腎性骨病-診治與進展課件

慢性腎病鈣磷代謝紊亂-

MBD的診治

腎性骨病的診治與進展概述MBD-腎性骨病發(fā)病機制MBD-腎性骨病的臨床表現(xiàn)MBD-腎性骨病的診治結(jié)語

凡有以下一種或數(shù)種表現(xiàn)者，均可診為CKD-MBDCKD病人血清鈣、磷、PTH、VITD代謝異常；骨的轉(zhuǎn)化、礦化、體積、線性生長/強度異常；血管或其它軟組織鈣化---KDIGOGuidelineforCKD-MBD,2021慢性腎病-礦物質(zhì)與骨代謝紊亂--CKD-MBD的“新定義〞腎性骨營養(yǎng)不良的概念慢性腎病患者常存在鈣、磷、PTH、VitD代謝異常；由上述因素引起的骨重塑異常，即腎性骨營養(yǎng)不良〔RenalOsteodystrophy,ROD)廣義：包括Ⅰ.尿毒癥骨病〔尿毒癥性骨營養(yǎng)不良〕 Ⅱ.非尿毒癥性腎性骨病 〔如腎小管酸中毒伴發(fā)的骨病〕狹義：指尿毒癥骨病 〔尿毒癥性骨營養(yǎng)不良〕

對腎性骨病認識的歷史1940s：“腎臟病可引起腎性骨營養(yǎng)不良〞，“此種骨病對普通維生素D的作用反響極差〞--劉士豪，朱憲彝。Medicine1943；2：103-1611950s：“抗維生素D佝僂病〞1970s：“維生素D是調(diào)節(jié)鈣代謝的主要激素之一〞， “活性維生素D3缺乏是腎性骨病的主要原因之一〞1980s：“1,25(OH)2D3是對PTH進行負反響調(diào)節(jié)的主要因素之一〞 活性維生素D3應(yīng)用于臨床1990s：活性維生素D3治療腎性骨病的進展(包括沖擊治療)磷對PTH的直接負反響調(diào)節(jié)作用

對腎性骨病認識的歷史2000以來：鈣敏感受體及其沖動劑；磷對血管鈣化的作用－－“抗鈣化蛋白〞的作用；FGF23對骨代謝的作用Kloth基因的作用

2005：KDIGO推薦用腎性骨營養(yǎng)不良(RenalOsteodystrophy,ROD)和CKD礦物質(zhì)和骨代謝紊亂〔chronickidneydisease-mineralandbonedisorder，CKD－MBD〕對腎性骨病進行定義、評價和分類衰竭的腎臟與-骨的“對話〞PTH過多1,25(OH)2D3缺乏EPO缺乏RBC生成缺乏-貧血BMP-7缺乏骨髓腎性骨病腎功能衰竭

CKD礦物質(zhì)紊亂與骨病〔CKD-MBD〕鈣KidneyDisease多系統(tǒng)毒性骨病PTHPTH維生素D磷MenuFGF23GoodmanWG.SeminDial.2004;17:209-216.MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.PictonML,etal.KidneyInt.2000;58:1440-1449.PavlovicD,etal.SciWorldJ.2006;6:1599-1608.UrenaTorresP,etal.KidneyInt.2021;73:102-107.NENGLJMED2021;362:1312-1324血管鈣化PutativeMechanismsLinkingHyperphosphatemiaandCardiovascularDiseaseTonelliMetal.NEnglJMed2021;362:1312-1324

慢性腎衰負鈣平衡的主要原因1,25(OH)2維生素D3相對或絕對缺乏 (1-α-羥化酶缺乏所致〕 鈣攝入缺乏高磷血癥 腸道吸收障礙 代謝性酸中毒 其它：鋁中毒“好人〞必不可少的重要營養(yǎng)素“壞人〞--高磷血癥CKD病人--尿毒癥毒素〔甲旁亢，血管鈣化〕普通人群—血管內(nèi)皮毒素〔致血管鈣化〕磷的“身份〞intheFraminghamOffspringcohorttherewasanincreaseinthecompositecardiovascularoutcomeof31%foreach1

mg/dl(0.32

mM)incrementinserumphosphateapparentacrossthenormalrange(0.8–1.5

mM).Western‘normal’rangedoesnotequatetotheoptimumrange?“正常范圍〞“最正確水平〞phosphate:anendothelialtoxin?血管內(nèi)皮毒素？Arephosphatebindersthenewstatins?磷結(jié)合劑—〞新的他丁類藥物〞？EllamTJ.Atherosclerosis2021,220:310–318

磷的直接毒性—血管內(nèi)皮毒素

Directeffectsofphosphate:anendothelialtoxin?

