腎性骨病-診治與進(jìn)展課件

慢性腎病鈣磷代謝紊亂-

MBD的診治

腎性骨病的診治與進(jìn)展概述MBD-腎性骨病發(fā)病機(jī)制MBD-腎性骨病的臨床表現(xiàn)MBD-腎性骨病的診治結(jié)語

凡有以下一種或數(shù)種表現(xiàn)者，均可診為CKD-MBDCKD病人血清鈣、磷、PTH、VITD代謝異常；骨的轉(zhuǎn)化、礦化、體積、線性生長(zhǎng)/強(qiáng)度異常；血管或其它軟組織鈣化---KDIGOGuidelineforCKD-MBD,2021慢性腎病-礦物質(zhì)與骨代謝紊亂--CKD-MBD的“新定義〞腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的概念慢性腎病患者常存在鈣、磷、PTH、VitD代謝異常；由上述因素引起的骨重塑異常，即腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良〔RenalOsteodystrophy,ROD)廣義：包括Ⅰ.尿毒癥骨病〔尿毒癥性骨營(yíng)養(yǎng)不良〕 Ⅱ.非尿毒癥性腎性骨病 〔如腎小管酸中毒伴發(fā)的骨病〕狹義：指尿毒癥骨病 〔尿毒癥性骨營(yíng)養(yǎng)不良〕

對(duì)腎性骨病認(rèn)識(shí)的歷史1940s：“腎臟病可引起腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良〞，“此種骨病對(duì)普通維生素D的作用反響極差〞--劉士豪，朱憲彝。Medicine1943；2：103-1611950s：“抗維生素D佝僂病〞1970s：“維生素D是調(diào)節(jié)鈣代謝的主要激素之一〞， “活性維生素D3缺乏是腎性骨病的主要原因之一〞1980s：“1,25(OH)2D3是對(duì)PTH進(jìn)行負(fù)反響調(diào)節(jié)的主要因素之一〞 活性維生素D3應(yīng)用于臨床1990s：活性維生素D3治療腎性骨病的進(jìn)展(包括沖擊治療)磷對(duì)PTH的直接負(fù)反響調(diào)節(jié)作用

對(duì)腎性骨病認(rèn)識(shí)的歷史2000以來：鈣敏感受體及其沖動(dòng)劑；磷對(duì)血管鈣化的作用－－“抗鈣化蛋白〞的作用；FGF23對(duì)骨代謝的作用Kloth基因的作用

2005：KDIGO推薦用腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良(RenalOsteodystrophy,ROD)和CKD礦物質(zhì)和骨代謝紊亂〔chronickidneydisease-mineralandbonedisorder，CKD－MBD〕對(duì)腎性骨病進(jìn)行定義、評(píng)價(jià)和分類衰竭的腎臟與-骨的“對(duì)話〞PTH過多1,25(OH)2D3缺乏EPO缺乏RBC生成缺乏-貧血BMP-7缺乏骨髓腎性骨病腎功能衰竭

CKD礦物質(zhì)紊亂與骨病〔CKD-MBD〕鈣KidneyDisease多系統(tǒng)毒性骨病PTHPTH維生素D磷MenuFGF23GoodmanWG.SeminDial.2004;17:209-216.MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.PictonML,etal.KidneyInt.2000;58:1440-1449.PavlovicD,etal.SciWorldJ.2006;6:1599-1608.UrenaTorresP,etal.KidneyInt.2021;73:102-107.NENGLJMED2021;362:1312-1324血管鈣化PutativeMechanismsLinkingHyperphosphatemiaandCardiovascularDiseaseTonelliMetal.NEnglJMed2021;362:1312-1324

