拉考沙胺口服溶液-藥品臨床應(yīng)用解讀

拉考沙胺口服溶液LacosamideOralSolution01藥品基本信息02安全性03有效性04創(chuàng)新性05公平性（一）藥品通用名稱：拉考沙胺口服溶液注冊(cè)規(guī)格：200ml：2g全球首個(gè)上市國家/地區(qū)及上市時(shí)間：2008.8.29首先在歐盟上市目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：中國大陸首次上市時(shí)間為2020年7月21日，目前共有5家獲批上市是否為OTC藥品：否參照藥品建議：奧卡西平口服混懸液01藥品基本信息01適應(yīng)癥疾病基本情況用法用量

本品適用于4歲及以上癲癇患者部分性發(fā)作的聯(lián)合治療

癲癇為兒童和青少年常見神經(jīng)系統(tǒng)疾?。何覈d癇的總體患病率為7.0‰，癲癇患者約1000萬，并且每年約有40萬新發(fā)癲癇患者，是第二大神經(jīng)系統(tǒng)疾病1；兒童和青少年癲癇患病率0.5%~1.0%，約有3/4的癲癇患者于兒童時(shí)期起病2，約30%的患者發(fā)展為難治性癲癇3，需要更多新藥提高癲癇控制率。兒童患者使用片劑、膠囊存在困難，口服液劑型更適合兒童使用：兒童患者（尤其低年齡和有認(rèn)知功能損害的兒童患者）服用片劑、膠囊等固體藥物存在困難；兒童身體各器官的生理功能未達(dá)到成人水平，需根據(jù)年齡、體重計(jì)算藥物劑量，用量往往小于一片。掌握不好藥物劑量，導(dǎo)致療效欠佳或藥物不良反應(yīng)發(fā)生。藥品基本信息

用藥人群起始劑量單次負(fù)荷劑量劑量調(diào)整（增量步驟）最大推薦劑量成人及體重≥50kg的青少年和兒童100mg/日200mg每周的調(diào)整幅度為50mg每日二次（100mg/日）最高至400mg/日<50kg的青少年和兒童2mg/kg/日不推薦每周2mg/kg/日<30kg患者：最高至12mg/kg/日≥30kg且<50kg患者：最高至8mg/kg/日中國抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南·癲癇病分冊(cè)(2015修訂版).人民衛(wèi)生出版社

中國抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南·癲癇病分冊(cè)(2015修訂版).人民衛(wèi)生出版社；2，IapadreGetal.PaediatrDrugs.2018;20(5):429-453.3。VerrottiAetal.ExpertOpinPharmacother.2011;12(2):175-194

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拉考沙胺治療總體安全耐受性好，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為頭暈、頭痛、惡心和復(fù)視。這些不良反應(yīng)通常為輕至中度，調(diào)整劑量后可緩解，發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨時(shí)間延長而下降。用于4歲及以上兒童時(shí)，其安全性特征與在成人中觀察到的安全性特征一致。優(yōu)勢(shì)：奧卡西平（傳統(tǒng)快失活鈉離子通道阻滯劑）存在一定臨床局限性，拉考沙胺獨(dú)特慢鈉機(jī)制，更強(qiáng)更安全安全性

不良反應(yīng)發(fā)生率低，兒童與成人的安全性一致安全性影響因素奧卡西平的安全性特點(diǎn)拉考沙胺安全性優(yōu)勢(shì)皮疹卡馬西平和奧卡西平的交叉過敏反應(yīng)率為25-30%，極個(gè)別案例中報(bào)道了與奧卡西平使用相關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括：Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和多形性紅斑。使用奧卡西平開始治療前，應(yīng)考慮對(duì)存在遺傳風(fēng)險(xiǎn)家系的患者進(jìn)行HLA-B*1502等位基因檢查拉考沙胺皮疹發(fā)生率與安慰劑相似,中日注冊(cè)研究中拉考沙胺皮疹發(fā)生率（200mg/d組0%，400mg/d組1.7%）與安慰劑相當(dāng)（2.7%）1，且不高于全球關(guān)鍵性試驗(yàn)數(shù)據(jù)2低鈉血癥高達(dá)2.7％的病人使用本品治療時(shí)，血鈉會(huì)下降到125mmol/l以下。在開始用本品前應(yīng)該測(cè)定血鈉水平，開始治療后定期（2周~1個(gè)月）測(cè)定血鈉水平，尤其在有危險(xiǎn)因素的老齡病人中應(yīng)更加注意。少見低鈉血癥相關(guān)報(bào)道:中日注冊(cè)研究中未見有臨床意義的血液、化學(xué)指標(biāo)變化的相關(guān)證據(jù)1；全球關(guān)鍵性研究，拉考沙胺組低鈉血癥發(fā)生率為0.6%，安慰劑組0.3%2

