化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(20161228)

③硫化活性劑：是指能增加促進(jìn)劑活性，從而減少促進(jìn)劑用量或縮短硫化時(shí)間，改善硫化膠性能的物質(zhì)，簡(jiǎn)稱活性劑。活性劑多為金屬氧化物，常用的有氧化鋅等。3）填充增強(qiáng)體系：包括增強(qiáng)劑和填充劑，它們可以提高橡膠的力學(xué)性能，改善加工工藝性能，降低成本。增強(qiáng)劑是指可提高橡膠物理機(jī)械性能的物質(zhì)，橡膠工業(yè)常用的增強(qiáng)劑主要有炭黑、白炭黑（二氧化硅）和其他礦物填料。填充劑是指在膠料中主要起增加容積作用的物質(zhì)，橡膠制品中常用的填充劑主要有碳酸鈣、陶土（二氧化硅、三氧化二鋁、三氧化二鐵、氧化鈣、氧化鎂等）、高嶺土（水合硅酸鋁）、滑石粉（碳酸鎂）等。4）軟化增塑體系：是一類分子量較低的化合物，其能夠降低橡膠制品的硬度和混煉膠的粘度，改善加工工藝性能。增塑劑按其來(lái)源不同可分為石油系增塑劑、煤焦油系增塑劑、松油系增塑劑、脂肪系增塑劑和合成系增塑劑。5）防護(hù)體系：是指能防止和延緩橡膠老化，提高橡膠制品使用壽命的化學(xué)物質(zhì)；也稱為防老劑。根據(jù)其作用可分為抗氧化劑、抗臭氧劑、有害金屬離子作用抑制劑、抗疲勞老化防紫外線輻射防老化劑。主要有胺類和酚類等防老劑。6）其他配合體系：主要是指一些特殊的配合體系，如阻燃、導(dǎo)電、磁性、著色（氧化鐵、鈦白粉、天然氣炭黑）、發(fā)泡、香味等配合體系。橡膠的加工工藝橡膠制品的制備過(guò)程一般包括塑煉、混煉、壓延、壓出、成型、硫化等加工工藝。塑煉：是指使生膠由彈性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌伤苄誀顟B(tài)的工藝過(guò)程。混煉：是指將各種配合劑混入生膠中制成質(zhì)量均勻的混煉膠的過(guò)程。壓延：是指利用壓延機(jī)輥筒之間的擠壓力作用，使物料發(fā)生塑性流動(dòng)變形，最終制成具有一定斷面尺寸規(guī)格和規(guī)定斷面幾何形狀的片狀材料或薄膜狀材料；或者將聚合物材料覆蓋并附著于紡織物表明，制成具有一定斷面厚度和斷面幾何形狀要求的復(fù)合材料。壓出：是指膠料在壓出機(jī)機(jī)筒和螺桿間的擠壓作用下，連續(xù)地通過(guò)一定形狀的口型，制成各種復(fù)雜斷面形狀的半成品的工藝過(guò)程。成型：是指把構(gòu)成制品的各部件，通過(guò)粘貼、壓合等方法組合成具有一定形狀的整體的過(guò)程。硫化：是指膠料在一定的壓力和溫度下，橡膠大分子由線型結(jié)構(gòu)變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的交聯(lián)過(guò)程。硫化后的橡膠由塑性的混煉膠變?yōu)楦邚椥缘幕蛴操|(zhì)的交聯(lián)橡膠，從而獲得更完善的物理機(jī)械性能和化學(xué)性能，提高和拓寬了橡膠材料的使用價(jià)值和應(yīng)用范圍。硫化方法主要有冷硫化、室溫硫化和熱硫化。典型密封件-橡膠塞的制造過(guò)程1）原材料配合工序：按照生產(chǎn)配方，對(duì)各種物料進(jìn)行稱量；2）混煉工序：將稱量好的橡膠和各種助劑在密閉式煉膠機(jī)或開(kāi)放式煉膠機(jī)中混合均勻，然后根據(jù)工藝要求，將混煉好的膠料壓成合適的膠片；3）硫化工序：是密封件的成型工序；將混煉膠放入硫化模具中，經(jīng)過(guò)高溫高壓和一定時(shí)間，橡膠發(fā)生化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)而定型成為產(chǎn)品（為了便于密封件脫模，該工序會(huì)使用乳化硅油做脫模劑）；4）沖切工序：將硫化成片的密封件用沖切設(shè)備沖成單只產(chǎn)品；5）清洗工序：使用純化水或注射水對(duì)膠塞進(jìn)行清洗、硅化，然后干燥（滅菌），清洗過(guò)程中會(huì)加入適量二甲基硅油（以下簡(jiǎn)稱硅油）硅化，使膠塞滑爽、走機(jī)順暢；6）包裝工序：在C+A潔凈區(qū)域，用雙層無(wú)菌塑料袋包裝，然后移到外包裝間紙箱封裝。2.2.2熱塑性彈性體密封件熱塑性彈性體密封件在高溫時(shí)可以像塑料一樣采用注壓、擠出、吹塑、模壓等加工工藝，無(wú)硫化工藝過(guò)程。熱塑性彈性體的性能是由其結(jié)構(gòu)決定的。一般為多相結(jié)構(gòu)，至少由兩相組成，各相的性能及其之間的相互作用將決定熱塑性彈性體的最終性能。由于熱塑性彈性體使用的加工助劑和配合劑較少，其是一種相對(duì)潔凈的高分子聚合物。2.3密封件的主要性能及質(zhì)量指標(biāo)根據(jù)密封件的實(shí)際使用要求，其檢測(cè)項(xiàng)目和檢測(cè)內(nèi)容會(huì)有所不同。通常的檢測(cè)項(xiàng)目和常用的測(cè)試方法包括：a.物理和化學(xué)鑒別：密度法、灰分測(cè)試、紅外光譜法（IR）等；b.通用性能測(cè)試：不溶性微粒、易揮發(fā)性硫化物、邵氏A硬度、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等；c.化學(xué)性能：澄清度與色澤、紫外吸光度、易氧化物、pH變化值、不揮發(fā)物、電導(dǎo)率、重金屬、銨離子、鋅離子等；d.生物性能：溶血、熱源、急性全身毒性試驗(yàn)等；e.功能性：預(yù)灌封注射器用橡膠活塞的滑動(dòng)性……等。對(duì)于具體的密封件產(chǎn)品，詳細(xì)的測(cè)試項(xiàng)目和測(cè)試方法可參考相應(yīng)的YBB標(biāo)準(zhǔn)。從配方組成和制造工藝可以看出密封件成份復(fù)雜多樣，而密封件的質(zhì)控項(xiàng)目也只是針對(duì)常規(guī)配方工藝的通用性項(xiàng)目，并不能對(duì)所有可能的影響藥品質(zhì)量安全的因素進(jìn)行控制。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)須與密封件生產(chǎn)企業(yè)建立良好的緊密的聯(lián)系，了解擬用密封件中存在的可能引入至藥品中需要進(jìn)行研究及控制的項(xiàng)目，建立有針對(duì)性的密封件內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.4密封件的選擇及確認(rèn)原則藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇及確認(rèn)包裝密封件時(shí)應(yīng)以對(duì)藥品的包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用中起到保護(hù)藥品質(zhì)量、實(shí)現(xiàn)給藥目的為原則。