慢性腎衰負(fù)鈣平衡的主要原因1,25(OH)2維生素D3相對(duì)或絕對(duì)缺乏 (1-α-羥化酶缺乏所致〕 鈣攝入缺乏高磷血癥 腸道吸收障礙 代謝性酸中毒 其它：鋁中毒“好人〞必不可少的重要營(yíng)養(yǎng)素“壞人〞--高磷血癥CKD病人--尿毒癥毒素〔甲旁亢，血管鈣化〕普通人群—血管內(nèi)皮毒素〔致血管鈣化〕磷的“身份〞intheFraminghamOffspringcohorttherewasanincreaseinthecompositecardiovascularoutcomeof31%foreach1

mg/dl(0.32

mM)incrementinserumphosphateapparentacrossthenormalrange(0.8–1.5

mM).Western‘normal’rangedoesnotequatetotheoptimumrange?“正常范圍〞“最正確水平〞phosphate:anendothelialtoxin?血管內(nèi)皮毒素？Arephosphatebindersthenewstatins?磷結(jié)合劑—〞新的他丁類藥物〞？EllamTJ.Atherosclerosis2021,220:310–318

磷的直接毒性—血管內(nèi)皮毒素

Directeffectsofphosphate:anendothelialtoxin?

磷的新、老毒性“老毒性〞磷潴留抑制腎臟1-α羥化酶活性，抑制1,25(OH)2D3合成。減少骨鈣釋放及降低血鈣水平；間接導(dǎo)致PTH分泌增加高磷血癥對(duì)甲狀旁腺具有直接刺激作用：刺激細(xì)胞增殖及PTH分泌?！靶露拘渊暩吡籽Y誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，使其具備成骨細(xì)胞的特征，并表達(dá)骨橋素、骨鈣素等而促進(jìn)血管鈣化?！袄锍瘫晿拥囊饬x高磷與心血管鈣化ArterialCalcification:IntimavsMedia

IntimaMediaHistologyAtherosclerosisDiffusepunctatemorphology.AggregatesofcalciumcrystalsArteriosclerosisLineardepositsalongelasticlamellae.Atmostsevere,adensecircumferentialsheetofcalciumcrystalsConsequenceAcuteclosure(occlusion)Vascularstiffness(non-occlusive)OccurrenceGeneralizedcardiovasculardiseaseCKD,diabetes,aging

(Monckeberg’ssclerosis)FactorsLipid,macrophages,VSMC,inflammationElastin,VSMCProudfootD,etal.Herz.2001;26:245-251.GiachelliCM.JAmSocNephrol.2004;15:2959-2964.LondonGM,etal.NephrolDialTransplant.2003;18:1731-1740.PhotographreproducedfromPersyV,etal.High-resolutionx-raymicrotomographyisasensitivemethodtodetectvascularcalcificationinlivingratswithchronicrenalfailure.AteriosclerThrombVascBiol.2006;26:2110-2116,bypermissionofLippincottWilliams&WilkinsCKDPatientsOftenExhibitBothIntimalandMedialCalcification代謝性酸中毒對(duì)骨骼的影響慢性代謝性酸中毒，增加骨中礦物質(zhì)的喪失可使羥磷灰石、鈉、鉀鹽含量?jī)魷p少導(dǎo)致骨細(xì)胞功能發(fā)生改變，抑制成骨細(xì)胞基因的表達(dá)，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性抑制生長(zhǎng)激素軸〔IGF-I軸〕對(duì)骨生長(zhǎng)及結(jié)構(gòu)的營(yíng)養(yǎng)作用抑制近曲小管1,25(OH)2D3合成，抑制飲食中鈣的吸收改變血中離子鈣、PTH、1,25(OH)2D3的穩(wěn)態(tài)平衡，使骨的溶解加劇腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的分類

ClassificationofRenalOsteodystrophyAdaptedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:KidneyInternational.MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.Copyright2006.