藥物間相互作用為肝酶誘導(dǎo)劑，與其他抗癲癇藥、抗生素、抗凝血藥、抗腫瘤藥等都有相互作用，影響藥物濃度和療效，故并發(fā)其他疾病時(shí)選藥困難；拉考沙胺無肝酶抑制和誘導(dǎo)作用，當(dāng)癲癇并發(fā)其他疾病時(shí)，可以與抗生素、安定、抗凝藥和抗腫瘤藥等聯(lián)合使用；加重其他癲癇發(fā)作類型促進(jìn)或加重特發(fā)性全面性癲癇患者的全面性癲癇發(fā)作(失神、肌陣攣和失張力發(fā)作)拉考沙胺加重失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)小3作用機(jī)制傳統(tǒng)快失活鈉離子通道阻滯劑拉考沙胺對(duì)鈉離子通道慢失活的選擇性比卡馬西平高40-50倍，終止癲癇放電的同時(shí)，不影響包括那些與正常大腦功能有關(guān)的放電，所以對(duì)正常腦功能的影響更小HongZ,etal.EpilepsyRes.2016;127267-275.BitonVetal.CNSEpilepsy&Behavior2015;52_119-127.3.WechslerRT,etal.EpilepsyRes.

2017;130:13-2003有效性-1一項(xiàng)在歐洲、北美、拉丁美洲和亞太地區(qū)的114個(gè)研究中心進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究，入組306名兒童患者隨機(jī)分為拉考沙胺組，安慰劑組，研究結(jié)果顯示：發(fā)作頻率降低的百分比：拉考沙胺組、安慰劑組分別為51.7%和21.7%。拉考沙胺組vs安慰劑組降低了31.7%（p=0.0003）50%應(yīng)答率分別為52.9%和33.3%（p=0.0006）不良事件停藥率：拉考沙胺4.1%；安慰劑5.8%，數(shù)值上低于安慰劑組1、拉考沙胺治療有效控制兒童癲癇發(fā)作

635例患者隨機(jī)分為拉考沙胺組和卡馬西平組。研究結(jié)果顯示：1、癲癇無發(fā)作率：兩組分別為90%和91%；2、不良事件的停藥率拉考沙胺為11%，卡馬西平則為16%。結(jié)論：療效方面拉考沙胺不劣于卡馬西平，安全性更好。2、

拉考沙胺與局灶性癲癇治療金標(biāo)準(zhǔn)卡馬西平療效相當(dāng)，安全性更好1.

FarkasV,etal.Neurology.2019;93(12):e1212-e12262.MichelBaulac

etal,LancetNeurol2017;16:43–54拉考沙胺治療有效控制兒童癲癇發(fā)作，與局灶性癲癇治療金標(biāo)準(zhǔn)療效相當(dāng)，安全性好多中心、開放標(biāo)簽、固定劑量滴定Ⅱ期試驗(yàn)，探索拉考沙胺口服液添加治療在兒童局灶性癲癇患者中安全性，其中入組32例4-17歲的局灶性患兒，研究結(jié)果顯示：32例患兒中，12例最大耐受劑量為8mg/kg/d，11例最大耐受劑量為12mg/kg/d所有年齡段患兒發(fā)作頻率均有降低，21.7%的患兒發(fā)作頻率降低≥50%，13.0%發(fā)作頻率降低≥75%拉考沙胺口服液添加治療在兒童中的安全性良好，不良事件與成人研究中觀察到的不良事件一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題3、拉考沙胺口服液治療兒童癲癇療效確切，安全耐受性好03有效性-2在中國和日本進(jìn)行的RCT研究，入組548例癲癇患者，隨機(jī)分為安慰劑、拉考沙胺200mg/d低劑量、400mg/d高劑量組，研究結(jié)果顯示：拉考沙胺低、高劑量組和安慰劑組中，基線到維持期每28天癲癇發(fā)作頻率下降的中位數(shù)分別為3.33、4.50和1.22相比安慰劑降低的%：低、高劑量組維持治療期每28天癲癇發(fā)作頻率相比安慰劑組顯著下降29.4%（P<0.001）和39.6%（P<0.001）拉考沙胺治療組中觀察到更高的應(yīng)答率和無發(fā)作率4、拉考沙胺治療中國局灶性癲癇患者療效明確3.肖英鳳譯，癲癇雜志

