jìn)

一步分析可能的原因。

對于生物制品（包括抗體類藥物），可根據(jù)藥物的清除機(jī)

制考慮使用異速生長的群體藥代動力學(xué)模型模擬兒科人群的

暴露量。如采用生理藥代動力學(xué)模型的方法，應(yīng)關(guān)注由于生物

制品代謝相關(guān)的一些年齡依賴性生理參數(shù)可能存在較大的不

確定性（例如，F(xiàn)cRn和靶點(diǎn)的表達(dá)水平）。

13

對于主要經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄的藥物，也可考慮建立eGFR

的年齡依賴的半機(jī)制模型；對于經(jīng)腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)體主動分泌排泄

的藥物，還可考慮建立轉(zhuǎn)運(yùn)體的個體發(fā)育機(jī)制模型。

對于某些藥物，可能涉及復(fù)雜的吸收過程和影響吸收的因

素，吸收過程涉及的生理參數(shù)在兒科人群中存在不確定性，因

此增加了兒科人群中暴露量模擬的不確定性，可能需要開展兒

科人群的藥代動力學(xué)研究進(jìn)行外部驗(yàn)證。

（二）暴露-效應(yīng)關(guān)系分析

暴露-效應(yīng)關(guān)系是兒科藥物研發(fā)中需考慮的重要問題之一。

在兒科藥物研發(fā)中，暴露-效應(yīng)關(guān)系主要用于三個方面。①利

用外推進(jìn)行兒科藥物研發(fā)時，通過比較成人和兒科人群之間的

暴露-效應(yīng)關(guān)系，評價治療反應(yīng)的相似性，作為支持在兒科人

群中進(jìn)行有效性和/或安全性外推的依據(jù)。通過不斷積累兒科

人群中暴露-效應(yīng)分析的相關(guān)數(shù)據(jù)，可進(jìn)行不同藥物甚至不同

作用機(jī)制但同一適應(yīng)癥藥物的合并分析，以幫助確立特定適應(yīng)

癥中兒科人群和成人之間治療反應(yīng)的相似性，最終作為基于藥

物暴露量匹配外推的重要依據(jù)。值得注意的是，成人和兒科人

群之間暴露-效應(yīng)的相似性評價關(guān)注的是在成人暴露-效應(yīng)關(guān)

系的基礎(chǔ)上，當(dāng)兒科人群達(dá)到成人推薦治療劑量下的藥物暴露

量時，是否可以產(chǎn)生與成人相似的治療反應(yīng)。②在兒科臨床研

究設(shè)計(jì)時,作為劑量選擇的依據(jù)。③在兒科適應(yīng)癥的不同劑型、

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改變給藥方案和/或給藥途徑等時，為變更前后臨床效應(yīng)的變

化提供定量評價依據(jù)。

1.相關(guān)考慮

在通過外推進(jìn)行兒科藥物研發(fā)時，成人的暴露-效應(yīng)分析

結(jié)果是兒科暴露-效應(yīng)分析的重要支撐，當(dāng)通過比較暴露-效應(yīng)

關(guān)系評價治療反應(yīng)相似性時，經(jīng)充分驗(yàn)證的成人暴露-效應(yīng)關(guān)

系是評價相似性的基礎(chǔ)；在兒科人群中選擇目標(biāo)暴露量指標(biāo)時,

需參照成人中與治療反應(yīng)相關(guān)性最強(qiáng)或最敏感的藥物暴露量

指標(biāo)。外推情形下，除了相同適應(yīng)癥的成人數(shù)據(jù)，兒科人群中

的暴露-效應(yīng)分析還應(yīng)最大可能地利用現(xiàn)有信息，包括來自相

同作用機(jī)制相同適應(yīng)癥藥物、同一適應(yīng)癥不同作用機(jī)制藥物以

及相同作用機(jī)制相關(guān)適應(yīng)癥藥物的成人和/或兒科人群的暴露

-效應(yīng)分析等。而非外推情形中，兒科人群的暴露-效應(yīng)分析則

會相對獨(dú)立。

兒科人群和成人之間暴露-效應(yīng)關(guān)系相似性的證據(jù)等級取

決于暴露-效應(yīng)分析中使用的效應(yīng)指標(biāo)，最高層級為使用臨床

終點(diǎn)（有效性和安全性），其次為經(jīng)驗(yàn)證的替代終點(diǎn)。此外，

在生物標(biāo)志物具有臨床意義的情況下，可根據(jù)成人中建立的暴

露量-生物標(biāo)志物-效應(yīng)的定量關(guān)系以及兒科人群的早期研究

結(jié)果對兒科人群和成人之間在暴露量-生物標(biāo)志物的相似性進(jìn)