Turnover周轉(zhuǎn)

Mineralization

礦化

Volume容量

Turnover周轉(zhuǎn)NormalAbnormalLowHighMineralization礦化HighLowVolume容量

CRF繼發(fā)性甲旁亢的主要表現(xiàn)

纖維性骨炎；骨硬化

軟組織鈣化：皮膚壞死或潰瘍、肌腱斷裂、 角膜潰瘍

關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)周圍炎

重要器官損害：心、肺、腎、腦等損害心血管鈣化

對(duì)代謝的影響：蛋白質(zhì)、脂肪、葡萄糖、礦物質(zhì)

DiffuseHyperplasiaSingle

NoduleNodularEarly

NodularityPatternofParathyroidHyperplasia

inRenalHyperparathyroidismRodriguezM,etal.Am

JPhysiolRenalPhysiol.2005;288:F253-F264.UltrasoundphotographsreproducedwithpermissionfromScientificWorldJournal.PavlovicD,etal.SciWorldJ.2006;6:1599-1608.Copyright2006.Normal?SecretoryCellsGlandVolume

重視腎性骨病的早期診斷ROD是CKD常見的、嚴(yán)重的并發(fā)癥。在CKD的早期即可發(fā)生，透析階段幾乎均存在ROD。當(dāng)GFR<60ml/min，就由發(fā)生ROD的根底。防治ROD的理想方法在CKD早期〔3期〕就開始監(jiān)測(cè)與治療對(duì)每一項(xiàng)病理生理變化都要進(jìn)行干預(yù)。

腎性骨?。委熍c預(yù)防鈣劑補(bǔ)充磷結(jié)合劑應(yīng)用：鈣劑、氫氧化鋁，思維拉姆,碳酸鑭等……活性維生素D：1,25(OH)2D3或1,α(OH)D3的應(yīng)用鈣敏感受體沖動(dòng)劑其它藥物：降鈣素血液凈化:進(jìn)一步改進(jìn)腎移植甲狀旁腺次全切除治療方法主要作用評(píng)價(jià)低磷飲食

部分降低血磷

基礎(chǔ)措施磷結(jié)合劑－鈣劑降低血磷、iPTH、Ca×P，部分補(bǔ)鈣

部分患者伴發(fā)高鈣血癥磷結(jié)合劑－樹脂類

降低血磷、iPTH、Ca×P不伴發(fā)高鈣血癥磷結(jié)合劑－鑭制劑

降低血磷、iPTH、Ca×P

一般不伴發(fā)高鈣血癥活性維生素D

降低iPTH作用較強(qiáng)，升高血鈣、血磷、Ca×P有時(shí)伴發(fā)高鈣血癥、Ca×P升高腎性骨病及血管鈣化治療方法的比較治療方法主要作用評(píng)價(jià)鈣敏感受體激動(dòng)劑

降低iPTH、Ca×P、血鈣、血磷

可伴發(fā)低血鈣、低血磷、低iPTH低鈣透析液預(yù)防無力型骨病、血管鈣化基礎(chǔ)措施氨基二磷酸酯

抑制血管鈣化不影響血鈣、血磷,；臨床經(jīng)驗(yàn)尚缺乏甲狀旁腺手術(shù)（注射，切除）

降低iPTH作用較強(qiáng)

有時(shí)伴發(fā)低鈣血癥、低iPTH腎性骨病及血管鈣化治療方法的比較控制高磷血癥糾正Ca、P代謝紊亂，控制高磷血癥，維持血鈣水平正?；强刂芐HPT骨病的根底，是控制心血管鈣化的根底。優(yōu)先糾正Ca、P代謝紊亂，再應(yīng)用活性維生素D制劑高磷血癥的處理飲食控制；血液凈化—提高去除效率藥物降磷含鈣的結(jié)合劑樹脂類結(jié)合劑--思維拉姆碳酸鑭含鐵結(jié)合劑其它血磷控制的靶目標(biāo)KDOQI推薦KDIGO推薦CKD3或4期0.81-1.45mmol/l（2.7～4.6mg/dl