2018年9月第4卷第5期4.Z.Hong_EpilepsyResearch127(2016)267–275

拉考沙胺口服液治療兒童癲癇療效確切，安全耐受性好03有效性-3名稱年份推薦情況1，中國抗癲癇協(xié)會(huì)（CAAE）臨床診療指南癲癇病分冊(cè)2023年拉考沙胺為局灶性發(fā)作一線首選藥物和添加藥物，全面性強(qiáng)直陣攣添加2，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南2020年兒童、青少年和成人新診斷局灶性癲癇的單藥治療,兒童、青少年和成人難治性局灶性癲癇的添加治療；3，美國神經(jīng)學(xué)學(xué)會(huì)和美國癲癇學(xué)會(huì)（AAN/AES）實(shí)踐指南2018年在成人耐藥性局灶性癲癇治療中，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為B級(jí)；在四歲以上兒童新診斷和耐藥性局灶性癲癇治療中，也具有明確療效；4，蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)(SIGN)指南2015年用于局灶性癲癇的添加治療5，香港癲癇指南2017年聯(lián)合用藥有效控制癲癇發(fā)作，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)達(dá)甲級(jí)水平；單藥治療療效好，安全性高，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)達(dá)乙級(jí)水平6，比利時(shí)成人和兒童癲癇治療推薦2020年4歲及以上癲癇患者局灶性發(fā)作的添加治療；拉考沙胺在國內(nèi)外多個(gè)權(quán)威指南中均獲得高級(jí)別推薦04創(chuàng)新性作用機(jī)制：拉考沙胺是新一類功能性氨基酸，通過選擇性促進(jìn)電壓門控鈉通道緩慢失活，從而終止癲癇發(fā)作時(shí)的長時(shí)間、高頻率放電。拉考沙胺對(duì)鈉離子通道慢失活的選擇性比卡馬西平高40-50倍，強(qiáng)效控制癲癇。拉考沙胺終止的是癲癇發(fā)作期間的長時(shí)間高頻放電，而對(duì)正常狀態(tài)下腦部的短時(shí)間高頻放電幾乎沒有影響，對(duì)正常腦功能的影響小。2021年青峰藥業(yè)《合成拉考沙胺的新方法》專利榮獲第二十二屆中國專利優(yōu)秀獎(jiǎng)！本發(fā)明技術(shù)具有提高產(chǎn)率、降低成本、節(jié)能減排、提高純度質(zhì)量、減少后處理過程、操作簡(jiǎn)單，利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。拉考沙胺作為第三代抗癲癇藥物，擁有唯一的鈉離子慢失活機(jī)制企業(yè)擁有自主產(chǎn)權(quán)的合成專利，為高質(zhì)量的批量生產(chǎn)提供保證05公平性（一）癲癇發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，癲癇綜合征多達(dá)幾十種，超過30%患者在現(xiàn)有機(jī)制的藥品治療下無法控制發(fā)作，需要更多新機(jī)制的藥物；國內(nèi)現(xiàn)有口服液劑型抗癲癇發(fā)作藥僅丙戊酸，左乙拉西坦，奧卡西平3種，拉考沙胺注射液是最新一代，唯一未納入醫(yī)保的藥品；既往10余年奧卡西平口服混懸液幫助了眾多兒童癲癇患者。因其復(fù)雜的藥物間相互作用，皮疹，低鈉血癥發(fā)生率高，加重肌陣攣，失神發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)高，在臨床使用有一定的限制，臨床亟需新機(jī)制及更安全的藥品補(bǔ)充。癲癇為兒童和青少年常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，患病率0.5%~1.0%，約3/4的癲癇患者于兒童時(shí)期起病。兒童患者（尤其低年齡和有認(rèn)知功能損害的兒童患者）服用片劑、膠囊等固體藥物存在困難；兒童身體各器官的生理功能未達(dá)到成人水平，需根據(jù)年齡、體重計(jì)算藥物劑量，用量往往小于一片。掌握不好藥物劑量，導(dǎo)致療效欠佳或藥物不良反應(yīng)發(fā)生。口服液劑型更適合兒童使用。