行評價。這一結(jié)果對評價暴露-效應(yīng)關(guān)系的相似性評價具有一

15

定的提示作用。如發(fā)現(xiàn)兒科人群和成人在暴露量-生物標(biāo)志物

方面存在差異，應(yīng)考慮是否需對后續(xù)研發(fā)策略，尤其是后續(xù)臨

床研究設(shè)計(jì)和劑量選擇進(jìn)行調(diào)整。

2.暴露-效應(yīng)關(guān)系的分析方法

外推情形下的暴露-效應(yīng)關(guān)系分析包括僅針對兒科人群的

分析，以及兒科人群與成人的比較分析。

(1)僅針對兒科人群進(jìn)行暴露-效應(yīng)關(guān)系分析時，可采用

模型化的方法。大致分為兩種：①以數(shù)據(jù)為導(dǎo)向的分析方法。

該方法根據(jù)要分析的數(shù)據(jù)類型事先選擇科學(xué)合理的模型對目

標(biāo)劑量或給藥方案等進(jìn)行預(yù)測。模型的選擇應(yīng)根據(jù)所分析變量

(即效應(yīng)指標(biāo))的類型，針對離散型變量的概率模型分析包括

logistic模型等；針對事件發(fā)生時間的生存分析包括Cox回歸

模型和Weibull分布模型等；針對連續(xù)型變量的經(jīng)驗(yàn)性或基于

機(jī)制的藥代動力學(xué)-藥效動力學(xué)模型分析包括Emax模型或間接

反應(yīng)模型等。②以機(jī)制為導(dǎo)向的分析方法。該方法主要是通過

既往知識或體內(nèi)外、臨床前研究結(jié)果等獲得模型參數(shù)，建立能

夠描述生理機(jī)制的定量系統(tǒng)藥理學(xué)模型，從而對效應(yīng)進(jìn)行預(yù)測。

模型依賴于對于機(jī)制的了解以及臨床前研究和臨床研究數(shù)據(jù)

的可靠性和完整性，建議使用臨床研究得到的數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行

驗(yàn)證。在結(jié)果解讀時應(yīng)注意不確定性較大的參數(shù)以及沒有得到

驗(yàn)證假設(shè)的影響。

16

如數(shù)據(jù)不支持進(jìn)行模型化分析，也可采用圖形化方法進(jìn)行

探索，此時需考慮評價方法的可靠性。

(2)通過比較成人和兒科人群中暴露-效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行相似

性評價時，根據(jù)是否事先確定比較的界值，分為圖形化描述法

和界值法。

外推中，在進(jìn)行兒科人群與成人之間暴露-效應(yīng)關(guān)系比較

時，基于暴露-效應(yīng)曲線的圖形可直觀地顯示兒科人群和成人

之間暴露-效應(yīng)關(guān)系的差異。在無法獲得兒科人群和成人之間

完整暴露-效應(yīng)曲線的比較時，可考慮在成人完整暴露-效應(yīng)曲

線的基礎(chǔ)上疊加兒科人群的結(jié)果，從而在相應(yīng)的暴露量水平上

對兒科人群與成人之間的治療反應(yīng)進(jìn)行比較。

圖形化描述法有其局限性，例如，基于目視檢查的評價方

法較主觀。因此，可考慮結(jié)合界值方法。例如，通過模型方法

定量分析兒科人群與成人之間的療效差異并基于非劣效方法

進(jìn)行暴露-效應(yīng)的相似性評價；在進(jìn)行兒科人群與成人之間暴

露-效應(yīng)的相似性評價時，將成人暴露-效應(yīng)結(jié)果作為先驗(yàn)信息,

通過貝葉斯方法分析兒科暴露-效應(yīng)數(shù)據(jù)。

當(dāng)采用界值方法時，需在方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中說明具體

評價指標(biāo)、評價標(biāo)準(zhǔn)、模型假設(shè)、模型參數(shù)及模型合理性等。

評價指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)可能根據(jù)藥物和/或疾病的不同而發(fā)生變化。