密封件生產(chǎn)商在進(jìn)行配方設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)時(shí)，應(yīng)依據(jù)相關(guān)的法律法規(guī)選擇符合食品、醫(yī)藥品的配合體系和用量，并能確保密封件產(chǎn)品配方的一致性和生產(chǎn)加工工藝的穩(wěn)定性；且其產(chǎn)品質(zhì)量符合國(guó)家YBB標(biāo)準(zhǔn)或其他等同標(biāo)準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)醫(yī)藥用密封件產(chǎn)品的基本的質(zhì)量要求進(jìn)行選擇和評(píng)價(jià)時(shí)，首先應(yīng)了解其執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》2015年版或等同標(biāo)準(zhǔn)）和質(zhì)量保證體系（如ISO15378或等同標(biāo)準(zhǔn)）等，選用標(biāo)準(zhǔn)符合性好，質(zhì)量保證體系完善、信譽(yù)好，能夠建立良好溝通、預(yù)見(jiàn)有產(chǎn)品適用性的密封件生產(chǎn)商的產(chǎn)品。然后，再?gòu)乃幤放c密封件相容性研究的角度收集密封件的基體材料和配合劑信息，評(píng)估生產(chǎn)商使用的基體材料和配合劑的種類及添加量是否符合相關(guān)的法律法規(guī)，并通過(guò)審計(jì)要求生產(chǎn)商確保密封件產(chǎn)品的配合和加工工藝穩(wěn)定，如有變更應(yīng)及時(shí)通知藥品生產(chǎn)企業(yè)。最后，進(jìn)行密封件的選擇及確認(rèn)研究；包括體內(nèi)外生物反應(yīng)性試驗(yàn)，以及與藥品的相容性研究；通過(guò)體內(nèi)外生物反應(yīng)性試驗(yàn)選擇密封件，根據(jù)與藥品的相容性研究及安全性評(píng)估結(jié)果確認(rèn)密封件，并做出密封件適合或不適合包裝相應(yīng)藥品的結(jié)論。如經(jīng)研究確認(rèn)密封件適合包裝相應(yīng)的藥品，則最終確定選用生產(chǎn)商的產(chǎn)品名稱、型號(hào)、規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。另外，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)采用專屬性強(qiáng)的檢測(cè)方法，加強(qiáng)密封件的質(zhì)量控制；研究常規(guī)的提取試驗(yàn)方法、制訂可提取物的可接受標(biāo)準(zhǔn)；用可提取物檢測(cè)的高效液相色譜-二極管陣列（HPLC-DAD）或氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）譜圖進(jìn)行密封件質(zhì)量的定性、定量評(píng)估，并建立其與遷移試驗(yàn)浸出物安全性水平的相關(guān)性。3、藥品與密封件發(fā)生相容性風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)根據(jù)藥品的劑型、臨床給藥途徑，制劑處方的物理形態(tài)與理化性質(zhì)，以及與所用包裝密封件發(fā)生相互作用的可能性，可將藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)分為最高風(fēng)險(xiǎn)（直接接觸人體組織或進(jìn)入血液系統(tǒng)）、高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)幾個(gè)等級(jí)；可將藥品與包裝密封件發(fā)生相互作用的可能性分為高風(fēng)險(xiǎn)（液體制劑）、中等風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)幾個(gè)等級(jí)。實(shí)際應(yīng)用和相關(guān)研究表明，吸入制劑、注射劑與包裝密封件發(fā)生相互作用的幾率更高，風(fēng)險(xiǎn)更大；因此，對(duì)吸入制劑、注射劑，特別要注意進(jìn)行藥品與包裝密封件的相容性研究。對(duì)其他液體制劑，可在進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估的基礎(chǔ)上，酌情進(jìn)行與包裝密封件的相容性研究。表1列出了不同給藥途徑藥品的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)及其與包裝密封件發(fā)生相互作用的可能性。表2列出了不同劑型藥品常用的密封件。表1.不同給藥途徑藥品的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)及其與包裝密封件發(fā)生相互作用的可能性不同給藥途徑的劑型的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)制劑與包裝密封件發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑和溶液，注射液和注射用混懸液無(wú)菌粉針劑及注射用分針吸入粉霧劑高眼用溶液和混懸液鼻吸入氣霧劑及噴霧劑透皮軟膏及貼劑低局部用溶液和混懸液，局部及舌下用氣霧劑口服溶液和混懸液局部用粉劑口服粉劑片劑膠囊等口服固體制劑表2.不同劑型藥品常用的密封件給藥途徑/劑型常用的密封件備注吸入氣霧劑和溶液，鼻腔噴霧劑乙丙橡膠密封件注射液，注射用混懸液注射用鹵化丁基橡膠塞，聚異戊二烯膠塞無(wú)菌粉末和注射用粉末注射用無(wú)菌粉末用鹵化丁基橡膠塞局部用溶液和混懸液，局部用和口腔用氣霧劑三元乙丙橡膠密封件口服溶液和混懸液鹵化丁基橡膠密封件硅橡膠密封件4、相容性研究的考慮要點(diǎn)密封件在選擇和使用時(shí)，應(yīng)具備如下特性：保護(hù)性、安全性、相容性與功能性。安全性除包括所用密封件材料和制造過(guò)程中引入的物質(zhì)是符合安全性要求的，還包括其與所包裝藥品具有相容性。相容性研究是證明密封件與藥品之間沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。4.1藥品與密封件的相互作用藥品與密封件長(zhǎng)期接觸后，可能會(huì)發(fā)生密封件組分（和/或組分的降解產(chǎn)物）向藥品中遷移，以及密封件對(duì)藥品組分的吸附，并發(fā)生進(jìn)一步的物理和/或化學(xué)反應(yīng)。