獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)腦弓形蟲病的影像學(xué)診斷 （征求意見稿）

1本文件規(guī)定了獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)腦弓形蟲病的影像學(xué)診斷依據(jù)、推薦成像技術(shù)及影像學(xué)表現(xiàn)、診斷標準、鑒別診斷及診斷流程。本文件適用于全國各級醫(yī)療機構(gòu)和疾病預(yù)防控制機構(gòu)對艾滋病合并腦弓形蟲病的診斷。2規(guī)范性引用文件本標準基于循證醫(yī)學(xué)對于指南和標準的方法學(xué)，采用2011年牛津大學(xué)詢證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級標準和國際GradesofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluate(GRADE)工作組推薦意見形成的方法學(xué)形成最終的推薦意見。3術(shù)語、定義及縮略語3.1術(shù)語及定義下列術(shù)語及定義適用于本文件（參見附錄A）。3.1.1弓形蟲Toxoplasma首次被發(fā)現(xiàn)于剛地梳趾鼠的肝脾單核細胞中，是一種寄生于人和動物體內(nèi)的原蟲，根據(jù)速殖子的形態(tài)和寄生的宿主名稱將其命名為“剛地弓形蟲”。3.1.2弓形蟲感染ToxoplasmaInfection弓形蟲可經(jīng)人體消化道粘膜、損傷的皮膚、胎盤等途徑隨血液或淋巴液擴散到全身有核細胞內(nèi)，其包囊可長期寄生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或橫紋肌內(nèi)，免疫功能正常時可無臨床癥狀及體征。弓形蟲感染有先天性和獲得性兩種途徑，參見附錄A。3.1.3人弓形蟲病HumanToxoplasmosis免疫功能低下或缺陷的病人，特別是當CD4+T淋巴細胞計數(shù)低于100/uL以下時，弓形蟲可再激活并引起一系列癥狀及體征，即人弓形蟲病，為機會性人獸共患寄生蟲病。3.1.4艾滋病相關(guān)腦弓形蟲病AIDS-relatedCerebralToxoplasmosis艾滋病病人由于免疫功能缺陷，約10-30%合并弓形蟲感染，即艾滋病相關(guān)弓形蟲病。常見受累器官為腦、心和肺，其中腦弓形蟲病最常見，是艾滋病病人死亡的主要原因之一。3.2縮略語下列縮略語適用于本文件。HIV——人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus）AIDS——獲得性免疫缺陷綜合征（acquiredimmunodeficiencysyndrome）CNS——中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem）24診斷依據(jù)4.1病史AIDS病患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)小于100/uL的患者；有家族及當?shù)毓蜗x病流行情況；有貓、犬等寵物飼養(yǎng)或接觸史，或有生食豬、牛、羊等動物肉類史；有輸血、器官移植及造血干細胞移植史。4.2臨床表現(xiàn)（參見附錄B）患者有頭痛、發(fā)熱、意識障礙、頭暈、偏癱、癲癇、惡心、抽搐、肢體活動障礙等，其中頭痛最常見，參見附錄B。4.3實驗室檢查（參見附錄B）4.3.1腦脊液/血清弓形蟲抗體IgG、IgM檢測陽性。4.3.2腦脊液弓形蟲核酸檢測陽性。4.3.3腦組織/腦脊液病原學(xué)檢查陽性。5推薦成像技術(shù)（參見附錄C）5.1推薦成像技術(shù)（證據(jù)級別Ⅲ-Ⅳ;推薦級別：弱）5.1.1建議CT檢查CT平掃成像對檢出病變的敏感度及特異性較低，病變檢出數(shù)量較少，有漏檢的可能。因此，CT檢查不作為首選影像診斷技術(shù)，但在無MR成像設(shè)備單位，可以作為篩查手段。