17

在兒科人群和成人之間進(jìn)行劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系比較時,

需考慮潛在的影響因素，包括年齡、體重及其關(guān)聯(lián)因素（例如，

體表面積等），還可能包括器官成熟度、蛋白結(jié)合率、關(guān)鍵酶

的活性和表達(dá)水平、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、腎功能、特定的合并用藥、疾

病嚴(yán)重程度以及特定靶點(diǎn)的表達(dá)水平和對藥物的敏感性等，必

要時可能還需考察對照藥（例如，安慰劑或陽性藥）的影響及

其在成人和兒科人群之間的差異。了解這些因素對劑量-暴露-

效應(yīng)關(guān)系的影響可以更好地探索兒科人群和成人之間存在暴

露-效應(yīng)或治療反應(yīng)差異的原因，并通過模型模擬的方法找出

解決方案，從而為后續(xù)研發(fā)策略提供依據(jù)。另外，識別影響暴

露-效應(yīng)的因素后，可為優(yōu)化劑量，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕o藥方案調(diào)

整提供依據(jù)。

（三）劑量選擇

1.相關(guān)考慮

劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系是劑量選擇的關(guān)鍵。本指導(dǎo)原則中的

劑量選擇指給藥方案的選擇，包括給藥劑量和頻率的選擇。可

利用定量方法進(jìn)行劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系分析后進(jìn)行最佳劑量

選擇。外推中，由于通常對藥物在成人中的劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)

系有一定的認(rèn)知，因此兒科人群進(jìn)行劑量選擇時，應(yīng)著重考察

不同生長階段的生理發(fā)育對劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系的影響。需要

注意的是，劑量選擇需平衡藥物在兒科人群中的獲益風(fēng)險，根

18

據(jù)藥物的特點(diǎn)選擇合適的方法，同時兒科人群本身是一個非常

多樣化的人群（早產(chǎn)兒到青少年），在進(jìn)行科學(xué)合理的劑量選

擇時，大部分藥物需聯(lián)合應(yīng)用多種方法。

2.劑量選擇的方法

兒科人群中的劑量選擇貫穿兒科藥物研發(fā)的整個過程。本

指導(dǎo)原則對初始劑量選擇和關(guān)鍵研究中的劑量選擇建議如下。

（1）在選擇兒科人群研究中的初始劑量時，可通過匹配

成人中的目標(biāo)暴露量為兒科人群選擇科學(xué)合理的初始劑量提

供依據(jù)。

對于治療窗較寬或具有線性藥代動力學(xué)特征的藥物，在充

分保證受試者安全的情況下，可考慮直接采用預(yù)測的暴露量進(jìn)