磷的新、老毒性“老毒性〞磷潴留抑制腎臟1-α羥化酶活性，抑制1,25(OH)2D3合成。減少骨鈣釋放及降低血鈣水平；間接導致PTH分泌增加高磷血癥對甲狀旁腺具有直接刺激作用：刺激細胞增殖及PTH分泌。“新毒性〞高磷血癥誘導血管平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)化，使其具備成骨細胞的特征，并表達骨橋素、骨鈣素等而促進血管鈣化?！袄锍瘫晿拥囊饬x高磷與心血管鈣化ArterialCalcification:IntimavsMedia

IntimaMediaHistologyAtherosclerosisDiffusepunctatemorphology.AggregatesofcalciumcrystalsArteriosclerosisLineardepositsalongelasticlamellae.Atmostsevere,adensecircumferentialsheetofcalciumcrystalsConsequenceAcuteclosure(occlusion)Vascularstiffness(non-occlusive)OccurrenceGeneralizedcardiovasculardiseaseCKD,diabetes,aging

(Monckeberg’ssclerosis)FactorsLipid,macrophages,VSMC,inflammationElastin,VSMCProudfootD,etal.Herz.2001;26:245-251.GiachelliCM.JAmSocNephrol.2004;15:2959-2964.LondonGM,etal.NephrolDialTransplant.2003;18:1731-1740.PhotographreproducedfromPersyV,etal.High-resolutionx-raymicrotomographyisasensitivemethodtodetectvascularcalcificationinlivingratswithchronicrenalfailure.AteriosclerThrombVascBiol.2006;26:2110-2116,bypermissionofLippincottWilliams&WilkinsCKDPatientsOftenExhibitBothIntimalandMedialCalcification代謝性酸中毒對骨骼的影響慢性代謝性酸中毒，增加骨中礦物質(zhì)的喪失可使羥磷灰石、鈉、鉀鹽含量凈減少導致骨細胞功能發(fā)生改變，抑制成骨細胞基因的表達，增強破骨細胞活性抑制生長激素軸〔IGF-I軸〕對骨生長及結(jié)構(gòu)的營養(yǎng)作用抑制近曲小管1,25(OH)2D3合成，抑制飲食中鈣的吸收改變血中離子鈣、PTH、1,25(OH)2D3的穩(wěn)態(tài)平衡，使骨的溶解加劇腎性骨營養(yǎng)不良的分類

ClassificationofRenalOsteodystrophyAdaptedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:KidneyInternational.MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.Copyright2006.

Turnover周轉(zhuǎn)

Mineralization

礦化

Volume容量

Turnover周轉(zhuǎn)NormalAbnormalLowHighMineralization礦化HighLowVolume容量

CRF繼發(fā)性甲旁亢的主要表現(xiàn)

纖維性骨炎；骨硬化

軟組織鈣化：皮膚壞死或潰瘍、肌腱斷裂、 角膜潰瘍

關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)周圍炎

重要器官損害：心、肺、腎、腦等損害心血管鈣化

對代謝的影響：蛋白質(zhì)、脂肪、葡萄糖、礦物質(zhì)

DiffuseHyperplasiaSingle

NoduleNodularEarly

NodularityPatternofParathyroidHyperplasia

inRenalHyperparathyroidismRodriguezM,etal.Am

JPhysiolRenalPhysiol.2005;288:F253-F264.UltrasoundphotographsreproducedwithpermissionfromScientificWorldJournal.PavlovicD,etal.SciWorldJ.2006;6:1599-1608.Copyright2006.Normal?SecretoryCellsGlandVolume

重視腎性骨病的早期診斷ROD是CKD常見的、嚴重的并發(fā)癥。在CKD的早期即可發(fā)生，透析階段幾乎均存在ROD。當GFR<60ml/min，就由發(fā)生ROD的根底。防治ROD的理想方法在CKD早期〔3期〕就開始監(jiān)測與治療對每一項病理生理變化都要進行干預(yù)。