）0.81-1.45mmol/l（2.7～4.6mg/dl

）CKD5期1.13-1.78mmol/l

（3.5～5.5mg/dl）0.81-1.45mmol/l（2.7～4.6mg/dl

）CKD5D（透析）1.13-1.78mmol/l

（3.5～5.5mg/dl）盡量達(dá)到或接近上述目標(biāo)值限制磷的攝入

600－800mg/d〔當(dāng)GFR<30-40ml/min時(shí)〕

蛋白攝入量與磷攝入量的關(guān)系磷攝入量蛋白攝入量蛋白攝入量與血清磷水平的關(guān)系充分透析透析去除有限體內(nèi)磷僅1%存在于細(xì)胞外液中，且局部與蛋白結(jié)合，磷從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外液轉(zhuǎn)運(yùn)緩慢常規(guī)血液透析去除磷的效果每次去除磷大約為800mg每周去除磷800mg/4h×3/W＝2400mg/W腹膜透析每天去除磷300-315mg藥物降磷--磷結(jié)合劑的應(yīng)用

磷結(jié)合劑的選擇

鈣劑大多數(shù)非終末期CKD患者的主要選擇之一；可作為局部透析患者選擇之一〔非最正確選擇〕非鈣磷結(jié)合劑：透析患者較好的選擇之一(樹脂,鑭,鋁等)

磷結(jié)合劑的應(yīng)用--鈣鹽1980-90s：碳酸鈣、醋酸鈣、乳酸鈣、枸櫞酸鈣等劑量含鈣的磷結(jié)合劑所提供的元素鈣應(yīng)低于1500mg/d，加上飲食中鈣的攝取，元素鈣總量不應(yīng)超過2000mg/d不良反響高鈣血癥〔Ca>10.5mg/dl〕發(fā)生率高，22%-50%禁忌癥：高鈣血癥或低PTH水平血血鈣高于10.5mg/dl時(shí)，應(yīng)減量或暫停補(bǔ)鈣。血不含鈣、鋁的磷結(jié)合劑—鹽酸司維拉姆〔Sevelamerhydrochloride，RenaGel〕鹽酸司維拉姆是一種非吸收性的陽離子聚合物，通過離子交換和氫化結(jié)合磷酸根離子，在消化道中結(jié)合食物中的磷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料提示，1g司維拉姆結(jié)合80mg磷；用法：每日3次，餐中服用，每次2-4片研究顯示，鹽酸司維拉姆具有明顯降低血磷的作用。

磷結(jié)合劑的應(yīng)用--鹽酸司維拉姆碳酸司維拉姆全新非金屬磷結(jié)合劑

唯一被證實(shí)可降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的磷結(jié)合劑顯著降低血磷水平，治療達(dá)標(biāo)率高達(dá)71%不引起血鈣升高，有效延緩血管鈣化進(jìn)展大型臨床研究證實(shí)可顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)有效降低LDL-C達(dá)31%，總膽固醇達(dá)15%不含金屬，不吸收無蓄積，長(zhǎng)期使用平安性良好Dataonfile,GenzymeCorporation.BasedondatafromChertowGM,BurkeSK,RaggiP.TreattoGoalWorkingGroup.KidneyInt.2002;62:245-252;BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005;68:1815-1824.

RIND=RenagelInNewDialysis;TTG=Treat-To-Goal.KDOQI正常范圍Stage5CKD血清磷水平(mg/dL)4.55.05.56.06.57.07.58.08.50481216202428323640444852Weeks3.54.00Ca(TTG)Ca(RIND)司維拉姆(TTG)司維拉姆(RIND)司維拉姆治療持續(xù)性血透和新血透患