行初始劑量的選擇，后續(xù)研究可采用稀疏采樣（或機(jī)會采樣）

的策略收集藥物的暴露量數(shù)據(jù)以獲得在兒科人群中的藥代動

力學(xué)特征，對兒科人群劑量進(jìn)行驗(yàn)證。對于治療窗窄、非線性

藥代動力學(xué)特征，或在兒科人群和成人之間藥代動力學(xué)特征存

在明顯差異的藥物，建議首先進(jìn)行探索性的兒科人群藥代動力

學(xué)試驗(yàn)，以獲得兒科人群中的劑量和暴露量的關(guān)系，從而進(jìn)行

劑量選擇。

（2）關(guān)鍵研究中的劑量選擇有多種方法，常用方法有暴

露量匹配和劑量滴定到合適的藥物效應(yīng)。其他劑量選擇的方法

包括劑量滴定到合適的藥物濃度、藥代動力學(xué)-藥效動力學(xué)分

19

析、藥效動力學(xué)效應(yīng)或與成人劑量一致等。由于將兒科患者的

暴露量于低于治療劑量可能不符合倫理要求，并且現(xiàn)有安全性

數(shù)據(jù)可能不支持選擇更高劑量/暴露量，在平衡獲益風(fēng)險后，建

議根據(jù)具體情況選擇合適的方法。

值得注意的是，在某些情況下，基于兒科人群的暴露-效

應(yīng)關(guān)系，兒科人群的獲批劑量需進(jìn)一步優(yōu)化，兒科人群的獲批

劑量可能并非有效性研究中的劑量。

（四）有效性

若外推計(jì)劃顯示，需要在兒科人群中開展臨床研究收集臨

床終點(diǎn)的有效性數(shù)據(jù)以支持科學(xué)合理的外推，從而為藥物的獲

益-風(fēng)險評估提供充分的證據(jù)和信息時，相應(yīng)的研究設(shè)計(jì)相對

靈活，當(dāng)樣本量有限時，應(yīng)慎重考慮假陽性和假陰性結(jié)果的相

對重要性。申辦者可采用合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如，劑量對照、

延遲啟動、隨機(jī)撤藥、交叉設(shè)計(jì)、具有期中分析的適應(yīng)性設(shè)計(jì)、

以及同時利用外部數(shù)據(jù)的合成對照組等，這些設(shè)計(jì)保留了對照

試驗(yàn)的優(yōu)勢，增加使用試驗(yàn)治療的機(jī)會。在研究設(shè)計(jì)階段，需

考慮對照組的選擇、研究終點(diǎn)的選擇、樣本量估計(jì)、分析方法

等關(guān)鍵要素。

1.對照組的選擇

對照組的選擇是最重要的設(shè)計(jì)決策之一，其選擇受到兒科

外推計(jì)劃中確定的科學(xué)問題的影響。

20

(1)隨機(jī)對照研究

在可行的情況下，應(yīng)優(yōu)先選擇隨機(jī)對照研究以提供治療效

應(yīng)的無偏估計(jì)。當(dāng)外推策略顯示需要進(jìn)行It機(jī)對照研究才能得

出獲益風(fēng)險結(jié)論時，隨機(jī)對照研究應(yīng)作為外推計(jì)劃的一部分。

(2)單臂研究

若隨機(jī)對照不可行，單臂研究是可選擇的策略之一，申辦

者應(yīng)說明采用單臂研究的科學(xué)性及合理性，其對照形式包括外

部對照和目標(biāo)值對照。

外部對照：對照的來源包括來自成人的對照組、其他隨機(jī)

對照試驗(yàn)的相關(guān)對照組或兒科人群的真實(shí)世界證據(jù)等。與采用

隨機(jī)對照的研究相比，利用外部對照研究進(jìn)行因果推斷非常具

有挑戰(zhàn)性。由于是把研究數(shù)據(jù)與外部來源的數(shù)據(jù)進(jìn)行直接比較,

應(yīng)使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法解釋人群之間的差異。在設(shè)計(jì)和分析時,

應(yīng)采取合理的措施和方法控制潛在偏倚對因果估計(jì)目標(biāo)估計(jì)

的影響。潛在的偏倚包括選擇偏倚、信息偏倚(例如，由于缺

失數(shù)據(jù)、測量誤差或錯誤分類而產(chǎn)生的信息偏倚)、混雜偏倚

和時間相關(guān)偏倚(例如，永恒時間偏倚)。應(yīng)采用傾向性評分、

虛擬匹配對照等合理的統(tǒng)計(jì)分析方法，并進(jìn)行充分的敏感性分

析和偏倚的定量分析來評價已知或已測的混雜因素及未知或

不可測量的混雜因素以及模型假設(shè)對分析結(jié)果的影響。

21

目標(biāo)值對照：在某些情況下，采用目標(biāo)值對照可能是合理

的，例如，當(dāng)成人中的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)是以目標(biāo)值為對照的單臂研究

時。應(yīng)預(yù)先指定評估主要療效指標(biāo)的目標(biāo)值。在目標(biāo)療效確定

的情況下，樣本量估計(jì)應(yīng)保證研究具有較高的檢驗(yàn)效能或估計(jì)

值有足夠的準(zhǔn)確度。

2.研究終點(diǎn)的選擇

應(yīng)盡早確定兒科人群研究的終點(diǎn)指標(biāo)，對于特定年齡和發(fā)

育亞組，可能有必要研發(fā)、驗(yàn)證和使用與成人不同的終點(diǎn)指標(biāo)，

鼓勵采用標(biāo)準(zhǔn)化的測量、收集、分析和報告以優(yōu)化兒科藥物的

研發(fā)。

在所有可行情況下，均應(yīng)在成人中評估兒科人群擬定終點(diǎn)

指標(biāo)與成人有效性研究中主要有效性終點(diǎn)指標(biāo)之間的關(guān)系。

在可行的情況下，可考慮在納入兒科開發(fā)計(jì)劃之前，將潛

在的兒科終點(diǎn)指標(biāo)作為成人人群開發(fā)計(jì)劃的一部分或在成人

研究中納入部分兒科人群進(jìn)行評估。

某些情況下，可能有必要根據(jù)生物標(biāo)志物、替代終點(diǎn)或與

成人關(guān)鍵研究中主要終點(diǎn)指標(biāo)不同的指標(biāo)來制定外推計(jì)劃。例

如，在兒科人群和成人中測量的終點(diǎn)指標(biāo)可能不同，或者測量

時點(diǎn)不同。一般而言，生物標(biāo)志物終點(diǎn)指標(biāo)的選擇應(yīng)得到成人

和兒科人群中現(xiàn)有數(shù)據(jù)的支持，并在外推計(jì)劃中說明其合理性。

如果采用在成人中無法測量的生物標(biāo)志物作為兒科人群臨床

22

研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)，建議測量兒科人群中的相關(guān)臨床結(jié)局，

