基因指導(dǎo)下的腫瘤治療選擇

基因指導(dǎo)下的腫瘤治療選擇基因指導(dǎo)下的腫瘤治療選擇遺傳變異與腫瘤EGFR突變與肺癌靶向治療遺傳多態(tài)與肺癌放療基因指導(dǎo)下的腫瘤治療選擇遺傳變異與腫瘤EGFR突變與肺癌靶向治療遺傳多態(tài)與肺癌放療癌癥是人類(lèi)生命健康的巨大危害目前全球每年癌癥新發(fā)病例1200萬(wàn)人，死亡760萬(wàn)全球患癌癥病例超過(guò)2500萬(wàn)人WHO：如果我們丌積極行動(dòng)，到2020年每年將有1000萬(wàn)人死于癌癥4Chenetal,CACANCERJCLIN

20152015年中國(guó)癌癥新發(fā)人數(shù)和死亡人數(shù)(千人)肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌Chenetal,CACANCERJCLIN

201562015年不同年齡組癌癥新發(fā)人數(shù)和死亡人數(shù)(千人)男性特點(diǎn)：肺癌發(fā)病率最高結(jié)直腸和前列腺發(fā)病率呈上升趨勢(shì)女性特點(diǎn)：乳腺癌發(fā)病率最高，呈上升趨勢(shì)，甲狀腺癌發(fā)病率急速上升，宮頸癌呈上升趨勢(shì)2000~2011年十年間中國(guó)主要癌癥發(fā)病率變化情況Chenetal,CACANCERJCLIN

20157男性特點(diǎn)：前列腺癌及結(jié)直腸癌死亡率上升，其它癌癥死亡率穩(wěn)定女性特點(diǎn)：子宮頸癌死亡率上升其它癌癥死亡率下降或穩(wěn)定2000~2011年十年間中國(guó)主要癌癥死亡率變化情況Chenetal,CACANCERJCLIN

20158癌癥是遺傳物質(zhì)損傷導(dǎo)致的疾病基因組研究及其結(jié)果在癌癥精準(zhǔn)防治中的應(yīng)用與癌癥相關(guān)的遺傳變異體細(xì)胞突變種系變異功能分析遺傳結(jié)構(gòu)檢測(cè)致病機(jī)制治療靶點(diǎn)生物標(biāo)志早期診斷個(gè)體化醫(yī)療預(yù)后預(yù)防精準(zhǔn)治療10目前對(duì)癌癥發(fā)生的病因?qū)W的認(rèn)識(shí)環(huán)境因素作用+自發(fā)性癌癥(~15%)純環(huán)境因素引起

(~2%)純遺傳因素引起

(~5%)基因-環(huán)境交互作用引起

(~78%)+遺傳因素作用11癌癥病因?qū)W研究的關(guān)鍵問(wèn)題化學(xué)因素生物因素物理因素哪些遺傳因素？哪些與環(huán)境危險(xiǎn)因素交互作用？可檢測(cè)

難以檢測(cè)遺傳因素

環(huán)境因素只有全面闡明癌癥的外因和內(nèi)因才能有效推動(dòng)癌癥的個(gè)體化防治1213癌癥發(fā)生的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素高外顯率的遺傳改變?cè)谌巳褐械陌l(fā)生率<1%發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)數(shù)十倍至數(shù)千倍低外顯率的遺傳改變?cè)谌巳褐休^常見(jiàn)(5%~50%)發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加1~2倍癌癥發(fā)生原因的“兩次打擊”學(xué)說(shuō)14*攜帶RB基因種系突變的兒童，發(fā)生視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)比正常兒童高10萬(wàn)倍

(Knudson,

PNAS

1971;68:820-823)15遺傳綜合征染色體/基因癌類(lèi)型Li-Fraumeni綜合征17q13/p53肉瘤、白血病以及乳腺、腦、腎上腺皮質(zhì)、肺、前列腺等腫瘤家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤13q14/Rb成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、骨肉瘤；乳腺、前列腺、膀胱和肺癌家族性結(jié)腸腺瘤樣息肉病(Gardner綜合征)5q21/Apc結(jié)腸腺瘤和腺癌、腦腫瘤、纖維瘤、其他胃腸道腫瘤、肉瘤、腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺、垂體及其他內(nèi)分泌腫瘤、肝胚細(xì)胞瘤遺傳性黑素瘤9p21/p16黑素瘤、胰腺腫瘤雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)多發(fā)性纖維瘤病22q11-12/Merlin腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤von