發(fā)生遷移所致的可能反應(yīng)包括：密封件中某些具有化學(xué)活性的低分子有機(jī)物遷移進(jìn)入藥品，可催化或與藥品成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥品顏色加深、產(chǎn)生沉淀、出現(xiàn)可見(jiàn)異物，活性成分降解速度加快等；密封件中某些非化學(xué)活性的低分子有機(jī)物，包括表面硅油等，遷移進(jìn)入藥品，造成不溶性微粒增多，并可能絮凝成線狀物，造成可見(jiàn)異物超標(biāo)；密封件無(wú)機(jī)填料引入的元素或離子（如：Mg、Zn、Al、Si；及有害的As、Cd、Sb）會(huì)遷移到藥品中，導(dǎo)致某些藥物產(chǎn)生沉淀，或產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)等；密封件中某些具有生物毒性的有機(jī)物，會(huì)影響橡膠密封件的溶血性能，或?qū)е录?xì)胞毒性超標(biāo)等。另，因可能存在容易被橡膠吸附的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有些藥物活性成分和/或輔料會(huì)被直接接觸藥品的密封件吸附，造成藥品有效成分和/或功能性輔料含量降低，以及理化性質(zhì)等改變；如無(wú)涂層的溴化丁基橡膠塞對(duì)丁苯酞注射液中的丁苯酞具有極強(qiáng)的吸附作用，短時(shí)間就會(huì)造成藥品中有效成份消失。對(duì)橡膠密封件用作脂溶性活性成分的包裝，要特別關(guān)注密封件對(duì)藥物的吸附。4.2相容性研究的一般步驟相容性研究過(guò)程主要分為如下六個(gè)步驟：1）確認(rèn)密封件組分的法規(guī)符合性以及密封件產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合性，收集進(jìn)行相容性試驗(yàn)所需要的基本信息，包括：與密封件有關(guān)的配方信息、加工助劑信息、清洗劑和清洗方式、硅油、涂層材料（如有）、滅菌（如有）等信息；與藥品有關(guān)的處方組成、關(guān)鍵工藝參數(shù)、規(guī)格、裝量、儲(chǔ)存條件、給藥途徑、給藥方式和每日最大使用劑量等信息。2）擬定相容性研究的試驗(yàn)方案。根據(jù)密封件的特點(diǎn)、藥品的特點(diǎn)，確定試驗(yàn)樣品的批次及數(shù)量；根據(jù)包裝規(guī)格及每日最大使用劑量，通過(guò)化學(xué)計(jì)量學(xué)計(jì)算，制定提取試驗(yàn)樣品的制備方法；根據(jù)密封件的配合及加工工藝，開(kāi)發(fā)針對(duì)相應(yīng)可提取物的檢測(cè)方法等。3）對(duì)密封件進(jìn)行提取試驗(yàn)和/或模擬提取試驗(yàn)，對(duì)于覆膜膠塞和鍍膜膠塞可以一起也可以分別進(jìn)行提取試驗(yàn)；對(duì)可提取物的檢測(cè)方法進(jìn)行方法學(xué)研究；對(duì)可提取物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并預(yù)測(cè)潛在的浸出物；如果可提取物中出現(xiàn)基因毒性、致癌性物質(zhì)或其他的毒害物質(zhì)，需慎重評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)的可控程度，并做出繼續(xù)使用或更換密封件的決定。4）采用使用密封件的擬市售包裝的藥品進(jìn)行浸出物研究（遷移試驗(yàn)）。對(duì)浸出物的檢測(cè)方法進(jìn)行充分的方法學(xué)研究，確認(rèn)檢測(cè)方法能專屬、準(zhǔn)確、靈敏、穩(wěn)定地檢出待測(cè)的浸出物。遷移試驗(yàn)可與藥品的加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)一同設(shè)計(jì)，檢測(cè)穩(wěn)定性試驗(yàn)相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)樣品中的浸出物，觀察浸出物的變化趨勢(shì)，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行必要的統(tǒng)計(jì)分析和總結(jié)。5）進(jìn)行可提取物和/或浸出物安全性評(píng)估，建議采用列表的方式；可提取物包括檢測(cè)項(xiàng)目（可提取物名稱）、提取溶媒及提取條件、分析方法，以及可提取物的來(lái)源分析，浸出物包括檢測(cè)項(xiàng)目（浸出物名稱）、檢測(cè)到的最高含量水平、人每日最大攝入量、人每日允許暴露量（PermittedDailyExposure,PDE）、安全指數(shù)等。6）對(duì)藥品與包裝所用密封件的相容性進(jìn)行評(píng)估；結(jié)合其它保護(hù)性、功能性等適用性要求得出密封件是否適用于藥品包裝的結(jié)論。5、相容性研究的主要內(nèi)容與試驗(yàn)方法5.1密封件配方關(guān)鍵性能表征：應(yīng)視情況對(duì)密封件配方進(jìn)行表征確認(rèn)。5.2藥品與密封件相關(guān)信息的收集在設(shè)計(jì)相容性研究試驗(yàn)方案之前，必須要了解密封件與藥品的接觸方式及接觸條件，以及密封件的生產(chǎn)工藝、清洗方式和清洗劑等；因一些在工藝過(guò)程中用到或接觸的物質(zhì)可能會(huì)在生產(chǎn)過(guò)程中被帶入到密封件中。同時(shí)，收集藥物制劑的處方、工藝、給藥途徑、給藥頻率及給藥劑量，以及療程等信息。5.3部分可提取物及分析方法的初步確定根據(jù)配方和加工工藝，初步確定密封件可提取物的種類和檢測(cè)方法，包括（但不限于）：硬脂酸和軟脂酸（GC-MS）、正己烷（GC）、酚類抗氧化劑（BHT，lrganox1010；HPLC）、鹵代低聚物（GC）、金屬離子（Mg,Ca,Zn,Si,Ti，Al；ICP-OES）、硫、氯化物和溴化物（IC法）、亞硝胺及亞硝胺類化合物（GC-NPD，GC-MS）、2-巰基苯并噻唑（MBT）、多環(huán)芳香烴（GC-MS）等?？赡苡玫降臋z測(cè)方法有，氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（GC-MS）、高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC-FID、GC-NPD）、離子色譜法（IC）、電感耦合等離子發(fā)射光譜法（ICP-OES）、原子吸收光譜法（AAS）等。5.4可提取物研究可提取物研究包括材料提取試驗(yàn)和包裝容器系統(tǒng)模擬提取試驗(yàn)。材料提取試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)是材料本身具有的無(wú)機(jī)或有機(jī)可提取物，包括密封件配方組成成份及加工工藝過(guò)程中添加的物質(zhì)等。