增強CT檢查較平掃檢出病灶數(shù)量更多，但由于其組織分辨率較低，部分病變?nèi)我灿新z可能。因此，CT檢查不作為首選影像診斷技術(shù)，但在無MR單位，或有MR檢查禁忌癥患者，可作為篩查手段，建議常規(guī)平掃加增強掃描。5.1.2MR成像推薦常規(guī)MR成像（證據(jù)級別：Ⅲ-Ⅳ;推薦級別：強）推薦檢查設(shè)備場強為3.0T。但在患者所就診醫(yī)院只有場強為1.5T的設(shè)備時，也可由1.5T代替。包括T1WI、T2WI、FLAIR（Fluidattenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR）及DWI（Diffusionweightedimaging，DWI）序列應(yīng)作為基本檢查方法。推薦強MR成像（證據(jù)級別：Ⅲ-Ⅳ;推薦級別：強）在有條件的醫(yī)療機構(gòu)，原則上最好行T1WI增強檢查。建議MR功能成像（證據(jù)級別：Ⅲ-Ⅳ;推薦級別：弱）對于單發(fā)病灶或病變影像學(xué)表現(xiàn)不典型時，磁共振波譜成像（Magneticresonancespectroscopy，MRS）、動態(tài)磁敏感對比增強（Dynamicsusceptibilitycontrast，DSC）等功能成像序列可作為補充檢查技術(shù)，用于鑒別診斷。5.1.3建議放射性核素成像（證據(jù)級別：Ⅲ-Ⅳ;推薦級別：弱）該方法診斷腦弓形蟲病的效能國內(nèi)外尚存差異，此外，還有檢查費用高、為有創(chuàng)性檢查等缺點，不作為推薦檢查方法，但在與淋巴瘤無法鑒別的情況下，考慮作為備選檢查方法。36影像學(xué)表現(xiàn)（參見附錄D）6.1病灶分布基底節(jié)區(qū)及皮髓質(zhì)交界區(qū)較易受累。常多發(fā)，位于雙側(cè)。6.2CT表現(xiàn)多表現(xiàn)為低密度病灶，少數(shù)病灶合并有出血可呈高密度。增強后病灶多呈環(huán)形及結(jié)節(jié)狀強化，可見“靶征”。部分病灶可見灶周水腫及占位效應(yīng)。6.3MRI表現(xiàn)①T2WI和/或FLAIR可見“向心性靶征”，最中心為低信號區(qū)，中間高信號，外周低信號。②T1WI增強后病變多呈環(huán)形強化，可見“靶征”，尤其是“偏心性靶征”可提示診斷，中心為高信號，中間為低信號，最外層為高信號。③病灶于DWI表現(xiàn)多樣，多數(shù)病灶表現(xiàn)為中心高信號。④MRS檢查病灶NAA峰消失/顯著下降，可見脂峰。⑤DSC檢查病灶rCBV減低。6.4放射性核素成像表現(xiàn)腦弓形蟲病灶標準攝入值（Standardizeduptakevalue，SUV）多為0.14-3.70（因炎性細胞浸潤也可出現(xiàn)假陽性）。6.5診斷性治療后影響隨訪AIDS患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)上述影像學(xué)表現(xiàn)后，診斷性治療再行隨訪影像學(xué)檢查，若患者合并腦弓形蟲病，則病灶數(shù)目和/或范圍明顯減小。7診斷標準7.1疑似病例AIDS患者有相關(guān)弓形蟲流行病史及臨床癥狀和/或體征者，頭顱CT/MRI可見顱內(nèi)病灶，尤其病灶多發(fā)，位于雙側(cè)基底節(jié)區(qū)和/或皮髓質(zhì)交界處者。7.2影像診斷病例疑似病例患者，可見以下特征性影像表現(xiàn)：①CT平掃多發(fā)低密度病灶，增強后呈環(huán)形強化/“靶征”；和/或②T2WI/FLAIR“向心性靶征”；和/或③T1WI增強環(huán)形強化和/或“偏心性靶征”。7.3確診病例影像診斷病例，且滿足以下條件之一：腦脊液和/或血清弓形蟲抗體陽性；腦脊液PCR陽性；腦組織和/或腦脊液病原學(xué)檢查陽性。8鑒別診斷（參見附錄E）部分病灶影像學(xué)表現(xiàn)不典型，應(yīng)該與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、腦結(jié)核、進行性多灶性腦白質(zhì)病鑒別。