以幫助理解在兒科人群中，此生物標(biāo)志物與相關(guān)臨床結(jié)局之間

的關(guān)系。

3.估計(jì)目標(biāo)

外推應(yīng)有合理的依據(jù),對外推中的不確定性應(yīng)當(dāng)有明確的

科學(xué)認(rèn)識，其應(yīng)反映在主要估計(jì)目標(biāo)的依據(jù)和定義中。臨床研

發(fā)階段不同，關(guān)注的科學(xué)問題也不同，申辦者應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況

設(shè)計(jì)相應(yīng)的臨床研究以回答所關(guān)注的科學(xué)問題。科學(xué)問題越明

確,定義的主要估計(jì)目標(biāo)也越清晰明確。申辦者應(yīng)遵循ICHE9

(R1),通過定義估計(jì)目標(biāo)以確保試驗(yàn)?zāi)康呐c研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)

收集和分析相一致,研究設(shè)計(jì)和樣本量估算應(yīng)明確反映主要估

計(jì)目標(biāo)。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法

(1)貝葉斯方法

外推中，貝葉斯方法可通過預(yù)測驗(yàn)證方法評價成人和兒科

人群之間療效的相似性，還可通過將兒科人群的信息和成人的

證據(jù)相結(jié)合進(jìn)行證據(jù)綜合。預(yù)測驗(yàn)證方法的目的是探究兒科試

驗(yàn)觀察到的數(shù)據(jù)與兒科試驗(yàn)預(yù)期結(jié)果的分布的一致性。根據(jù)成

人現(xiàn)有數(shù)據(jù)建立預(yù)測分布時應(yīng)納入與結(jié)局相關(guān)的疾病狀態(tài)等

關(guān)鍵協(xié)變量。

23

證據(jù)綜合的目的是將來自兒科人群的試驗(yàn)信息（例如，治

療組相對于對照組的治療效應(yīng)）與來自此試驗(yàn)以外其他來源的

信息（例如，成人或兒科人群歷史試驗(yàn)中在治療組和/或?qū)φ战M

的療效信息）相結(jié)合?？赏ㄟ^層次模型（例如，MAP法）將

從其他來源數(shù)據(jù)中獲得的信息作為兒科人群試驗(yàn)貝葉斯分析

的信息先驗(yàn)。為了降低兒科人群試驗(yàn)數(shù)據(jù)與其他來源數(shù)據(jù)得出

的先驗(yàn)信息之間的沖突風(fēng)險，建議進(jìn)一步構(gòu)建穩(wěn)健先驗(yàn)。穩(wěn)健

先驗(yàn)是通過層次模型從其他來源數(shù)據(jù)導(dǎo)出的信息先驗(yàn)和弱信

息先驗(yàn)的混合，在穩(wěn)健化MAP先驗(yàn)中，如果MAP先驗(yàn)與兒

科人群試驗(yàn)的數(shù)據(jù)有沖突時，MAP先驗(yàn)基本上不會被使用。

如果有多個信息來源（例如，成人的多個歷史試驗(yàn)），使

用層次模型（例如，MAP方法）可能相對合適。如果只有一

個信息來源可用，也可考慮使用其他方法，例如，嘉先驗(yàn)法或

相稱先驗(yàn)的方法。使用嘉先驗(yàn)方法，從源數(shù)據(jù)借用的信息量是

預(yù)先指定和固定的，在兒科人群試驗(yàn)之前對具體借用量參數(shù)的

選擇可能會存在困難并且對預(yù)期外的異質(zhì)性程度容忍度較低。

相稱先驗(yàn)方法與層次模型一樣，信息的借用是動態(tài)的，即取決

于源數(shù)據(jù)和目標(biāo)數(shù)據(jù)之間的一致性。在只有單一信息源的情況

下，相稱先驗(yàn)方法和層次模型可能會面臨相同的挑戰(zhàn)，須提供

源數(shù)據(jù)和兒科人群數(shù)據(jù)之間相似度的信息先驗(yàn)。

24

當(dāng)使用貝葉斯方法時，應(yīng)在方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中提供詳

細(xì)的模擬參數(shù)、模擬過程和模擬結(jié)果,并需說明參數(shù)的合理性;