腎性骨?。委熍c預(yù)防鈣劑補充磷結(jié)合劑應(yīng)用：鈣劑、氫氧化鋁，思維拉姆,碳酸鑭等……活性維生素D：1,25(OH)2D3或1,α(OH)D3的應(yīng)用鈣敏感受體沖動劑其它藥物：降鈣素血液凈化:進一步改進腎移植甲狀旁腺次全切除治療方法主要作用評價低磷飲食

部分降低血磷

基礎(chǔ)措施磷結(jié)合劑－鈣劑降低血磷、iPTH、Ca×P，部分補鈣

部分患者伴發(fā)高鈣血癥磷結(jié)合劑－樹脂類

降低血磷、iPTH、Ca×P不伴發(fā)高鈣血癥磷結(jié)合劑－鑭制劑

降低血磷、iPTH、Ca×P

一般不伴發(fā)高鈣血癥活性維生素D

降低iPTH作用較強，升高血鈣、血磷、Ca×P有時伴發(fā)高鈣血癥、Ca×P升高腎性骨病及血管鈣化治療方法的比較治療方法主要作用評價鈣敏感受體激動劑

降低iPTH、Ca×P、血鈣、血磷

可伴發(fā)低血鈣、低血磷、低iPTH低鈣透析液預(yù)防無力型骨病、血管鈣化基礎(chǔ)措施氨基二磷酸酯

抑制血管鈣化不影響血鈣、血磷,；臨床經(jīng)驗尚缺乏甲狀旁腺手術(shù)（注射，切除）

降低iPTH作用較強

有時伴發(fā)低鈣血癥、低iPTH腎性骨病及血管鈣化治療方法的比較控制高磷血癥糾正Ca、P代謝紊亂，控制高磷血癥，維持血鈣水平正常化是控制SHPT骨病的根底，是控制心血管鈣化的根底。優(yōu)先糾正Ca、P代謝紊亂，再應(yīng)用活性維生素D制劑高磷血癥的處理飲食控制；血液凈化—提高去除效率藥物降磷含鈣的結(jié)合劑樹脂類結(jié)合劑--思維拉姆碳酸鑭含鐵結(jié)合劑其它血磷控制的靶目標KDOQI推薦KDIGO推薦CKD3或4期0.81-1.45mmol/l（2.7～4.6mg/dl

）0.81-1.45mmol/l（2.7～4.6mg/dl

）CKD5期1.13-1.78mmol/l

（3.5～5.5mg/dl）0.81-1.45mmol/l（2.7～4.6mg/dl

）CKD5D（透析）1.13-1.78mmol/l

（3.5～5.5mg/dl）盡量達到或接近上述目標值限制磷的攝入

600－800mg/d〔當GFR<30-40ml/min時〕

蛋白攝入量與磷攝入量的關(guān)系磷攝入量蛋白攝入量蛋白攝入量與血清磷水平的關(guān)系充分透析透析去除有限體內(nèi)磷僅1%存在于細胞外液中，且局部與蛋白結(jié)合，磷從細胞內(nèi)向細胞外液轉(zhuǎn)運緩慢常規(guī)血液透析去除磷的效果每次去除磷大約為800mg每周去除磷800mg/4h×3/W＝2400mg/W腹膜透析每天去除磷300-315mg藥物降磷--磷結(jié)合劑的應(yīng)用

磷結(jié)合劑的選擇

鈣劑大多數(shù)非終末期CKD患者的主要選擇之一；可作為局部透析患者選擇之一〔非最正確選擇〕非鈣磷結(jié)合劑：透析患者較好的選擇之一(樹脂,鑭,鋁等)

磷結(jié)合劑的應(yīng)用--鈣鹽1980-90s：碳酸鈣、醋酸鈣、乳酸鈣、枸櫞酸鈣等劑量含鈣的磷結(jié)合劑所提供的元素鈣應(yīng)低于1500mg/d，加上飲食中鈣的攝取，元素鈣總量不應(yīng)超過2000mg/d不良反響高鈣血癥〔Ca>10.5mg/dl〕發(fā)生率高，22%-50%禁忌癥：高鈣血癥或低PTH水平血血鈣高于10.5mg/dl時，應(yīng)減量或暫停補鈣。血不含鈣、鋁的磷結(jié)合劑—鹽酸司維拉姆〔Sevelamerhydrochloride，RenaGel〕鹽酸司維拉姆是一種非吸收性的陽離子聚合物，通過離子交換和氫化結(jié)合磷酸根離子，在消化道中結(jié)合食物中的磷動物實驗資料提示，1g司維拉姆結(jié)合80mg磷；用法：每日3次，餐中服用，每次2-4片研究顯示，鹽酸司維拉姆具有明顯降低血磷的作用。