9診斷流程410利益沖突聲明所有參與人員均聲明無與標準相關(guān)的利益沖突。5附錄A（資料性附錄）病原學(xué)及流行病學(xué)A.1形態(tài)弓形蟲包括5種不同形態(tài)階段，分別為：滋養(yǎng)體（包括速殖子和緩殖子）、包囊、裂殖體、配子體和卵囊。在宿主體內(nèi)形成假包囊（速殖子）或包囊。臨床診斷具有價值的為速殖子和包囊。A.2感染途徑A.2.1先天性感染孕期母親感染弓形蟲，通過胎盤傳染給胎兒，或可經(jīng)羊水進入胎兒消化道使其感染。A.2.2獲得性感染被感染動物糞便中含有卵囊，污染食物、水等，人類誤食或接觸后可感染；人還可因食入生的或半生的含有弓形蟲包囊或假包囊的動物肉、蛋或奶類而感染；與被感染的貓、狗等寵物密切接觸，通過黏膜或被舔舐的傷口而感染。蒼蠅或蟑螂可攜帶弓形蟲卵囊而傳播。輸血或器官移植亦可能感染。A.3易感人群胎兒、嬰幼兒、動物飼養(yǎng)員、屠宰工人及免疫功能低下或免疫功能缺陷者。6（資料性附錄）臨床表現(xiàn)及實驗室檢查B.1弓形蟲感染免疫功能正常時感染，患者可無臨床癥狀及體征，包囊可寄生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或橫紋肌內(nèi)，此時病原學(xué)檢測呈陽性。B.2弓形蟲腦病AIDS病相腦弓形蟲病的臨床表現(xiàn)與體征常常較多樣化，我們總結(jié)了74篇中文文獻和188篇英文文獻（共計4291例）中有關(guān)艾滋病相關(guān)腦弓形蟲病的臨床表現(xiàn)，顯示頭痛是最常見的臨床癥狀（1666例其次分別是發(fā)熱（975例）、意識障礙（513例）、頭暈（296例）、及其他（176例）。此時，腦脊液檢查可見弓形蟲速殖子。B.3弓形蟲IgG/M抗體檢查盡管組織活檢是明確診斷腦弓形蟲病的金標準，但由于腦組織活檢操作復(fù)雜，組織分離陽性率不高且敏感性差，在臨床實踐中不易開展。因此血清和/或腦脊液弓形蟲IgG/IgM抗體滴度被用于診斷弓形蟲病，采用間接酶聯(lián)免疫吸附實驗（Enzyme-linkedImmunoSorbentAssay，ELISA）法，檢測人血清、血漿等樣本中的抗體。但約有10%的AIDS相關(guān)的弓形蟲病患者的血清IgG/IgM抗體滴度為陰性。AIDS患者血清IgG/IgM體陰性時，弓形蟲感染并不能被排除；其次，有部分潛伏期感染的患者，其血清中弓形蟲抗體尚未產(chǎn)生，因此用該方法確診弓形蟲病其敏感性較低。B.4弓形蟲核酸檢測采用聚合酶鏈式反應(yīng)（Polymerasechainreaction，PCR）技術(shù)，從BI基因和AF146527序列等選取靶基因，對弓形蟲特異性DNA核酸片段進行熒光PCR檢測，其陽性結(jié)果能確定腦弓形蟲病的診斷，但陰性結(jié)果不能排除。AIDS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)弓形蟲感染的確診還可依7賴PCR，其特異性較高（約96%-100%但敏感性低（約50%-98%這可能與所用的引物相關(guān)，也可能受臨床治療的影響。B.5病原學(xué)檢查病原學(xué)檢查是診斷腦弓形蟲病的金標準。B.5.1外周血或體液鏡檢推薦涂片染色法，取外周血或腦脊液等體液進行涂片、干燥、固定及染色，鏡下如果直接看到速殖子或包囊可判為陽性。B.5.2組織活檢屬于病原學(xué)檢查方法之一，通過開顱或立體定向活檢獲得的病理切片經(jīng)染色后鏡下檢測到弓形蟲包囊或速殖子可判為陽性。目前有國內(nèi)外研究利用立體定向活檢技術(shù)，確診腦弓形蟲病，該方法比傳統(tǒng)開顱手術(shù)活檢具有更安全、創(chuàng)傷程度小、取材準確等優(yōu)點，該方法確診腦弓形蟲病的陽性率約為83.3%-98%（7例）。但該方法為有創(chuàng)操作，可能有顱內(nèi)出血、術(shù)后感染、癲癇、顱神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，并發(fā)癥的發(fā)生率可達10.5%，嚴重者甚至可能死亡。