包裝容器系統(tǒng)模擬提取試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)則是在藥品或模擬藥品（當(dāng)藥品成分復(fù)雜，對(duì)可提取物的檢測(cè)有干擾時(shí)采用模擬藥品）與密封件實(shí)際接觸的情況下，采用超出正常生產(chǎn)、貯藏條件提取得到的無(wú)機(jī)或有機(jī)可提取物。例如，對(duì)最終滅菌工藝的注射劑，采用提高滅菌溫度、延長(zhǎng)滅菌時(shí)間提??；對(duì)吸入制劑，采用高于加速試驗(yàn)條件放置一段時(shí)間提取等?？商崛∥镅芯渴侵覆捎眠m宜的溶媒、藥品或模擬藥品，選用一定的提取方式和提取條件，在較嚴(yán)苛的條件下，對(duì)密封件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)研究；目的是通過(guò)良好設(shè)計(jì)的提取試驗(yàn)，對(duì)密封件組分中可提取的無(wú)機(jī)物和有機(jī)物進(jìn)行可能的定性定量研究，用化學(xué)分析的方式，同時(shí)借助相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)可提取物（密封件中溶出的添加劑、覆膜或鍍膜材料中添加劑、加工助劑、聚合單體及其降解物等）進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，提示預(yù)測(cè)潛在的目標(biāo)浸出物，并依據(jù)提取試驗(yàn)研究中獲得的已知可提取物的種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究。5.4.1提取介質(zhì)材料提取試驗(yàn)提取介質(zhì)的選擇要充分考慮密封件配方成份的特點(diǎn)；包裝容器系統(tǒng)提取試驗(yàn)的提取介質(zhì)的選擇要充分考慮藥品的處方組成成份的特點(diǎn)。提取介質(zhì)首選藥品溶液或復(fù)溶后的藥品溶液。有些藥品的處方成份比較復(fù)雜（如脂肪乳等），或在相對(duì)劇烈的提取條件下藥品及輔料可能會(huì)降解或聚合；當(dāng)以藥品溶液或復(fù)溶后的藥品溶液為提取介質(zhì)存在明顯的測(cè)定干擾時(shí)，可優(yōu)先選擇不含活性成份的空白制劑溶液或接近藥品溶液性質(zhì)的替代溶液（模擬藥品）。提取介質(zhì)的選擇應(yīng)兼顧藥物制劑處方中輔料的結(jié)構(gòu)或極性的相似性，對(duì)于酸性和堿性藥物，還應(yīng)特別考慮提取介質(zhì)的酸堿性與之相似。選擇提取介質(zhì)的關(guān)鍵因素包括：溶媒的極性、pH值及緩沖溶液、增溶劑、電解質(zhì)（離子強(qiáng)度）等；研究者應(yīng)根據(jù)藥品的特性進(jìn)行選擇或者做適當(dāng)調(diào)整，以下幾種提取溶媒僅作為選擇的參考（不代表該介質(zhì)適合特定的藥品）：不含活性成分的空白制劑溶液；純化水；酸性緩沖溶液（pH=2.5，pH值應(yīng)不高于藥品實(shí)際處方）；堿性緩沖溶液（pH值應(yīng)不低于藥品實(shí)際處方）；不同濃度的醇溶液（醇濃度應(yīng)不低于藥品實(shí)際處方）；正己烷或二氯甲烷（僅適用于氣霧劑或特定用途）。5.4.2提取方式選擇提取方式應(yīng)重點(diǎn)考慮藥品的制備工藝條件及與密封件接觸的實(shí)際情況。如，可以將密封件按照一定的比例（材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比）浸泡于提取溶媒中。為減小樣品的尺寸，或得到更多的可提取物信息，可將密封件切割成小條或塊，但應(yīng)避免如碾磨等劇烈手段。也可以將提取溶媒加入到與密封件配套的包裝容器（如西林瓶、鋁罐等）中，并用密封件密封后進(jìn)行提取。常用的提取方式包括提高溫度條件下的加速提取、超聲提取、索氏提取、回流提取和強(qiáng)化的滅菌工藝循環(huán)提取等。各種提取方式都具有各自的優(yōu)點(diǎn)和局限；如回流提取的效率較高，但提取介質(zhì)為水溶液時(shí)，由于水的沸點(diǎn)較高，回流提取則過(guò)于苛刻，可能導(dǎo)致某些有機(jī)可提取物發(fā)生進(jìn)一步的降解；在密封容器中采用加速提取的方式效果較好；研究者可根據(jù)藥品及密封件的特性綜合考慮選擇適合的提取方式。5.4.3檢測(cè)方法及方法學(xué)驗(yàn)證檢測(cè)樣本的制備應(yīng)根據(jù)待測(cè)物的性質(zhì)及檢測(cè)方法的靈敏度，制備檢測(cè)樣本；因可提取物的濃度通常較低，需經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)那疤幚磉^(guò)程制備可提取物的檢測(cè)樣本。常用檢測(cè)樣本的制備方法：1、直接測(cè)定：如分析方法足夠靈敏，可采用提取液或模擬提取液直接進(jìn)行分析測(cè)定，無(wú)需富集前處理；2、減壓濃縮富集：采用減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮的方法制備檢測(cè)樣本，但需注意防止溫度過(guò)高影響樣本中待測(cè)物的穩(wěn)定性，避免樣本在富集處理過(guò)程中待測(cè)物進(jìn)一步降解破壞的情況發(fā)生；3、液相/固相萃?。簩?duì)于提取液或模擬提取液的濃度較低，采用的分析方法的靈敏度達(dá)不到檢測(cè)要求時(shí)，可對(duì)提取液或模擬提取液進(jìn)行液相/固相萃取；但需注意液相萃取溶劑和固相填料及洗脫溶劑的選擇，并采用加內(nèi)標(biāo)的方法，確保待測(cè)物能有效富集。檢測(cè)方法無(wú)機(jī)物檢測(cè)：主要用水溶性樣品，檢測(cè)方法有：電感耦合等離子體-原子發(fā)射光譜法（ICP-OES），電感耦合等離子體-質(zhì)譜法（ICP-MS），原子分光光度法（AAS）等；有機(jī)物檢測(cè)：有機(jī)介質(zhì)樣品或水性介質(zhì)樣品；主要方法有：HPLC-DAD、高效液相色譜-質(zhì)譜法（HPLC-MS）、離子色譜法（IC）、氣相色譜-氫火焰離子化檢測(cè)器（GC-FID）、GC-MS和傅里葉變換紅外光譜法（FTIR-ART）等。方法學(xué)驗(yàn)證可以用定量或半定量的方法。已知可提取物用定量方法；未知物可提取物可以用半定量的方法。定量方法的方法學(xué)驗(yàn)證選擇已知物對(duì)照品，進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證，包括準(zhǔn)確度或回收率、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、專屬性、檢測(cè)限、定量限，線性和范圍等。半定量方法的方法學(xué)驗(yàn)證例如GC-MS法，選擇合適的標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)評(píng)價(jià)儀器的系統(tǒng)適用性和靈敏度（檢出限），選擇合適的內(nèi)標(biāo)建立半定量分析方法。