降磷療效與含鈣磷結(jié)合劑相當(dāng)司維拉姆治療持續(xù)性血透患者

不引起血鈣升高，可長(zhǎng)期維持血鈣達(dá)標(biāo)ChertowGM,BurkeSK,RaggiP.TreattoGoalWorkingGroup.KidneyInt.2002;62:245-252;Dataonfile,GenzymeCorporation.?P=0.002,Svs.C治療18個(gè)月后，接受含鈣磷結(jié)合劑治療患者血管鈣化評(píng)分上升數(shù)值是司維拉姆治療組的11倍Blocketal,KidneyInt,2005.350250150100200300中位CAC評(píng)分P=0.555n=54n=51P=0.015P=0.056P=0.344n=55n=53n=47n=45n=45n=40基線治療6個(gè)月治療12個(gè)月治療18個(gè)月司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑(N=129)司維拉姆治療新血透患者

延緩冠狀動(dòng)脈血管鈣化進(jìn)展優(yōu)于含鈣磷結(jié)合劑Multivariableadjusted(age,race,gender,diabetes,historyofatheroscleroticcardiovasculardisease,C-reactiveprotein,albumin,Kt/V,andbaselineCACscore)associationbetweenphosphatebindertreatmentassignment(calciumversussevelamer)andsurvival.Multivariableadjusted(age,race,gender,diabetes)associationbetweenbaselineCACscoreandsurvival.P-valuerepresentssignificanceacrossallthreegroups.Adjustedsurvivalbyphosphate

binderassignmentAdjustedsurvivalbybaselineCACscore1.00.80.60.40.2002.57.512.517.522.5152025105時(shí)間（月）司維拉姆比含鈣磷結(jié)合劑更有效降低

持續(xù)性血透患者的心血管死亡率達(dá)12%生存率司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑Panichietal,JNephrol,2021.司維拉姆比含鈣磷結(jié)合劑

更有效降低持續(xù)性血透患者的全因死亡率達(dá)7%Panichietal,JNephrol,2021.司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑1.00.80.60.40.2002.57.512.517.522.5152025105Time生存率A1.000.750.500.250.000612182430364248546066P=0.016治療時(shí)間（月）Survivaldistributionfunction(N=127)司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑BlockGAetal.KidneyInt.2007;71:438-441.司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑更有效降低

新透析患者的全因死亡率司維拉姆治療老年持續(xù)透析患者

比含鈣磷結(jié)合劑更顯著降低全因死亡率達(dá)23%48Sukietal,KidneyInt,2007.0123400.10.20.30.40.50.60.70.8時(shí)間(年)累計(jì)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)p=0.02HR=0.77(0.61-0.96)患者年齡

65Years司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑含鑭的磷結(jié)合劑：

碳酸鑭、聚苯乙烯磺酸鑭碳酸鑭三價(jià)陽離子鑭，在pH3～5時(shí)與磷有較強(qiáng)的結(jié)合力，在胃、十二指腸、空腸均能與磷結(jié)合，形成不溶、不易吸收的鑭鹽。體內(nèi)過程在胃腸道幾乎無吸收；吸收的鑭80％經(jīng)過膽汁排泄，13％從腸壁排泄入腸道。腎臟排泄很少。在體內(nèi)組織中積聚很少。高血磷癥的治療碳酸鑭高血磷癥的治療

碳酸鑭

碳酸鑭〔LanthanumCarbonate，F(xiàn)osrenolTM〕劑量1500-3000mg/d療效等同Al(OH)3，優(yōu)于碳酸鈣或RenaGel；多中心前瞻對(duì)照研究已證明：有效控制血磷高鈣血癥發(fā)生率低于碳酸鈣〔6%vs49%〕不良反響：便秘、消化不良---KidneyInt2003,(Suppl)85:73-78