Hippel-Linndau病3p25/VHL腎細(xì)胞壁癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜成血管細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤von

Recklinghausen多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病17q11.2/NF-1視神經(jīng)瘤、腦瘤、神經(jīng)原性和非神經(jīng)原性肉瘤、Wilms瘤、非淋巴細(xì)胞白血病、黑素瘤、肝細(xì)胞瘤Wilms瘤/Drash

綜合征11p13/WT-1Wilms瘤、泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育異常、腎小球硬化與抑癌基因有關(guān)的常染色體顯性癌遺傳易感綜合征16遺傳因素染色體/基因癌癥類(lèi)型遺傳性非息肉病結(jié)腸癌(HNPCC,Lynch

綜合征)2p16/MSH23p21/MLH12q31-33/PMS17p22/PMS2結(jié)腸癌、內(nèi)膜癌、其他胃腸道腫瘤、卵巢腫瘤、泌尿生殖道腫瘤等家族性乳腺/

卵巢癌17q21/BRCA113q14/BRCA2乳腺癌、卵巢癌Muir-Torre

綜合征2p16/MSH23p21/MLH1結(jié)腸癌、內(nèi)膜癌、其他胃腸道腫瘤、卵巢腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、皮脂腺瘤運(yùn)動(dòng)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥11q22-23/ATM淋巴瘤、白血病、Hodgkin氏病和腦、胃、卵巢或其他上皮腫瘤Bloom

綜合征15q26.1/BLM白血病、淋巴瘤、胃腸道、皮膚及其他上皮腫瘤Fanconi

貧血9q22.3(FACC)20q?白血病、肝腫瘤、雄激素治療后腦瘤、婦科腫瘤、胃腸道腫瘤著色性干皮病(XP)XPA~XPG皮膚基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、舌鱗狀細(xì)胞癌與DNA修復(fù)基因相關(guān)的遺傳性癌易感綜合征BRCA1種系突變與乳腺癌/卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)40200608010002040年齡6080BRCA1-乳腺癌對(duì)照人群－乳腺癌BRCA1－卵巢癌對(duì)照人群－卵巢癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

%預(yù)防性手術(shù)后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)從87%降低到<5%17我國(guó)人群BRCA1/2種系突變與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(37%)Yaoetal,BreastCancerResTreat

20162014拉斯克獎(jiǎng): 基于人群的BRCA1/2篩查Mary-Claire

King在女性發(fā)生癌癥之后才能確定其為易感基因攜帶者，這是癌癥預(yù)防的失敗。對(duì)所有

30歲的女性都應(yīng)當(dāng)提供BRCA1/2

基因的遺傳變異篩查，作為常規(guī)醫(yī)療保健的一部分。對(duì)有高風(fēng)險(xiǎn)的女性應(yīng)當(dāng)進(jìn)行針對(duì)性的專(zhuān)項(xiàng)篩查和咨詢(xún)。JAMA

201419遺傳性/家族性乳腺癌/卵巢癌遺傳基因檢測(cè)以及根據(jù)檢測(cè)結(jié)果的管理指南20結(jié)-直腸癌遺傳易感性研究較清楚的遺傳綜合征Lynch綜合征家族性腺瘤樣息肉病(FAP)MUTYH相關(guān)息肉病(MAP)其它罕見(jiàn)的綜合征Muir-Torre綜合征Turcot(膠質(zhì)瘤息肉病綜合征)Gardner綜合征Gowen綜合征(多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征)Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征—幼年息肉病綜合征—鋸齒狀息肉病綜合征常見(jiàn)癌癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)結(jié)直腸癌乳腺癌子宮內(nèi)膜癌黑色素瘤22胰腺癌前列腺癌胃癌卵巢癌常見(jiàn)癌癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)24癌癥發(fā)生的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素高外顯率的遺傳改變?cè)谌巳褐械陌l(fā)生率<1%發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)數(shù)十倍至數(shù)千倍低外顯率的遺傳改變?cè)谌巳褐休^常見(jiàn)(5%~50%)發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加1~2倍序列變異(0.08%)單核苷酸多態(tài)(SNP,

群體中頻率

1%的突變)結(jié)構(gòu)變異(0.12%)2~1,000

bp:

插入/缺失,倒位,微衛(wèi)星,重復(fù),串聯(lián)重復(fù)等1

kb~超微觀:

