第十九章支氣管哮喘課件

第十九章支氣管哮喘的藥物治療〔bronchialasthma〕溫州醫(yī)科大學(xué)藥理教研室周紅宇WHO,NIH?全球哮喘防治創(chuàng)議?(GlobalINitiativeforAsthma,GINA)中華醫(yī)學(xué)會?支氣管哮喘防治指南?多種細(xì)胞和細(xì)胞組分(cellularelements)參與的氣道慢性炎癥性疾病。氣道的炎性細(xì)胞:嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞;結(jié)構(gòu)細(xì)胞:平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等。對各種激發(fā)因子具有氣道高反響性受刺激后引起氣道縮窄，氣流受限：接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染。定義疾病第一節(jié)概述急性發(fā)作期反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等。下半夜/凌晨氣流受阻：呼氣－哮鳴音；吸氣－三凹征臨床緩解期病癥消失，通氣功能恢復(fù)小氣道功能偏低氣道變態(tài)反響性炎癥疾病臨床病癥70年代和80年代初－“痙攣學(xué)說〞：支氣管痙攣；舒張支氣管平滑肌〔支氣管擴張劑〕80年代和90年代初－“炎癥學(xué)說〞：Th2驅(qū)動的以嗜酸細(xì)胞侵潤為主的氣道炎癥；抗炎〔吸入糖皮質(zhì)激素〕現(xiàn)代觀點：變態(tài)反響、氣道炎癥、氣道反響性增高及神經(jīng)等多重因素相互作用的結(jié)果。發(fā)病機制疾病疾病1.變態(tài)反響：肥大細(xì)胞IgE介導(dǎo)I型變態(tài)反響；2.氣道慢性炎癥：免疫系統(tǒng)輔助性T細(xì)胞亞群Th1和Th2失衡，Th2產(chǎn)生過多的白介素IL3，4，5，9，13以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子GM-CSF。刺激炎癥細(xì)胞〔嗜酸性，嗜堿性，肥大細(xì)胞〕活化，增生，浸潤，釋放。3.高反響性：免疫失衡－Th2優(yōu)勢驅(qū)動變態(tài)反響和炎癥反響；神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡－β受體↓迷走↑；慢性炎癥造成的黏膜損傷，神經(jīng)末梢暴露等。4.氣道重建：長期反復(fù)發(fā)作，黏膜平滑肌腺體增生。上皮損傷炎癥細(xì)胞浸潤血管擴張黏液腺肥大水腫黏液基膜增厚NAEP,ExpertPanelReport.GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma.August1991.氣道平滑肌

哮喘時的氣道形態(tài)學(xué)改變一、β2受體沖動劑第二節(jié)支氣管哮喘治療的常用藥物藥物機制：沖動β2受體擴張支氣管，終止發(fā)作,急性發(fā)作期首選.非選擇性：麻黃堿、腎上腺素、異丙腎上腺素選擇性β2受體沖動藥藥物按需間歇使用藥物長期治療推薦使用長效類藥物二、茶堿類茶堿片劑外，尚有三類：茶堿的復(fù)鹽—氨茶堿、膽茶堿。茶堿的衍生物—丙羥茶堿、二丙羥茶堿、多索茶堿。緩釋或控釋制劑—葆樂輝、舒弗美、復(fù)方長效氨茶堿片。藥物【機制】①抑制磷酸二酯酶〔PDE〕，細(xì)胞內(nèi)cAMP↑,松弛氣道平滑肌。②阻斷腺苷受體，拮抗腺苷誘發(fā)的氣道收縮。③低濃度茶堿具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用；④興奮呼吸中樞和呼吸肌。藥物優(yōu)點：多方面作用：平喘、抗炎、防止呼吸肌疲勞；抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用,延緩病情進(jìn)展。缺點：不良反響多：胃腸道反響、中樞興奮、心臟毒性與代謝紊亂〔嚴(yán)重〕。直接擴張支氣管不如β2-受體沖動藥，抗炎作用不如糖皮質(zhì)激素治療窗狹窄，臨床用藥劑量難以掌握.〔緩、控釋劑〕。藥物【常用制劑】1.口服制劑：輕度哮喘發(fā)作和維持治療。緩釋劑型：①半衰期長；②血藥濃度平穩(wěn)；③對胃腸道的刺激性小。喘息型支氣管炎、慢性哮喘、夜間哮喘。//長期服用緩釋型茶堿患者急性發(fā)作時慎用短效茶堿。

2.氨茶堿注射劑：中、重度急性發(fā)作的輔助治療，哮喘持續(xù)狀態(tài)，心源性哮喘。藥物三、膽堿受體拮抗劑溴化異丙托品：M1和M3受體阻斷擴張支氣管、減少呼吸道腺體分泌氣道口徑的神經(jīng)調(diào)節(jié)：收縮－α受體，M1，M3受體，神經(jīng)激肽、P物質(zhì)舒張-β受體，M2受體、VIP受體〔血管活性腸肽〕，NO藥物√與β2受體沖動劑合用有協(xié)同√吸煙患者、對β2沖動劑反響不好者×妊娠早期婦女、患有青光眼、前列腺肥大溴化異丙托品溴化氧托品溴化泰烏托品氣霧劑和霧化溶液【機制】強大的抗炎抗免疫作用：干擾花生四烯酸代謝〔抑制磷脂酶A2)；減少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化與活化；抑制細(xì)胞因子的合成；減少微血管滲漏；增加細(xì)胞膜上β2受體的合成。