分析方法的選擇和使用應(yīng)根據(jù)待測(cè)物的性質(zhì)和測(cè)試目的選擇適宜的分析方法。對(duì)于有機(jī)物，一般采用色譜方法，如采用氣相色譜-氫火焰離子化檢測(cè)器/質(zhì)譜檢測(cè)器并聯(lián)法（GC-FID/MS）測(cè)定半揮發(fā)性和揮發(fā)性的物質(zhì)；采用高效液相色譜-二極管陣列檢測(cè)器/質(zhì)譜檢測(cè)器串聯(lián)法（HPLC-DAD/MS）測(cè)定不揮發(fā)的物質(zhì)。對(duì)于元素的測(cè)定，一般采用電感耦合等離子體-質(zhì)譜法或原子發(fā)射光譜法（ICP-MS/ICP-OES）。對(duì)于需要特別加以關(guān)注的物質(zhì)，如多環(huán)芳香烴類、亞硝胺類、鄰苯二甲酸酯類和巰基苯并噻唑，應(yīng)開(kāi)發(fā)高靈敏度的檢測(cè)方法對(duì)密封件中的可能殘留進(jìn)行考察。進(jìn)行密封件可提取物測(cè)定時(shí)需注意：1）應(yīng)根據(jù)提取液及待測(cè)物性質(zhì)的不同，選擇適宜的分析測(cè)試方法和樣本的前處理方法。如，對(duì)水性溶液宜選擇合適的溶劑進(jìn)行萃取轉(zhuǎn)換和濃縮后采用GC-MS/FID進(jìn)行揮發(fā)性物質(zhì)的分析；對(duì)于水性溶液可以直接進(jìn)樣HPLC-MS/DAD進(jìn)行不揮發(fā)性物質(zhì)的分析；對(duì)有機(jī)相溶液，一般不使用ICP-MS/OES方法等。2）應(yīng)選擇合適的標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)評(píng)價(jià)儀器的系統(tǒng)適用性和靈敏度（檢出限）。如使用適宜的混合標(biāo)樣來(lái)評(píng)價(jià)GC-MS/FID的系統(tǒng)適用性；如在溶劑轉(zhuǎn)換前加入內(nèi)標(biāo)用于評(píng)價(jià)溶劑轉(zhuǎn)換的效率等。3）常用半定量分析方法對(duì)所有被檢出的可提取物進(jìn)行測(cè)定，由于離子化效率存在差異，質(zhì)譜檢測(cè)器多用于定性分析，定量常采用通用型檢測(cè)器，如FID、紫外-可見(jiàn)檢測(cè)器（UV）等；對(duì)于已經(jīng)被鑒定的可提取物，如果可行，應(yīng)采用合法對(duì)照品進(jìn)行定量分析；對(duì)于那些無(wú)法獲得合法對(duì)照品的可提取物，可以比較可提取物與內(nèi)標(biāo)或其它相似分子結(jié)構(gòu)的替代參比物質(zhì)的響應(yīng)（或響應(yīng)因子）來(lái)估算水平；應(yīng)使用一種或多種合適的內(nèi)標(biāo)來(lái)提高方法的準(zhǔn)確度和精密度。由于密封件組分非常復(fù)雜且存在較多的變更風(fēng)險(xiǎn)（密封件配方中所用物料的供應(yīng)商發(fā)生變更，密封件的配方或加工工藝發(fā)生變更等），建議研究者積累密封件提取試驗(yàn)獲得的可提取物數(shù)據(jù)（盡可能規(guī)范可提取物的檢測(cè)條件），建立可提取物數(shù)據(jù)庫(kù)，可提取物數(shù)據(jù)庫(kù)即可有助于可提取物的鑒別還可以用于密封件常規(guī)的質(zhì)量控制。5.4.4可提取物分析由于可提取物的檢測(cè)常為半定量的方法，因此在應(yīng)用分析評(píng)價(jià)閾值（AnalyticalEvaluationThreshold,AET）的時(shí)候，應(yīng)設(shè)立適當(dāng)?shù)牟淮_定度；對(duì)于GC/MS來(lái)說(shuō)常用的不確定度為50%，即將50%AET作為最終的AET。對(duì)于檢出的超過(guò)AET的可提取物應(yīng)進(jìn)行鑒定，鑒定方法可以使用質(zhì)譜圖的特征離子峰等，被鑒定的可提取物可分為3類：a.確定的：明確的質(zhì)譜碎片峰，分子量（或元素組成），與標(biāo)準(zhǔn)品具有相同的光譜圖和保留時(shí)間；b.暫定的：只能獲得一部分信息，碎片離子，部分基團(tuán)；c.未知的：信息不足。5.4.5密封件材料相關(guān)的常見(jiàn)的可提取物化合物CAS登錄號(hào)芘129-00-02-巰基苯并噻唑149-30-4四甲基秋蘭姆二硫化物137-26-8二丁基羥基甲苯（BHT）128-37-0二苯胺122-37-4雙（2-乙基己基）鄰苯二甲酸酯117-81-7雙（十二烷基）鄰苯二甲酸酯2432-90-8硬脂酸57-11-42-乙基己醇104-76-75.5浸出物研究浸出物研究應(yīng)在藥品的研發(fā)階段進(jìn)行，并證明所用密封件在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會(huì)改變藥物的有效性和穩(wěn)定性，且不會(huì)產(chǎn)生安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)至少選用三批藥品，一批密封件進(jìn)行浸出物研究。5.5.1試驗(yàn)條件確定浸出物研究試驗(yàn)條件時(shí)，應(yīng)充分考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能面臨的最極端條件。如果藥品存在多種包裝規(guī)格，一般建議選擇該藥品上市包裝中比表面積最大的密封件。在藥品的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件下進(jìn)行浸出物研究。在對(duì)不同濃度的產(chǎn)品進(jìn)行研究時(shí)，可采用矩陣法進(jìn)行試驗(yàn)。進(jìn)行遷移試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意樣品的放置方式，應(yīng)使密封件盡可能與藥品充分接觸。5.5.2試驗(yàn)時(shí)間可參考加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)設(shè)置。加速試驗(yàn)至少應(yīng)包括0月、3月和6月的時(shí)間點(diǎn)；長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)按照穩(wěn)定性試驗(yàn)的時(shí)間點(diǎn)要求，在6個(gè)月以后繼續(xù)累積數(shù)據(jù)直至貨架期，并觀察浸出物的變化趨勢(shì)。5.5.3考察項(xiàng)目首先應(yīng)考慮由提取試驗(yàn)中獲得的可提取物信息分析預(yù)測(cè)的潛在浸出物。