原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告

PAGEPAGE5L-腈化物穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告概述L-腈化物是L-肉堿生產(chǎn)過程中的第一步中間體（第二步中間體：L-肉堿粗品；第三步中間體：L-肉堿潮品），由于L-肉堿生產(chǎn)工藝為間歇操作，即每生產(chǎn)一步中間體，生產(chǎn)完畢并出具合格檢測(cè)報(bào)告后，存入中間體倉(cāng)庫(kù)，以備下一步生產(chǎn)投料所需。根據(jù)本公司L-肉堿產(chǎn)品的整個(gè)生產(chǎn)周期，L-腈化物入庫(kù)后可能存放的最長(zhǎng)時(shí)間為4周（約28天）。以此周期為時(shí)間依據(jù)制定了L-腈化物穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，用于驗(yàn)證L-腈化物在再試驗(yàn)期限內(nèi)的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性，并且能否符合L-腈化物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，此次穩(wěn)定性試驗(yàn)的整個(gè)周期為28天，具體的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案以ICH藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)制定，以確保L-腈化化物穩(wěn)定性試驗(yàn)的可操作性。二、驗(yàn)證日期2010年1月13日2010年2月10日驗(yàn)證方案樣品儲(chǔ)存和包裝：考慮到L-腈化物今后的貯藏、使用過程，本次用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品批次與最終規(guī)模生產(chǎn)所用的L-腈化物的包裝和放置條件相同。儲(chǔ)存地點(diǎn)儲(chǔ)存溫度儲(chǔ)存包裝中間體倉(cāng)庫(kù)室溫模擬生產(chǎn)包裝，即內(nèi)包裝為聚乙塑料袋，外套編織袋樣品批次選擇：此次穩(wěn)定性試驗(yàn)共抽取三批樣品，且抽取樣品的批次與最終規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的合成路線和生產(chǎn)工藝相同樣品批次穩(wěn)定性試驗(yàn)正常批號(hào)回收批號(hào)抽樣頻率和日期：從2010.1.13起，每隔7天取樣一次，共取五次，具體日期為：2010.1.13、2010.1.20、2010.1.27、2010.2.3、2010.2.10，以確保試驗(yàn)次數(shù)足以滿足L-腈化物的穩(wěn)定性試驗(yàn)的需要。。檢測(cè)項(xiàng)目：根據(jù)L-腈化物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，此次穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢測(cè)項(xiàng)目共五項(xiàng)，分別為外觀、氯含量、熔點(diǎn)、比旋度、干燥失重。這些指標(biāo)在L-腈化物的儲(chǔ)存過程中可能會(huì)發(fā)生變化，且有可能影響其質(zhì)量和有效性。檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)指標(biāo)檢測(cè)方法外觀黃色粉末目視法氯根≤28%滴定法熔點(diǎn)≥235Ch.P附錄VII比旋度-22.0~-28.0°Ch.P附錄VIE干燥失重≤5.0%Ch.P附錄VIIIL*試樣來源和抽樣：L-腈化物由公司102車間生產(chǎn)，經(jīng)檢測(cè)合格后儲(chǔ)存于中間體倉(cāng)庫(kù)，本次穩(wěn)定性試驗(yàn)的L-腈化物均取自于該中間體倉(cāng)庫(kù)，其抽樣方法和抽樣量均按照L-腈化物抽樣方案進(jìn)行抽樣。抽樣完畢后直接進(jìn)行檢測(cè)分析，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行登記，保存，作為穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估的依據(jù)。穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)變化趨勢(shì)分析及評(píng)估通過對(duì)三批L-腈化物的穩(wěn)定性試驗(yàn)，對(duì)其物理、化學(xué)方面穩(wěn)定性資料進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在建立未來相似情況下，大規(guī)模生產(chǎn)出的L-腈化物是否適用現(xiàn)有的再試驗(yàn)期（28天）。批號(hào)間的變化程度是否會(huì)影響未來生產(chǎn)的L-腈化物在再試驗(yàn)期內(nèi)是否仍符合其質(zhì)量規(guī)范。本次試驗(yàn)數(shù)據(jù)以表格、圖解的形式給出，從而對(duì)L-腈化物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的評(píng)估。3）熔點(diǎn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評(píng)估批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天熔點(diǎn)（≥235℃240.3-242.1240.5-24240.5-24240.2-24240.5-242.評(píng)估：由于實(shí)測(cè)熔點(diǎn)為區(qū)間數(shù)值，故不做分析趨勢(shì)圖，從表格上來看，熔點(diǎn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小，可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天熔點(diǎn)（≥235℃240.5-242.240.8-24241.0-242.240.8-24241.0-242.0評(píng)估：從表格上來看，熔點(diǎn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小，可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天熔點(diǎn)（≥235℃241.7-243.0241.0-242.9240.5-241.8240.5-241.5240.8-242.0評(píng)估：從表格上來看，熔點(diǎn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小，可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的?？