減輕氣道粘膜水腫和充血、抑制氣道腺體分泌和緩解支氣管痙攣。四、糖皮質(zhì)激素藥物治療哮喘最有效的藥物。

一、吸入：二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德。局部抗炎作用強、所需劑量小、全身不良反響少。首選。聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌感染(及時漱口)；長期高劑量吸入全身不良反響。藥物二、口服：潑尼松、潑尼松龍或甲潑尼龍〔不宜用地塞米松〕。療效好，平安，廉價。中度發(fā)作、吸入治療無效者、靜脈給藥后續(xù)治療。全身不良反響：致命的皰疹病毒感染。三、靜脈：氫化可的松，甲潑尼龍。適應(yīng)癥：重度慢性哮喘、中度以上急性發(fā)作、危重度哮喘伴有呼吸衰竭。無依賴者，3～5天內(nèi)停藥；依賴者適當(dāng)延長并口服續(xù)貫治療，逐步減量。(-)(-)氣霧劑(pMDI):①丙酸倍氯米松氣霧劑；②布地奈德氣霧劑；③丙酸氟替卡松氣霧劑。干粉吸入劑(DPI):①布地奈德都保；

②布地奈德福莫特羅粉吸入劑；

③沙美特羅替卡松粉吸入劑；

④環(huán)索奈德吸入劑。溶液:布地奈德霧化混懸液。藥物是目前最強的抗炎藥，也是最有效的哮喘控制藥物，但不能直接舒張支氣管平滑肌,在用藥后數(shù)小時才能起平喘作用,故對哮喘發(fā)作者,仍需用β受體沖動劑或茶堿類藥物來緩解支氣管平滑肌痙攣。糖皮質(zhì)激素特點藥物1.穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜：①阻斷鈣離子內(nèi)流，防止介質(zhì)釋放；//②抑制磷酸二酯酶的活性，cAMP增加；//③穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)顆粒和和溶酶體膜。2.抗炎效應(yīng)：抑制嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板的活性。3.抑制迷走神經(jīng)傳導(dǎo)，降低氣道內(nèi)感受器的興奮性。預(yù)防運動性哮喘的發(fā)作。4.抑制粘附分子的表達(dá)。五、色甘酸鈉主要用于預(yù)防各型哮喘發(fā)作，或配合其他藥物治療各型慢性哮喘。藥物第三節(jié)治療原那么一、治療目標(biāo):到達(dá)并維持臨床控制。控制病癥、減少發(fā)作、提高生活質(zhì)量、防止不良預(yù)后。

治療●無(或≤2次/周)日間病癥●無日常活動和運動受限●無夜間病癥或因哮喘發(fā)作夜間憋醒●無需(或≤2次/周)接受緩解藥物治療●肺功能正?；蚪咏！駸o哮喘急性加重控制藥物：控制氣道慢性炎癥，抗炎。長期規(guī)那么使用。激素長效β2沖動劑緩釋茶堿色苷酸鈉緩解藥物：解除支氣管痙攣，平喘。按需使用。速效短效β2沖動劑激素抗膽堿藥物短效茶堿二、控制藥物和緩解藥物治療三、藥物治療方案〔一〕急性發(fā)作的處理：平喘為主，改善氣道通氣。反復(fù)吸入短效速效β2受體沖動藥全身用激素〔二〕緩解期的藥物治療：長期抗炎治療，控制氣道炎癥。吸入用激素吸入長效β2受體沖動藥治療哮喘的分級持續(xù)有病癥體力活動有限每天有病癥影響活動和睡眠每周1次，但<每天1次頻繁≥每周1次>每個月2次，但<每周1次

60%預(yù)計值變異率>30%60-80%預(yù)計值變異率>30%

80%預(yù)計值變異率20-30%治療前哮喘病情嚴(yán)重程度分級病癥夜間病癥FEV1或峰流速重度持續(xù)〔第4級〕中度持續(xù)〔第3級〕輕度持續(xù)〔第2級〕間歇狀態(tài)〔第1級〕<每周1次，發(fā)作間歇無病癥GINA2021≤每個月2次

80%預(yù)計值變異率<20%一秒用力呼氣容積〔FEV1〕；最大呼氣流速〔PEFR〕哮喘分級用藥建議輕度持續(xù)重度持續(xù)中度持續(xù)沙美特羅替卡松粉吸入劑

50/100bid-50/250bid沙美特羅替卡松粉吸入劑

50/250bid間歇發(fā)作吸入丙酸氟替卡松125丙酸倍氯米松氣霧劑250或

1噴qd吸入丙酸氟替卡松125丙酸倍氯米松氣霧劑250或

1噴,bid氟替卡松ICS+沙美特羅LABA吸入丙酸氟替卡松125丙酸倍氯米松氣霧劑250＋或

1-2噴,qd若控制不好，此建議僅供參考，具體詳見GINA2002ICS+LABA聯(lián)合治療的合理性平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑支氣管狹窄氣道高反響性平滑肌增生炎性介質(zhì)釋放炎癥細(xì)胞的浸潤/活化血管滲漏增加，粘膜水腫炎性介質(zhì)釋放上皮損傷增生基底膜增厚及結(jié)構(gòu)細(xì)胞增殖哮喘病癥/病情加重氟替卡松ICS

沙美特羅

LABAJohnson.CurrAllergyClinImmunol2021b2沖動劑增高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，可激活蛋白激酶A〔PKA〕及有絲分裂素活化蛋白激酶(MAPK)，從而加速糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)移b2沖動劑b2-受體皮質(zhì)激素GRE胞核類固醇反響基因mRNA蛋白質(zhì)皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90MAPK

蛋白激酶A

cyclicAMP皮質(zhì)激素與2-沖動劑的相互作用治療1.間歇/輕度持續(xù)：2級治