磷結(jié)合劑的應(yīng)用--鹽酸司維拉姆碳酸司維拉姆全新非金屬磷結(jié)合劑

唯一被證實可降低心血管死亡風險的磷結(jié)合劑顯著降低血磷水平，治療達標率高達71%不引起血鈣升高，有效延緩血管鈣化進展大型臨床研究證實可顯著降低心血管死亡風險有效降低LDL-C達31%，總膽固醇達15%不含金屬，不吸收無蓄積，長期使用平安性良好Dataonfile,GenzymeCorporation.BasedondatafromChertowGM,BurkeSK,RaggiP.TreattoGoalWorkingGroup.KidneyInt.2002;62:245-252;BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005;68:1815-1824.

RIND=RenagelInNewDialysis;TTG=Treat-To-Goal.KDOQI正常范圍Stage5CKD血清磷水平(mg/dL)4.55.05.56.06.57.07.58.08.50481216202428323640444852Weeks3.54.00Ca(TTG)Ca(RIND)司維拉姆(TTG)司維拉姆(RIND)司維拉姆治療持續(xù)性血透和新血透患

降磷療效與含鈣磷結(jié)合劑相當司維拉姆治療持續(xù)性血透患者

不引起血鈣升高，可長期維持血鈣達標ChertowGM,BurkeSK,RaggiP.TreattoGoalWorkingGroup.KidneyInt.2002;62:245-252;Dataonfile,GenzymeCorporation.?P=0.002,Svs.C治療18個月后，接受含鈣磷結(jié)合劑治療患者血管鈣化評分上升數(shù)值是司維拉姆治療組的11倍Blocketal,KidneyInt,2005.350250150100200300中位CAC評分P=0.555n=54n=51P=0.015P=0.056P=0.344n=55n=53n=47n=45n=45n=40基線治療6個月治療12個月治療18個月司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑(N=129)司維拉姆治療新血透患者

延緩冠狀動脈血管鈣化進展優(yōu)于含鈣磷結(jié)合劑Multivariableadjusted(age,race,gender,diabetes,historyofatheroscleroticcardiovasculardisease,C-reactiveprotein,albumin,Kt/V,andbaselineCACscore)associationbetweenphosphatebindertreatmentassignment(calciumversussevelamer)andsurvival.Multivariableadjusted(age,race,gender,diabetes)associationbetweenbaselineCACscoreandsurvival.P-valuerepresentssignificanceacrossallthreegroups.Adjustedsurvivalbyphosphate

binderassignmentAdjustedsurvivalbybaselineCACscore1.00.80.60.40.2002.57.512.517.522.5152025105時間（月）司維拉姆比含鈣磷結(jié)合劑更有效降低

持續(xù)性血透患者的心血管死亡率達12%生存率司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑Panichietal,JNephrol,2021.司維拉姆比含鈣磷結(jié)合劑

更有效降低持續(xù)性血透患者的全因死亡率達7%Panichietal,JNephrol,2021.司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑1.00.80.60.40.2002.57.512.517.522.5152025105Time生存率A1.000.750.500.250.000612182430364248546066P=0.016治療時間（月）Survivaldistributionfunction(N=127)司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑BlockGAetal.KidneyInt.2007;71:438-441.司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑更有效降低

新透析患者的全因死亡率司維拉姆治療老年持續(xù)透析患者

比含鈣磷結(jié)合劑更顯著降低全因死亡率達23%48Sukietal,KidneyInt,2007.0123400.10.20.30.40.50.60.70.8時間(年)累計全因死亡風險p=0.02HR=0.77(0.61-0.96)患者年齡

65Years司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑含鑭的磷結(jié)合劑：

碳酸鑭、聚苯乙烯磺酸鑭碳酸鑭三價陽離子鑭，在pH3～5時與磷有較強的結(jié)合力，在胃、十二指腸、空腸均能與磷結(jié)合，形成不溶、不易吸收的鑭鹽。體內(nèi)過程在胃腸道幾乎無吸收；吸收的鑭80％經(jīng)過膽汁排泄，13％從腸壁排泄入腸道。腎臟排泄很少。在體內(nèi)組織中積聚很少。高血磷癥的治療碳酸鑭高血磷癥的治療