8（資料性附錄）推薦成像技術(shù)C.推薦成像技術(shù)共有140篇文獻涉及成像技術(shù)的研究。共報道2293例病例，納入的研究中，41篇是個案報道，99篇是回顧性研究，關(guān)于影像學(xué)成像成像技術(shù)推薦詳見下表。表1艾滋病合并腦弓形蟲病的影像學(xué)成像技術(shù)推薦成像技術(shù)備注CT成像平掃增強掃描視野（FOV25cm×25cm。重建層厚：≤5mm。病灶需行薄層掃描時，層厚視情況而定。重建算法：軟組織算法和骨算法重建。窗寬和窗位：腦700Hu。）掃描參數(shù)：100～120KV，200～250mAs。常規(guī)增強，壓力注射器靜脈注射非離子型對比劑50～80ml，注射速率2.0~3.0ml/s；兒童按體重用量為1.0～1.5ml/kg，或參照藥品說明書使用。頭部CT增強掃描，應(yīng)行動脈期和靜脈期雙期掃描，各期的圖像應(yīng)顯示各期的特征；懷疑是感染性病變頭部增強的延遲掃描時間為3～5分鐘。MR成像T1WI T2WIFLAIRDWIT1增強功能MR（MRS、DSC）T1WI：矢狀位、橫軸位FSE/TSE等序列橫軸位FSE/TSE等序列橫軸位FSE/TSE等序列橫軸位DWIb=1000s/mm2，EPI技術(shù)軸、矢、冠狀位T1WIFSE/TSE等序列掃描。為提高病灶的發(fā)現(xiàn)率和能顯示強化特征，推薦使用高分辨率三維結(jié)構(gòu)圖像（3D-T1快速擾相位梯度回波翻轉(zhuǎn)恢復(fù)（FSPGR-IR）脈沖序列（T1加權(quán)橫斷位，TR=11.1ms，TE=5ms，F(xiàn)LA=20°,層厚=1.0mm，無間隔，F(xiàn)OV240mm×240mm，矩陣256×256。選用離子型細胞外液對比劑，順磁性釓對比劑（Gd-DTPA常規(guī)劑量為每千克體重0.1mmol。必要時建議MRS、DSC等功能成像序列9放射性核素成像單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)鉈攝取、FDGPET/CT和蛋氨酸（Methionine，MET）-PET/CT用于鑒別診斷原發(fā)性中樞系統(tǒng)淋巴瘤。（資料性附錄）影像學(xué)表現(xiàn)D.影像學(xué)表現(xiàn)常見的影像學(xué)表現(xiàn)詳見下表：表2基于證據(jù)的影像學(xué)表現(xiàn)匯總表成像技術(shù)影像學(xué)表現(xiàn)依托的研究頻次統(tǒng)計*CTCT平掃CT增強MRIT1WIT2WIDWIT1WI增強MRS病變形態(tài)學(xué)特征常見部位低密度混雜密度環(huán)形強化靶征低信號高信號靶征高信號環(huán)形強化靶征NAA峰消失/顯著下降脂峰基底節(jié)區(qū)皮髓質(zhì)交界51%(701/1365)39%(526/1365)77%(574/744)54%(505/929)0.9%(80/929)92%(682/740)37%(708/1911)31%594/1911)多發(fā)/單發(fā)69%(967/1406)（資料性附錄）鑒別診斷E.1原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病灶多位于幕上，好發(fā)于腦白質(zhì)深部腦室周圍及腦內(nèi)靠近表面區(qū)域，單發(fā)或多發(fā)。瘤周水腫及占位效應(yīng)多呈輕中度。CT多表現(xiàn)為等或稍高密度。T1WI多呈等或稍低信號，T2WI多呈等或稍高信號，實質(zhì)部分DWI多表現(xiàn)為均質(zhì)的高或稍高信號，ADC值降低。增強后病變多數(shù)呈均質(zhì)性強化，部分病變由于內(nèi)部發(fā)生囊變及壞死，表現(xiàn)為環(huán)形強化。灌注成像淋巴瘤病灶rCBV升高。PET-CT淋巴瘤較弓形蟲等感染性病變有更高的18F-FDG攝?。?.90-7.90對于顱內(nèi)單一病灶病且無法進行腦組織活檢的病人，可使用該方法進行鑒別診斷。