由于提取試驗(yàn)中的提取溶媒和模擬藥品與實(shí)際藥品的性質(zhì)仍存在一定的差異，因此在藥品放置過(guò)程中，密封件中的成分可能會(huì)有進(jìn)一步的降解或者與藥品處方中的成分發(fā)生反應(yīng)生成新的物質(zhì)等，因此在浸出物研究中應(yīng)增加對(duì)這些降解產(chǎn)物和新生成的物質(zhì)進(jìn)行考察。5.5.4檢測(cè)方法及方法學(xué)驗(yàn)證檢測(cè)樣本的制備、檢測(cè)方法、分析方法的選擇和使用，與可提取物檢測(cè)基本一致；通?？梢圆捎每商崛∥餃y(cè)定方法進(jìn)行浸出物研究。如果浸出物與可提取物的種類不一致，即浸出物超出了可提取物的范疇（首先使用全譜掃描方法進(jìn)行初步篩選，確定是否有進(jìn)一步降解物和新的物質(zhì)產(chǎn)生），且可提取物的檢測(cè)方法不適用時(shí)，則應(yīng)針對(duì)浸出物的實(shí)際情況建立新的分析測(cè)試方法，并對(duì)新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證，包括準(zhǔn)確度（回收率）、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、專屬性、檢測(cè)限、定量限，線性和范圍等；以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出藥品中相關(guān)的浸出物。5.5.5浸出物分析對(duì)于檢出的超過(guò)AET的浸出物應(yīng)進(jìn)行鑒定，AET的估值和終值計(jì)算應(yīng)考慮制劑的給藥途徑，并結(jié)合藥品的最大使用劑量進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)估，以確定浸出物水平是否超出人體每日允許暴露量（PDE）。5.6吸附研究吸附研究是對(duì)藥物活性成分或功能性輔料是否會(huì)被吸附或遷移至密封件中，進(jìn)而導(dǎo)致的藥物質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。吸附研究通常也是與藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。樣品的放置要求與遷移試驗(yàn)相同。通?？蛇x擇加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)，主要對(duì)藥品活性成分的含量以及功能性輔料的含量進(jìn)行檢測(cè)（參考中國(guó)藥典2015版通則9001），考察含量的變化趨勢(shì)。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行平行對(duì)照，扣除藥品本身降解的影響。6、試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)價(jià)6.1密封件安全性評(píng)估6.1.1密封件加工所用彈性體及助劑應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求。6.1.2密封件中應(yīng)關(guān)注亞硝胺及類似結(jié)構(gòu)化合物的檢出。亞硝胺、亞硝基類物質(zhì)在現(xiàn)有分析技術(shù)條件下應(yīng)不得檢出（歐盟指令為亞硝胺浸出不得過(guò)0.01mg/kg彈性體，亞硝基類物質(zhì)浸出不得過(guò)0.1mg/kg彈性體）。6.1.3密封件中應(yīng)關(guān)注多環(huán)芳烴類物質(zhì)的檢出。6.1.4密封件配方中慎用附件2中的化學(xué)物質(zhì)，如巰基苯并噻唑類物質(zhì)。6.1.5密封件中應(yīng)關(guān)注鄰苯二甲酸酯類物質(zhì)的檢出。6.1.6密封件可參照USP通則V87/V88，或參考ISO10993進(jìn)行體內(nèi)外生物反應(yīng)性測(cè)試。6.2試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)6.2.1PDE法根據(jù)制劑臨床使用情況（每日最大用量），由浸出物濃度計(jì)算出人每日最大攝入的浸出物量，并與該浸出物人每日允許暴露量（PDE）進(jìn)行比較，得出該浸出物水平是否符合安全性要求、該密封件是否與藥品具有相容性的結(jié)論。人每日允許暴露量（PDE）：1）由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)獲得浸出物的PDE；2）通過(guò)進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)獲得浸出物的PDE（具體的計(jì)算方法可參考ICHQ3C、Q3D，并與毒理學(xué)專家共同商定）。毒性數(shù)據(jù)可從數(shù)據(jù)庫(kù)，如DEREK，ToxTree，Leadscope，CCRIS，HSDB，TOXNET，RTECS，TOXLINECORE，TOXLINESPECIAL，TOXBIO和TOXCAS，以及互聯(lián)網(wǎng)等毒理學(xué)參考文獻(xiàn)中獲得。6.2.2SCT或QT法由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)法獲得浸出物的PDE，且又未進(jìn)行相應(yīng)的毒性試驗(yàn)時(shí)，可采用安全性閾值（SafetyConcernThreshold,SCT）進(jìn)行評(píng)估（不同給藥途徑的SCT不同）。對(duì)于無(wú)文獻(xiàn)或無(wú)安全性數(shù)據(jù)的浸出物，當(dāng)每日攝入量小于SCT時(shí)，即使該浸出物具有致癌性，其對(duì)安全性的影響也可以忽略不計(jì)。無(wú)需鑒定SCT以下的浸出物及進(jìn)行其他研究。大于SCT的浸出物需進(jìn)行鑒定。當(dāng)浸出物每日攝入量小于界定閾值（QualificationThreshold,QT）時(shí)，可以忽略非致癌毒性，對(duì)于不存在低劑量強(qiáng)效毒性（如，基因毒性或者呼吸道刺激性）警示結(jié)構(gòu)的浸出物，無(wú)需對(duì)與化合物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。美國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(huì)（ProductQualityResearchInstitute,PQRI）推薦吸入制劑的SCT為0.15μg/日，QT值為5μg/天。對(duì)注射劑，目前尚未有明確的SCT值和QT值，暫時(shí)可參照ICHM7（AssessmentandControlofDNAReactive(Mutagenic)ImpuritiesinPharmaceuticalstoLimitPotentialCarcinogenicRisk），SCT按1.5μg/日。