碳酸鑭

碳酸鑭〔LanthanumCarbonate，F(xiàn)osrenolTM〕劑量1500-3000mg/d療效等同Al(OH)3，優(yōu)于碳酸鈣或RenaGel；多中心前瞻對照研究已證明：有效控制血磷高鈣血癥發(fā)生率低于碳酸鈣〔6%vs49%〕不良反響：便秘、消化不良---KidneyInt2003,(Suppl)85:73-78

碳酸鑭(FosrenolTM)長期應(yīng)用的平安性對先前4個觀察了2年的研究中繼續(xù)服用碳酸鑭(FOSRENOL)的93個病人進行了長達6年的觀察結(jié)果:2/3的病人服用的劑量是2,250mg或3,000mg/d，血磷和鈣磷乘積的減少維持了6年，無新的不良事件的發(fā)生，治療時間延長不良事件發(fā)生率無增加。與治療相關(guān)的副作用發(fā)生率為25.8%，主要是胃腸道反響。無肝功能變化，也無骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的證據(jù)---NephronClinPract.2021;110(1):c15-23Percentageofpatients(95%CI)achievingserumphosphorusconcentrations≤4.6mg/dlduring8wkofdouble-blindtreatmentwithlanthanumcarbonate(LC)orplacebo.Observed-caseandendoftreatment(EOT)dataareshown.LanthanumCarbonateReducesPhosphorusBurdeninPatientswithCKDStages3and4:ARandomizedTrial碳酸鑭有效降低血磷水平LanthanumCarbonateReducesPhosphorusBurdeninPatientswithCKDStages3and4:ARandomizedTrialChangefrombaselineinserumphosphorusconcentrationsduring8wkoflanthanumcarbonate(LC)orplacebotreatment.Dataareleastsquaresmean±SEM.Observed-caseandend-of-treatment(EOT)dataareshown碳酸鑭有效降低血磷水平Changefrombaselineinintactparathyroidhormone(iPTH)concentrationsduring8wkoflanthanumcarbonate(LC)orplacebotreatment.Dataareleastsquaresmean±SEM.Observed-caseandend-of-treatment(EOT)dataareshown.

碳酸鑭有效降低血清iPTH水平

含鐵的磷結(jié)合劑含鐵的磷結(jié)合劑：葡萄聚糖鐵麥芽糖鐵枸櫞酸鐵右旋糖酐鐵等

檸檬酸鐵〔Zerenex〕3期臨床研究檸檬酸鐵〔Zerenex，Keryx生物制藥公司〕第3期研究，多中心，隨機，開放試驗該藥為三價鐵為根底的磷結(jié)合劑，初步結(jié)果說明可降低血清磷水平，可用于高磷血癥的治療，包括接受透析的終末期腎臟疾病患者輕度增加血清碳酸氫鹽的水平，具有減輕代謝性酸中毒的潛在能力血清鐵蛋白和TSAT水平適度上升的趨勢〔6克/天及8克/天劑量組〕，可減少血液透析患者靜脈〔IV〕補鐵的劑量。Zerenex有良好的平安性及耐受性VitD代謝途徑活性維生素D3(及同類物)的比較

生物活性 t1/240Ca吸收 (與D3比較)(hr)1,25(OH)2D3200-1000倍12-160.25μg (鈣三醇〕1-α(OH)D3100-500倍24-450.50μg25(OH)D3 2-5倍 30days500-1000μg

↑活性維生素D的合理應(yīng)用SHPT應(yīng)早期監(jiān)測，早期治療CKD的不同分期，對PTH有不同的目標范圍，要選用不同的治療方法。以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在適宜的目標范圍，防止不良反響。

CKD患者血漿PTH超過目標范圍3期>70pg/ml4期>110pg/ml5期>200-300pg/ml〕治療前糾正鈣、磷水平異常，使CaXP<55mg2/dl2活性維生素D的應(yīng)用適應(yīng)癥使用方法小劑量持續(xù)療法： －主要適用于CKD3、4期，輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug，每天1次，口服大劑量間歇療法〔沖擊療法〕： －主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者，也可用于小劑量持續(xù)治療無效的CKD3、4期患者劑量：iPTH300~600pg/ml每次0.5~1.5μgBiw~TiwiPTH300~500pg/ml每次1~2μgBiwiPTH600~1000pg/ml每次1~4μgBiw~TiwiPTH500~1000pg/ml每次2~4μgBiw

iPTH＞1000pg/ml每次3~7μgBiw~TiwiPTH＞1000pg/ml