碳酸鑭(FosrenolTM)長(zhǎng)期應(yīng)用的平安性對(duì)先前4個(gè)觀察了2年的研究中繼續(xù)服用碳酸鑭(FOSRENOL)的93個(gè)病人進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6年的觀察結(jié)果:2/3的病人服用的劑量是2,250mg或3,000mg/d，血磷和鈣磷乘積的減少維持了6年，無新的不良事件的發(fā)生，治療時(shí)間延長(zhǎng)不良事件發(fā)生率無增加。與治療相關(guān)的副作用發(fā)生率為25.8%，主要是胃腸道反響。無肝功能變化，也無骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的證據(jù)---NephronClinPract.2021;110(1):c15-23Percentageofpatients(95%CI)achievingserumphosphorusconcentrations≤4.6mg/dlduring8wkofdouble-blindtreatmentwithlanthanumcarbonate(LC)orplacebo.Observed-caseandendoftreatment(EOT)dataareshown.LanthanumCarbonateReducesPhosphorusBurdeninPatientswithCKDStages3and4:ARandomizedTrial碳酸鑭有效降低血磷水平LanthanumCarbonateReducesPhosphorusBurdeninPatientswithCKDStages3and4:ARandomizedTrialChangefrombaselineinserumphosphorusconcentrationsduring8wkoflanthanumcarbonate(LC)orplacebotreatment.Dataareleastsquaresmean±SEM.Observed-caseandend-of-treatment(EOT)dataareshown碳酸鑭有效降低血磷水平Changefrombaselineinintactparathyroidhormone(iPTH)concentrationsduring8wkoflanthanumcarbonate(LC)orplacebotreatment.Dataareleastsquaresmean±SEM.Observed-caseandend-of-treatment(EOT)dataareshown.

碳酸鑭有效降低血清iPTH水平

含鐵的磷結(jié)合劑含鐵的磷結(jié)合劑：葡萄聚糖鐵麥芽糖鐵枸櫞酸鐵右旋糖酐鐵等

檸檬酸鐵〔Zerenex〕3期臨床研究檸檬酸鐵〔Zerenex，Keryx生物制藥公司〕第3期研究，多中心，隨機(jī)，開放試驗(yàn)該藥為三價(jià)鐵為根底的磷結(jié)合劑，初步結(jié)果說明可降低血清磷水平，可用于高磷血癥的治療，包括接受透析的終末期腎臟疾病患者輕度增加血清碳酸氫鹽的水平，具有減輕代謝性酸中毒的潛在能力血清鐵蛋白和TSAT水平適度上升的趨勢(shì)〔6克/天及8克/天劑量組〕，可減少血液透析患者靜脈〔IV〕補(bǔ)鐵的劑量。Zerenex有良好的平安性及耐受性VitD代謝途徑活性維生素D3(及同類物)的比較

生物活性 t1/240Ca吸收 (與D3比較)(hr)1,25(OH)2D3200-1000倍12-160.25μg (鈣三醇〕1-α(OH)D3100-500倍24-450.50μg25(OH)D3 2-5倍 30days500-1000μg

↑活性維生素D的合理應(yīng)用SHPT應(yīng)早期監(jiān)測(cè)，早期治療CKD的不同分期，對(duì)PTH有不同的目標(biāo)范圍，要選用不同的治療方法。以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在適宜的目標(biāo)范圍，防止不良反響。

CKD患者血漿PTH超過目標(biāo)范圍3期>70pg/ml4期>110pg/ml5期>200-300pg/ml〕治療前糾正鈣、磷水平異常，使CaXP<55mg2/dl2活性維生素D的應(yīng)用適應(yīng)癥使用方法小劑量持續(xù)療法： －主要適用于CKD3、4期，輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug，每天1次，口服大劑量間歇療法〔沖擊療法〕： －主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者，也可用于小劑量持續(xù)治療無效的CKD3、4期患者劑量：iPTH300~600pg/ml每次0.5~1.5μgBiw~TiwiPTH300~500pg/ml每次1~2μgBiwiPTH600~1000pg/ml每次1~4μgBiw~TiwiPTH500~1000pg/ml每次2~4μgBiw

iPTH＞1000pg/ml每次3~7μgBiw~TiwiPTH＞1000pg/ml