對(duì)于毒性特別強(qiáng)的物質(zhì)，如，如亞硝胺類（N-nitrosamine）、多環(huán)芳烴（PAHs或PNAs）或2-巰基苯并噻唑（2-mercaptobenzothiozole）等，不可采用以上兩種評(píng)估方法，需根據(jù)具體情況制定更低的可接受限度。6.3分析評(píng)價(jià)閾值（AnalyticalEvaluationThreshold,AET）基于安全性閾值（SCT），以及藥物制劑規(guī)格、每日最大使用劑量等參數(shù)，將SCT轉(zhuǎn)化為分析評(píng)價(jià)閾值（AET）；然后結(jié)合提取試驗(yàn)中與提取溶媒直接接觸的密封件表面積以及提取溶媒的用量，計(jì)算提取試驗(yàn)的AET估計(jì)值；或者結(jié)合制劑生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏和使用過(guò)程中與藥液直接接觸部分的密封件表面積以及藥液體積，計(jì)算浸出物研究的AET估計(jì)值；最后，根據(jù)分析方法的不確定度等，計(jì)算最終AET值。不確定度通常取50%AET估計(jì)值或者與標(biāo)準(zhǔn)品比較的響應(yīng)因子法，二者取較大值。對(duì)于GC/MS法，一般可采用AET估計(jì)值的1/2作為最終AET值?？商崛∥锖徒鑫镌跍y(cè)試樣本中多為痕量水平，分析方法的靈敏度必須滿足最終AET值濃度水平的測(cè)定需要。對(duì)于濃度水平達(dá)到或超過(guò)AET值的可提取物和/或浸出物，需要對(duì)其進(jìn)行鑒定及安全性評(píng)估。將SCT轉(zhuǎn)換為AET的通用公式如下：AET（ug容器）=(0.15ug天給藥劑量對(duì)于液體制劑，公式為：ET（ugmL）=（ug容器）÷（對(duì)于固體制劑，公式為：AET（ugg）=（ug容器）÷（例如：某標(biāo)示量為200噴的噴霧劑，每日推薦使用劑量為12噴，橡膠墊片的重量為200mg。橡膠墊片的AET估計(jì)值為0.15（μg/日）÷12（噴/天）×200（噴/瓶）÷0.2（g/瓶）=12.5μg/g。按照GC/MS法，不確定度為1/2，如果采用100ml溶劑提取50個(gè)墊片（10g），最終折算出的提取液中最終AET值為0.625μg/ml。即，對(duì)于提取液中，小于0.625μg/ml的組分，無(wú)需進(jìn)行鑒定以及其他研究。6.4可提取物研究結(jié)果評(píng)價(jià)6.4.1對(duì)于不超過(guò)AET的可提取物，可認(rèn)為該可提取物導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)小，在后續(xù)的浸出物試驗(yàn)可省略對(duì)該可提取物的研究。6.4.2對(duì)于高于AET的可提取物，需進(jìn)行鑒別或結(jié)構(gòu)確認(rèn)以及半定量分析，進(jìn)行初步毒理學(xué)評(píng)估以判斷該物質(zhì)是否對(duì)人體有害。若該可提取物對(duì)人體無(wú)特殊安全性風(fēng)險(xiǎn)，按每日使用最大劑量折算的可提取物量低于QT值，則在后續(xù)的浸出物研究試驗(yàn)中可省略對(duì)該可提取物的研究，若該可提取物對(duì)人體有特殊的安全性風(fēng)險(xiǎn)，則需在后續(xù)的遷移試驗(yàn)中進(jìn)行研究。但是，上述評(píng)估應(yīng)基于良好設(shè)計(jì)的提取試驗(yàn)獲得的可提取物結(jié)果，即可提取物能反映浸出物的情況；否則仍應(yīng)在后續(xù)的遷移試驗(yàn)中進(jìn)行相應(yīng)可提取物研究。6.5浸出物研究結(jié)果評(píng)價(jià)如果浸出物含量低于人每日允許暴露量（PDE）或SCT時(shí)，可認(rèn)為浸出物的水平對(duì)人體產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。如果浸出物的含量高于PDE，則認(rèn)為浸出物的水平所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)是不可以接受的。在這種情況下，建議更換密封件，若無(wú)可更換應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與獲益權(quán)衡分析。如果浸出物的含量高于SCT，需對(duì)化合物進(jìn)行鑒定，并明確是否存在警示結(jié)構(gòu)。如存在警示結(jié)構(gòu)，建議更換密封件；如不存在警示結(jié)構(gòu)，則該浸出物的含量不得超過(guò)QT值，否則應(yīng)進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)估。6.6吸附研究結(jié)果評(píng)價(jià)如果吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示密封件對(duì)藥品或功能性輔料存在較強(qiáng)的吸附，并對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，建議采用適宜的方法消除這種影響；例如：更換彈性體品種或采用覆膜膠塞等。7、名詞解釋彈性體：彈性體泛指在除去外力后能恢復(fù)原狀的材料，然而具有彈性的材料并不一定是彈性體。彈性體只是在弱應(yīng)力下形變顯著，應(yīng)力松弛后能迅速恢復(fù)到接近原有狀態(tài)和尺寸的高分子材料。橡膠和熱塑性彈性體是彈性體的不同種類，二者存在本質(zhì)的不同。彈性體密封件：指用于包裝藥品且直接接觸藥品的橡膠密封件、熱塑性彈性體密封件的總和。包括但不限于：注射液用鹵化丁基橡膠塞、注射用無(wú)菌粉末鹵化丁基橡膠塞、注射用冷凍干燥用鹵化丁基橡膠塞、預(yù)灌封注射器用鹵化丁基橡膠塞和針頭護(hù)帽、筆式注射器用鹵化丁基橡膠塞、吸入劑用密封件、其他液體制劑用密封件等。熱塑性彈性體：是指在高溫下能塑化成型，在常溫下又能顯示橡膠彈性的一種材料。這類材料兼有熱塑性塑料的加工成型的特征和硫化橡膠的橡膠彈性性能。丁基橡膠：是由異丁烯和少量異戊二烯單體聚合而成的高飽和度橡膠。具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性，最突出的是氣密性和水密性。它對(duì)空氣的透過(guò)率僅為天然橡膠的1/7，丁苯橡膠的1/5，而對(duì)蒸汽的透過(guò)率則為天然橡膠的1/200，丁苯橡膠的1/140。是目前生產(chǎn)制作藥物制劑用密封件的最佳材料，但加工性能不佳，應(yīng)用受到限制。鹵化丁基橡膠：包括氯化丁基橡膠和溴化丁基橡膠，是丁基橡膠與氯或溴反應(yīng)改性的產(chǎn)物。