拷貝數(shù)變異,節(jié)段重復(fù),微缺失,微易位等微觀~次染色體:染色體丟失,染色體插入,染色體易位整個(gè)染色體~全基因組:染色體之間易位,異倍體,等人類(lèi)個(gè)體之間的遺傳變異2626影響基因的轉(zhuǎn)錄影響基因產(chǎn)物蛋白的功能影響mRNA剪切和/或穩(wěn)定性影響microRNA結(jié)合和/或mRNA翻譯SNP對(duì)基因功能的影響人類(lèi)個(gè)體基因型差異造成的表型差異遺傳差異決定個(gè)體疾病易感性遺傳差異決定個(gè)體對(duì)治療的敏感性3030全基因組關(guān)聯(lián)研究

(GWAS)用高通量方法(如生物芯片)篩查大樣本量病例和對(duì)照的遺傳標(biāo)志(如SNP和CNP)比較病例與對(duì)照之間遺傳標(biāo)志(SNP或CNP)

頻率的差異對(duì)有顯著差異(P

10-7)

的遺傳標(biāo)志進(jìn)行大樣本量的獨(dú)立驗(yàn)證進(jìn)行精細(xì)定位和功能研究31NHGRIGWACatalog/GWAStudies

www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/PublishedGenome-WideAssociationsthrough

12/2013PublishedGWAatp≤5X10-8for17trait

categories基因指導(dǎo)下的腫瘤治療選擇遺傳變異與腫瘤EGFR突變與肺癌靶向治療遺傳多態(tài)與肺癌放療肺癌的病理分類(lèi)在臨床上根據(jù)肺癌組織的癌細(xì)胞病理特征分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：肺腺癌約占40%，肺鱗癌約占30%，大細(xì)胞肺癌約占10%。小細(xì)胞肺癌（SCLC）：約占20%。百分比,肺癌,…肺鱗癌,30,

30%百分比,百小分細(xì)比胞,大肺細(xì)癌胞,…百分比百分比,肺腺癌肺腺,

癌40,

40肺%鱗癌大細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌肺癌需要做哪些檢查？肺癌相關(guān)的檢查項(xiàng)目包括：–

血清腫瘤標(biāo)志物、正側(cè)位X線檢查、CT、MRI、痰脫落細(xì)胞檢查、支氣管鏡檢查、經(jīng)皮肺穿刺檢查、胸腔穿刺術(shù)、胸膜活檢術(shù)、全身骨ECT、PET-CT、基因檢測(cè)等。胸片MRI脫落細(xì)胞學(xué)檢查每位肺癌患者的病情都丌同，醫(yī)生會(huì)根據(jù)您的病情要求您接受相關(guān)的檢查。為什么肺癌要做基因檢測(cè)？即使同一種病理類(lèi)型，在不同的患者間，基因表達(dá)和突變狀態(tài)也差異明顯，因此患者對(duì)治療方案的敏感性也不同。醫(yī)生忠告：肺癌的治療已經(jīng)進(jìn)入“個(gè)體化”時(shí)代，基因檢測(cè)成為治療前診斷時(shí)不可或缺的環(huán)節(jié)?；诨驒z測(cè)結(jié)果的預(yù)測(cè)，醫(yī)生會(huì)給患者制定相對(duì)的最佳治療方案，使患者有可能獲得最大的生存益處。肺癌的“驅(qū)動(dòng)基因”有哪些？目前已經(jīng)鑒定出的肺癌驅(qū)動(dòng)基因有:K-RAS、EGFR、HER2、BRAF、ALK融合基因等;已有研究表明，根據(jù)特定的驅(qū)動(dòng)基因選擇特異性的靶向治療，可大大延長(zhǎng)肺癌患者的生存期。JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract

8019.驅(qū)動(dòng)基因：NSCLC從組織學(xué)到分子學(xué)分型的變革精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：肺癌治療模式的改變———基因檢測(cè)和藥物使用同等重要檢測(cè)需求已丌限于治療前的病理檢測(cè),己逐漸擴(kuò)展到治療期間療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后檢測(cè)(血液、轉(zhuǎn)移灶等),

檢測(cè)將擴(kuò)展到多次、多重檢測(cè)；涉及病理、檢驗(yàn)等多個(gè)科室。亞裔肺腺癌患者，個(gè)體化治療是大勢(shì)所趨87%患者已有可知驅(qū)動(dòng)基因SeoJS,etal.GenomeRes2012;