為了獲得充分的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，保證研究的質(zhì)量、有效性和完整

性，申辦者應(yīng)充分評估先驗(yàn)信息的合理性以及對統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論和

最終結(jié)論可能帶來的影響，應(yīng)設(shè)置不同先驗(yàn)進(jìn)行充分的敏感性

分析，以評估貝葉斯方法的穩(wěn)健性和適用性。臨界點(diǎn)分析中的

先驗(yàn)信息可以有系統(tǒng)地變化，是用于評估分析結(jié)果對于先驗(yàn)分

布的不同選擇是否敏感的一種方法。建議在獲得兒科人群試驗(yàn)

數(shù)據(jù)前預(yù)先制定貝葉斯分析計(jì)劃，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)盡早就使用的

先驗(yàn)分布和分析方法達(dá)成一致。

應(yīng)提供兒科人群不借用信息的分析結(jié)果,若其與貝葉斯分

析的結(jié)果都能顯示臨床獲益，則能夠與陽性的外推分析結(jié)論相

互印證。若不借用信息的分析結(jié)果未能顯示臨床獲益，則不能

完全基于陽性的外推分析結(jié)論進(jìn)行臨床決策。

樣本量考慮：應(yīng)事先了解被納入設(shè)計(jì)和分析的先驗(yàn)信息,

以支持兒科試驗(yàn)結(jié)果的解釋。特別是，有必要了解在成人中產(chǎn)

生的數(shù)據(jù)哪些可用于兒科人群的外推，以及成人中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)

相對于兒科人群中的數(shù)據(jù)量。如果將可用信息（基于成人數(shù)據(jù),

或建模模擬結(jié)果）總結(jié)為統(tǒng)計(jì)分布，有效樣本量是描述使用信

息程度的其中一種方法。先驗(yàn)的有效樣本量（ESS）是指該先

驗(yàn)信息等價于兒科人群的樣本數(shù)量。在沒有使用試驗(yàn)外部信息

25

的情況下，兒科人群試驗(yàn)的樣本量為N例，當(dāng)使用證據(jù)綜合

時，通過（穩(wěn)健化）MAP等貝葉斯先驗(yàn)方法借用外部信息，

可考慮大約N-ESS的樣本量。應(yīng)通過模擬評估樣本量減少的

確切程度。

（2）頻率方法

外推情形下有效性研究的設(shè)計(jì)可能與傳統(tǒng)方法不同，樣本

量的考慮相對靈活,基于外推的樣本量往往小于非外推場景下

的樣本量。對于樣本量估計(jì)時的I類錯誤、II類錯誤、效應(yīng)量、

變異度等參數(shù)的設(shè)置，應(yīng)說明其合理性，應(yīng)采用相應(yīng)檢驗(yàn)水準(zhǔn)

進(jìn)行頻率方法的比較分析，以支持外推策略。如果兒科人群的

終點(diǎn)與成人相同，建議在兒科人群中采用與成人相同的分析方

法。在將數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析合理的情況下，可采用結(jié)合成人數(shù)

據(jù)和兒科人群數(shù)據(jù)的頻率論薈萃分析方法。

（五）安全性

可將相同作用機(jī)制藥物的安全性信息作為參考，或者參考

該藥物在其他適應(yīng)癥兒科人群中的安全性信息來預(yù)估短期的

安全性風(fēng)險。但是與生長發(fā)育或成熟度相關(guān)的長期安全性或其

它機(jī)制不明的安全性風(fēng)險不能直接從成人外推。在兒科研發(fā)早

期，非臨床數(shù)據(jù)（藥理機(jī)制，臨床前毒理，體外、體內(nèi)的數(shù)據(jù)）、

同靶點(diǎn)藥物的安全性信息、該研究藥物在其他適應(yīng)癥患者中的

安全性信息等，在制定外推計(jì)劃階段是重要的參考信息。此外,

26

生長和發(fā)育的動態(tài)過程中可能短時間內(nèi)不會表現(xiàn)出不良反應(yīng)，

而在生長和成熟的后期卻可能出現(xiàn)。在患者接受治療期間或治

療后，可能需要進(jìn)行長期研究或監(jiān)測，以確定對骨骼、行為、

認(rèn)知、生殖、免疫成熟和發(fā)育等方面可能的影響。

在可行的情況下應(yīng)盡量設(shè)置對照組，通過比較試驗(yàn)藥物與

對照組藥物之間的安全性，明確試驗(yàn)藥物相較于對照組藥物是

否可能增加安全性風(fēng)險，可提高結(jié)果的可解釋性。結(jié)合在成人

中識別到的需要特別關(guān)注的不良事件，以及是否能建立暴露-

安全性的分析/模型等具體情況具體分析，在兒科人群中收集

安全性信息，具體方式包括但不限于：

(1)趨勢分析。基于已觀察到的成人研究數(shù)據(jù)，通過結(jié)