鹵化丁基橡膠不僅具有丁基橡膠的全部?jī)?yōu)良特性，經(jīng)過(guò)改性后又具有良好的加工性能，是目前國(guó)際上生產(chǎn)藥物制劑用密封件的最佳材料。聚異戊二烯橡膠：是以異戊二烯單體溶液聚合的高順式-1,4-聚異戊二烯橡膠。由于與天然橡膠化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，也稱為合成天然橡膠。由于不含天然橡膠中常有的異蛋白等物質(zhì)，在醫(yī)用密封件方面成為天然橡膠的優(yōu)良替代品。乙丙橡膠：乙丙橡膠包括二元乙丙橡膠和三元乙丙橡膠，其中二元乙丙橡膠是指乙烯丙烯共聚物；三元乙丙橡膠是指乙烯、丙烯和非共軛二烯烴的三元共聚物。二烯烴具有特殊的結(jié)構(gòu)，只有兩鍵之一的才能共聚，不飽和的雙鍵主要是作為交鏈處。另一個(gè)不飽和的不會(huì)成為聚合物主鏈，只會(huì)成為邊側(cè)鏈。乙丙橡膠的主要聚合物鏈?zhǔn)峭耆柡偷摹＿@個(gè)特性使得乙丙橡膠可以抵抗熱、光、氧氣，尤其是臭氧。乙丙橡膠本質(zhì)上是無(wú)極性的，對(duì)極性溶液和化學(xué)物質(zhì)具有很好的抵抗性，吸水率低，具有良好的絕緣特性。硅橡膠：硅橡膠是指主鏈由硅和氧原子交替構(gòu)成，硅原子上通常連有兩個(gè)有機(jī)基團(tuán)的橡膠。普通的硅橡膠主要由含甲基和少量乙烯基的硅氧鏈節(jié)組成。硅橡膠耐低溫性能良好，一般在-55℃下仍能工作。硅橡膠還具有生理惰性、不會(huì)導(dǎo)致凝血的突出特性，在醫(yī)用領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。在醫(yī)用密封件方面通常使用熱硫化型硅橡膠。二甲基硅油：為二甲基硅氧烷的線性聚合物，是由二氯二甲基硅烷與少量一氯三甲基硅烷經(jīng)水解、縮聚而得，因聚合度不同而有不同黏度。二甲基硅油無(wú)味無(wú)毒，具有生理惰性、良好的化學(xué)穩(wěn)定性、電緣性和耐候性，粘度范圍廣，凝固點(diǎn)低，閃點(diǎn)高，疏水性能好，并具有很高的抗剪能力，可在50～180oC溫度內(nèi)長(zhǎng)期使用，廣泛用做絕緣、潤(rùn)滑、防震、防塵油、介電液和熱載體，以及用作消泡、脫膜、油漆和日用化妝品的添加劑等。覆膜膠塞：為改善膠塞與藥品的相容性，在膠塞硫化成型時(shí)在與藥物接觸部位通過(guò)熱壓交聯(lián)方式粘合上（非粘合劑粘合）粘上一層具有良好隔阻效果的高分子材料隔阻層，從而減少了膠塞內(nèi)部物質(zhì)向藥物中遷移。根據(jù)膜層材料成分的不同，可分為聚四氟乙烯（Polytetrafluoroethylene,PTFE）、四氟乙烯-全氟丙烯共聚物（Fluorinatedethylenepropylene,FEP）覆膜膠塞、乙烯-四氟乙烯共聚物（Ethylene-tetra-fluoro-ethylene,ETFE）覆膜膠塞、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（Polyethyleneterephthalate,PET）覆膜膠塞。鍍膜膠塞：為改善膠塞與藥品的相容性，在成品膠塞關(guān)鍵部位聚合一層具有良好隔阻效果的高分子材料膜，從而減少了膠塞內(nèi)部物質(zhì)向藥物中遷移。該材料為聚對(duì)二甲苯（Parylene），是一種完全線性的高度結(jié)晶結(jié)構(gòu)的高分子聚合物。采用獨(dú)特的真空氣相沉積工藝制備，由對(duì)二甲苯雙聚體高溫裂解成活性小分子在基材表面"生長(zhǎng)"出完全敷形的聚合物薄膜涂層，它能涂敷到各種形狀的表面，包括尖銳的棱邊，裂縫里和內(nèi)表面。這種室溫沉積制備的0.1-100微米薄膜涂層，厚度均勻、致密無(wú)針孔、透明無(wú)應(yīng)力、不含助劑、不損傷工件、有優(yōu)異的電絕緣性和防護(hù)性，是當(dāng)代最有效的隔阻防護(hù)材料。涂膜膠塞：為改善膠塞與藥品的相容性，在成品膠塞的關(guān)鍵部位通過(guò)噴涂、刷涂、浸涂等方式涂覆一層具有良好阻隔效果的高分子材料，從而減少了膠塞內(nèi)部物質(zhì)向藥物中遷移。該類高分子材料可以是硅氧烷類、氟樹(shù)脂類、聚酯類、偏二氯乙烯類等材料，并且必須保證在涂覆過(guò)程中不會(huì)引入有害物質(zhì)，且涂層與膠塞本體的粘合度應(yīng)保證涂層不易脫落。涂層厚度可以由生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)研究數(shù)據(jù)確定。分析評(píng)價(jià)閾值（AnalyticalEvaluationThreshold,AET）：其含義是在這個(gè)閾值以上的可提取物和（或）浸出物均應(yīng)定性定量，并報(bào)告進(jìn)行潛在的毒性評(píng)估。AET估值：可由SCT估算；先將SCT由每日允許暴露量（μg/d）轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品單位劑量中的量，例如，μg/罐、μg/劑、μg/粒；再根據(jù)產(chǎn)品中各組件的質(zhì)量和數(shù)量將這個(gè)值轉(zhuǎn)換為每克組件中的量，例如，μg/g，即產(chǎn)品中的量與組件質(zhì)量的比值；此結(jié)果就是AET估值。分析方法的靈敏度（定量限LOQ）應(yīng)要求AET估值可被定量測(cè)定。AET終值：應(yīng)對(duì)用于確認(rèn)可提取物與浸出物譜的分析方法的不確定性進(jìn)行估計(jì)。估計(jì)不確定性的一種方法是建立一個(gè)通過(guò)可靠的標(biāo)準(zhǔn)品（可獲得的）得到的可提取物響應(yīng)因子（RF）的數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)方法的不確定性進(jìn)行的評(píng)估用于由AET估值計(jì)算出AET終值。該計(jì)算過(guò)程允許分析化學(xué)家修訂原始的AET估值；如有必要，也可對(duì)未經(jīng)評(píng)估的可提取物與浸出物進(jìn)行鑒定。安全性閾值（SafetyConcernThreshold,SCT）：其含義是只要低于這個(gè)閾值，浸出物無(wú)論是否具有致癌性，均可忽略其安全性風(fēng)險(xiǎn)。界定閾值（QualificationThreshold，QT）：其含義是在這個(gè)閾值下如果浸出物是非致癌性物質(zhì)，則無(wú)需進(jìn)行安全性界定（毒理學(xué)評(píng)估），除非浸出物存在警示性結(jié)構(gòu)。8、附件附件1：部分密封件配方中常用的彈性體和添加劑品種物質(zhì)名稱或牌號(hào)化學(xué)名稱或化學(xué)結(jié)構(gòu)式CAS_NO可能含有物質(zhì)或可能產(chǎn)生的危險(xiǎn)物質(zhì)備注橡膠溴化丁基橡膠含溴異丁烯和異戊二烯共聚物\o"CA