22:2109-2119.81%驅(qū)動(dòng)基因已有明確的靶向抑制劑66%患者可接受已上市藥物的個(gè)體化靶向治療什么是靶向治療？靶向治療是近年來(lái)隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)展和人類(lèi)對(duì)癌癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)而發(fā)展起來(lái)的一種抗擊癌癥的新武器化 療靶 向不分好壞全部殺死好壞有別只殺壞、不殺好在中國(guó)，多少患者能獲益于口服靶向藥物的治療？全部人群中，超過(guò)一半患者能從口服靶向藥物中獲益口服靶向藥物治療基因突變患者的療效怎么樣？口服靶向藥物：10人中7-8人獲益緩解率70%-80%TonyS.Moketal.NewEngland

2009國(guó)際權(quán)威指南推薦2012年ESMO指南:EGFR突變陽(yáng)性患者一線推薦使用EGFR-TKIALK陽(yáng)性NSCLC一線推薦克唑替尼2013年NCCN指南：EGFR突變陽(yáng)性患者一線推薦使用EGFR-TKIALK陽(yáng)性NSCLC一線推薦克唑替尼/?r=about&p=side-effects2012ESMO指南2013

NCCN指南衛(wèi)計(jì)委原發(fā)性肺癌臨床路徑

晚期非小細(xì)胞肺癌尤為腺癌患者，推薦進(jìn)行EGFR突變、ALK融合基因檢測(cè)基因指導(dǎo)下的腫瘤治療選擇遺傳變異與腫瘤EGFR突變與肺癌靶向治療遺傳多態(tài)與肺癌放療舉例

1:COX-2基因遺傳變異與非小細(xì)胞肺癌患者生存的相關(guān)性遺傳多態(tài)與肺癌放療環(huán)氧化物酶-2

(COX-2)COX-2細(xì)胞凋亡血管生成非小細(xì)胞肺癌免疫反應(yīng)較高的COX-2表達(dá)水平不腫瘤患者較差的預(yù)后相關(guān)；已發(fā)現(xiàn)COX-2基因的數(shù)個(gè)功能性SNP。研究工作假設(shè)COX-2

基因的功能性遺傳變異可能通過(guò)影響COX-2的表達(dá)，并進(jìn)而導(dǎo)致不同非小細(xì)胞肺癌患者在接受放療或放化療后的生存時(shí)間的差別。COX-2

?1195G/A

SNP不患者生存總生存無(wú)進(jìn)展生存COX-2

?1195G/A不接受丌同治療患者生存放化療同步放化療化療小

結(jié)COX-2基因功能性SNP可影響非小細(xì)胞肺癌患者生存；COX-2功能性SNP對(duì)接受不同治療非小細(xì)胞肺癌肺癌患者生存的影響不同。舉例

2:P53andATMPolymorphismsinradiation-inducedpneumonitisamonglungcancer

patients

研究背景Radiation-inducedpneumonitis

(RP)ATM

–111G>AP53

Arg72Pro

病人和方法

研究結(jié)果遺傳多態(tài)與肺癌放療研究背景—RP

in

LCaRadiation-inducedpneumonitis(RP),oneofthemostcommonanddose-limitingtoxicitiesof

radiotherapy.ThecharacteristicsymptomsofRPincludeshortnessofbreath,cough,fever,anddeathresultingfromrespiratoryfailure.Afterthoracicirradiation,approximately10–20%oflungcancerpatientsdevelopsevereRP,andalmosthalfofthesepatientsdieof

it.Ourandothers’resultshaveshownthatgeneticsusceptibilityfactorsplayaroleinindividualresponsetoradiotherapyandRP

development.Forexample,wefoundthataninATM–111G>ASNP

wasassociatedwithincreasedriskofRPin

Chinese.Yuanetal.shownthatTGF-betars1982073869T>CSNPisassociatedwithRPriskofNSCLCpatientsin

Caucasians.研究背景—Genetics

of

RPZhangLandYangM,etal.IJROBP2010.YuanX,etal.JCO

2009.研究背景：ATM

–111G>AZhangLandYangM,etal.IJROBP

2010.研究背景—P53

Arg72ProP53ATMPhosphorylatedand

activatedP53IL-6TGF-betaICAM-1OthergenesAllinvolvedinRP

development細(xì)胞凋亡細(xì)胞周期研究背景：P53

Arg72ProArg/ArggenotypeinducesapoptosiswithfasterkineticsandsuppressestransformationmoreefficientlythanthePro/Progenotype.theP5372Proalleleseemstobebetteratinitiatingsenescenceandcellcyclearrestthanthe72Arg

allele.TheP53Arg72Propolymorphismhasanimpactonradiotherapy-inducedskinsidee