合兒科人群所對應(yīng)劑量、疾病、有效性及實(shí)驗(yàn)室檢測值正常范

圍等，綜合評價成人與兒科人群在安全性方面的趨勢，尤其是

在成人研究中常見和需要特別關(guān)注的不良事件在兒科人群中

的發(fā)生率、是否存在新的安全性事件及風(fēng)險等。關(guān)于兒科研究

的規(guī)模及隨訪時間，應(yīng)提供合理依據(jù)以支持不良事件發(fā)生率估

計(jì)的精確程度，確保趨勢解讀的合理性。

(2)獨(dú)立安全性研究。基于前期數(shù)據(jù)，若兒科人群與成

人患者在安全性方面可能存在較大差異時，可考慮進(jìn)行獨(dú)立的

安全性臨床研究。應(yīng)提供樣本量估算的合理性，以確保能提供

27

充分的安全性信息，例如，對發(fā)生率較低的不良事件，是否有

足夠的樣本量觀察到該不良事件。

(3)長期隨訪研究。長期隨訪(包括上市后監(jiān)測)對于

確定藥物對兒科人群患者生長發(fā)育的影響具有重要意義。建議

開展長期隨訪研究，為兒科人群患者提供長期安全性或有效性

等方面的信息。

四、其他考慮

考慮到兒科人群、治療領(lǐng)域和藥物性質(zhì)的差異，外推的具

體情形和方法有其多樣性。任何基于外推的結(jié)論都存在局限性,

需要通過臨床研究和/或臨床實(shí)踐進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。值得注意的

是，無論兒科人群和成人之間在疾病和治療反應(yīng)相似性方面的

證據(jù)是否充分，均建議充分考慮藥物作用機(jī)制、藥代動力學(xué)信

息，以及靶器官、毒性器官等生理成熟程度相關(guān)信息。

國外兒科人群藥物臨床研究數(shù)據(jù)對于支持國內(nèi)兒科藥物

的研發(fā)具有重要意義。若藥物在國外成人和兒科人群中都有應(yīng)

用且藥物在國內(nèi)成人中的安全、有效性已確認(rèn)，建議綜合國外

兒科人群的臨床研究數(shù)據(jù)，重點(diǎn)考察建立成人和兒科人群劑量

-暴露-效應(yīng)關(guān)系的相似性和種族差異，以支持藥物在國內(nèi)兒科

人群中的安全、有效性。

在兒科藥物研發(fā)中，建議申請人充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)，基于

相似性的評價等，制定科學(xué)合理的研發(fā)策略和計(jì)劃以呈現(xiàn)完整

28

的證據(jù)鏈，收集高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)并綜合臨床價值，確保藥物

在兒科人群中的安全、有效性。

擬用于成人和兒科人群共患疾病的藥物，在獲得成人初步

安全性及潛在獲益的臨床研究數(shù)據(jù)后，在保證青少年患者安全

性的前提下可納入部分青少年患者以加速兒科藥物的研發(fā)。

定量方法中涉及的模型方法均需進(jìn)行模型評價和驗(yàn)證，應(yīng)

貫穿兒科藥物研發(fā)的整個過程。

在成人藥物研發(fā)過程中建議申辦者盡早考慮藥物在兒科

人群中的研發(fā)策略和計(jì)劃（包括兒科劑型的開發(fā)等），隨著數(shù)

據(jù)的不斷增加，策略和計(jì)劃也應(yīng)相應(yīng)調(diào)整。建議申辦者就兒科

藥物研發(fā)策略和計(jì)劃、計(jì)劃的調(diào)整、采用新技術(shù)、新方法（例

如生物信息學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)等）等方面與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，溝

通時需提供研發(fā)計(jì)劃、方案等相關(guān)資料。

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31

六、附錄

（一）外推流程圖

外推基礎(chǔ)（相似性評價）

疾病相似性治療反應(yīng)相似性

藥物（藥理學(xué)）相似性

評價成人和兒科人群疾病評價成人和兒科人群有效

評價成人和兒科人群ADME、?—

病因、病理生理、疾病進(jìn)性和安全性終點(diǎn)、DER關(guān)