傇u(píng)估：三批L-腈化物的熔點(diǎn)變化在再試驗(yàn)期內(nèi)的變異較小，且都符合熔點(diǎn)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，從批與批之間來看，熔點(diǎn)變化范圍較小，總體范圍在240.3～241.7℃之間，說明在整個(gè)再試驗(yàn)期內(nèi)，現(xiàn)有的貯存方式和貯4）比旋度的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評(píng)估批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天比旋度（-22.0～-28.0o）-25.5o-25.4o-25.2o-24.9o-25.1o評(píng)估：通過對(duì)趨勢(shì)圖的分析，該批號(hào)的比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小，從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天比旋度（-22.0～-28.0o）-26.2o-26.0o-25.8o-25.4o-25.3o評(píng)估：通過對(duì)趨勢(shì)圖的分析，該批號(hào)的比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小，從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天比旋度（-22.0～-28.0o）-26.2o-26.8o-26.7o-26.4o-26.3o評(píng)估：通過對(duì)趨勢(shì)圖的分析，該批號(hào)的比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小，從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的?？傇u(píng)估：三批L-腈化物的比旋度變化在再試驗(yàn)期內(nèi)的變異較小，且都符合比旋度檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，從批與批之間來看，比旋度變化范圍較小，總體范圍在-24.9～26.8o之間，說明在整個(gè)再試驗(yàn)期內(nèi)，現(xiàn)有的儲(chǔ)存方式和儲(chǔ)存條件對(duì)比旋度影響不大。5）干燥失重的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評(píng)估批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天干燥失重（≤5.0%）3.723.542.292.341.95評(píng)估：從趨勢(shì)圖上分析，L-腈化物的干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低，且變化量較大，由干燥失重的定義可知，干燥失重降低，說明L-腈化物在現(xiàn)有的儲(chǔ)存方式和條件下存在水分揮發(fā)和有機(jī)溶劑揮發(fā)的可能性。通過對(duì)現(xiàn)有的L-腈化物正常批號(hào)的生產(chǎn)工藝的研究，最終生產(chǎn)出的L-腈化物潮品不經(jīng)干燥直接包裝貯存，其水分相對(duì)較高，確實(shí)存在揮發(fā)現(xiàn)象，而且L-腈化物生產(chǎn)所用的原料其中一個(gè)為三甲胺水溶液，三甲胺水溶液易揮發(fā)，所以最終生成的L-腈化物潮品中同樣存在著胺揮發(fā)的現(xiàn)象，綜上所述，L-腈化物的干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低是正常現(xiàn)象，且每個(gè)抽樣時(shí)間間隔內(nèi)的揮發(fā)量不固定。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天干燥失重（≤5.0%）2.432.001.691.861.70評(píng)估：從趨勢(shì)圖上分析，L-腈化物的干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低，且變化量較大，由干燥失重的定義可知，干燥失重降低，說明L-腈化物在現(xiàn)有的儲(chǔ)存方式和條件下存在水分揮發(fā)和有機(jī)溶劑揮發(fā)的可能性。通過對(duì)現(xiàn)有的L-腈化物正常批號(hào)的生產(chǎn)工藝的研究，最終生產(chǎn)出的L-腈化物潮品不經(jīng)干燥直接包裝貯存，其水分相對(duì)較高，確實(shí)存在揮發(fā)現(xiàn)象，而且L-腈化物生產(chǎn)所用的原料其中一個(gè)為三甲胺水溶液，三甲胺水溶液易揮發(fā)，所以最終生成的L-腈化物潮品中同樣存在著胺揮發(fā)的現(xiàn)象，綜上所述，L-腈化物的干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低是正?，F(xiàn)象，且每個(gè)抽樣時(shí)間間隔內(nèi)的揮發(fā)量不固定。第21天抽樣所測(cè)干燥失重?cái)?shù)據(jù)輕微異常，偏高，排除貯存方式和貯存條件的變化，在測(cè)定過程中存在著一定的人為操作誤差或系統(tǒng)誤差，誤差產(chǎn)生的原因主要有：1.稱量的誤差2.樣品未干燥至恒重所產(chǎn)生的誤差。3.干燥溫度未達(dá)到設(shè)定值所產(chǎn)生的誤差。4.樣品未冷卻至室溫便進(jìn)行稱量。采取的糾正措施主要為：1.提高稱量的準(zhǔn)確性，若發(fā)生數(shù)據(jù)異常，則應(yīng)進(jìn)行復(fù)稱測(cè)量。2.嚴(yán)格按照L-腈化物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的條件干燥至恒重。3.干燥時(shí)應(yīng)檢查干燥溫度有無達(dá)到預(yù)設(shè)值。4.樣品必需冷卻至室溫再進(jìn)行稱量。批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天干燥失重（≤5.0%）4.003.883.072.002.10評(píng)估：從趨勢(shì)圖上分析，L-腈化物的干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低，且變化量較大，此批次為回收批次，即正常生產(chǎn)出來的L-腈化物存在質(zhì)量缺陷，對(duì)其進(jìn)行回收提純后所得到的合格產(chǎn)品，回收工藝中主要使用乙醇為主要溶劑進(jìn)行除雜提純，所以最終產(chǎn)出的L-腈化物潮品的乙醇?xì)埩袅枯^大，存在揮發(fā)現(xiàn)象。此批所測(cè)的干燥失重也隨著貯存時(shí)間的變長(zhǎng)而降低。是正?，F(xiàn)象?？傇u(píng)估：通過對(duì)三批L-腈化物干燥失重穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的總體分析，認(rèn)為隨著時(shí)間變長(zhǎng)，干燥失重降低是正常的，批與批之間的干燥失重差異性較大，其中回收批的干燥失重相對(duì)較高，說明回收乙醇的殘留量也相對(duì)較高，但全都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)下一步L-肉堿中間體生產(chǎn)影響不大。需要說明的是，由于L-腈化物投料時(shí)的投料量是按干燥失重?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行折算后所得，干燥失重發(fā)生變化，其投料量也應(yīng)發(fā)生變化，所在建議在再試驗(yàn)期內(nèi)，如果要提取L-腈化物進(jìn)行投料，在投料前對(duì)干燥失重檢項(xiàng)進(jìn)行復(fù)測(cè)，從而確保投料量的準(zhǔn)確性?？偨Y(jié)：0-28天穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)