作用機(jī)制等的相似性

程之間的相似性系等的相似性

1I

外推策略其他新增數(shù)據(jù)

充分利用現(xiàn)tr數(shù)據(jù)，確定知識缺II臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、非臨床數(shù)據(jù)、

真實(shí)世界數(shù)據(jù)、其他來源

外推計(jì)劃

確定需要收集的數(shù)據(jù)：兒

科臨床試驗(yàn)、建立D-E-R關(guān)

系等

1

外推實(shí)施中的定量方法

暴露景預(yù)測ER關(guān)系分析劑員選擇有■效性研究安全性研究

?PPK模型?僅兒科人群?暴露量也配?隨機(jī)對照研究?已有數(shù)據(jù)評價

?PBPK模型。概率模型分析?劑昂:滴定到合適的?單臂研究?E-R分析

,異速生長法。生存分析藥物效應(yīng)。外部對照?對照性研究

?eGFR的年齡依賴性。PK/PD模型分析-劑雖滴定到合適的。1=1標(biāo)值對照?獨(dú)立安全性研究

模型。QSP藥物濃度?統(tǒng)計(jì)分析方法?長期隨訪研究

?生工發(fā)育影響因索

?成人和兒科人群的?PKPD。貝葉斯方法

的機(jī)制模型比較?藥效動力學(xué)效應(yīng)與。頻率方法

。圖型化法成人劑量一致

。模型化方法

32

（二）案例

案例LY藥兒科人群適應(yīng)癥的開發(fā)

1.背景介紹

Y藥在適應(yīng)癥A成人患者中開展了兩項(xiàng)關(guān)鍵m期臨床研

究（研究A和研究B）,均設(shè)置1mg/kg和10mg/kg兩個劑

量組，前三次每兩周一次、K后每月一次。兩個劑量組均提示

本品具有一定的有效性，但是僅10mg/kg組在兩項(xiàng)III期研究

中均達(dá)到主要療效終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)，因此批準(zhǔn)上市的給藥方

案為10mg/kgo

2.外推策略和外推計(jì)劃

在成人適應(yīng)癥開發(fā)過程中，經(jīng)評估兒科人群患者在發(fā)病機(jī)

制、診斷及治療等方面與成人相似，尚無兒科人群與成人在暴

露-效應(yīng)關(guān)系方面的相似性數(shù)據(jù)。

計(jì)劃在5至17歲兒科患者人群開展一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安

慰劑對照的研究（研究C）。旨在評價Y藥10mg/kg（成人獲

批劑量）在兒科人群受試者中的有效性、安全性和藥代動力學(xué)

特征。

經(jīng)相似性評價，以上兒科人群研究采用了與兩項(xiàng)關(guān)鍵成人

研究（研究A和研究B）相同的主要療效終點(diǎn)。由于兒科人群

發(fā)病率低，受試者招募具有一定的挑戰(zhàn)性，因此該研究采用橋

33

接策略，即顯示與成人研究在有效性及安全性方面具有一致性,

而未設(shè)定正式的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)。

計(jì)劃基于研究C的PK和有效性結(jié)果，并結(jié)合成人III期

臨床研究A和研究B中有效性數(shù)據(jù)，外推至兒科人群。

3.劑量選擇

本品在成人中PK特征顯示，體重或者BMI是影響其暴

露量的重要因素，暴露量模擬結(jié)果顯示12歲及以上的青少年

人群（其體重和成人接近）給予Y藥10mg/kg會產(chǎn)生和成人

相匹配的暴露量。對于年齡低于12歲的兒科人群，由于其體

重總體較低，預(yù)測Y藥按照體重給藥產(chǎn)生的暴露量會較成人

略低。由于本品作用靶點(diǎn)在治療劑量（10mg/kg）下已經(jīng)接近

飽和狀態(tài)，兒科人群和成人的體循環(huán)中靶點(diǎn)水平相似，并且本

品在給予治療劑量的成人患者中沒有顯示明確的暴露-效應(yīng)關(guān)

系，因此，低體重兒科人群與成人和12歲以上兒科人群的暴

露量差異對臨床有效性的影響可能不存在臨床意義。綜上，初

始劑量選擇即兒科人群患者使用10mg/kg劑量。

4.外推計(jì)劃的執(zhí)行和研究結(jié)果分析

兒科人群研究（研究C）最終納入93名受試者（Y藥組

50人，安慰劑