E.2腦結(jié)核包括結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核瘤及結(jié)核性腦膿腫。結(jié)核性腦膜炎表現(xiàn)為腦膜增厚明顯強化，以基底池及側(cè)裂池明顯，可并發(fā)梗阻性或交通性腦積水。腦內(nèi)結(jié)核瘤一般多發(fā)，位于基底節(jié)與皮層，呈粟粒狀或多發(fā)結(jié)節(jié)狀。未成熟結(jié)核瘤，呈長T1長T2信號，周圍水腫較重，增強后均勻強化。成熟結(jié)核球可出現(xiàn)“靶征”，病理基礎(chǔ)為中心干酪壞死、中間炎性肉芽腫、最外層的膠原纖維。成熟結(jié)核瘤炎性反應(yīng)減輕，周圍水腫較輕。結(jié)核性血管炎易于引起出血性腦梗死。結(jié)核性腦膿腫表現(xiàn)為單發(fā)多房病灶，增強后邊緣強化，周圍水腫明顯。E.3進行性多灶性腦白質(zhì)病進行性多灶性白質(zhì)腦病（ProgressiveMultifocalLeukoencephalopathy,PML）典型表現(xiàn)為雙側(cè)、不對稱的多灶性脫髓鞘病變，好發(fā)部位是腦室周圍及皮層下白質(zhì)區(qū)，可累及胼胝體、腦干和小腦。病變周圍一般無水腫，無占位效應(yīng)，CT可表現(xiàn)為低密度斑片狀或白質(zhì)區(qū)融合的低密度影。病變在T1WI呈低信號，T2WI及FLAIR呈高信號；病變周圍DWI彌散受限，核心區(qū)DWI呈低信號。PML病灶增強后無強化。參考文獻[1]/globalhealth/countries/china/[2]JiangX,GuijuG,YanmeiL,etal.SpectrumsofOpportunisticInfectionsandMalignanciesinHIV-InfectedPatientsinTertiaryCareHospital,China[J].PLoSONE,2013,8(10):e75915.[3]3UNAIDS.Factsheet2016.GlobalStatistics.UNAIDS,2015./en/resources/campaigns/HowAIDSchangedeverything/factsheet(accessedJune20,2016).[4]WangZD,WangSC,LiuHH,etal.Prevalenceandburdenof,Toxoplasmagondii,infectioninHIV-infectedpeople:asystematicreviewandmeta-analysis[J].TheLancetHIV,2017,4(4):e177-e188.[5]SkiestDJ.FocalNeurologicalDiseaseinPatientswithAcquiredImmunodeficiencySyndrome[J].ClinicalInfectiousDiseasesAnOfficialPublicationoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,2002,34(1):103-115.[6]PalmC,TumaniH,PietzckerT,etal.DiagnosisofcerebraltoxoplasmosisbydetectionofToxoplasmagondiitachyzoitesincerebrospinalfluid[J].JournalofNeurology,2008,255(6):939-941.[7]NakazakiS,SaekiN,ItohS,etal.Toxoplasmicencephalitisinpatientswithacquiredimmunodeficiencysyndrome--fourcasereports.[J].Neurologiamedico-chirurgica,2000,40(2):120-3.[8]MeiraCS,VidalJE,Costa-SilvaTA,etal.IgG4specifictoToxoplasmagondiiexcretory/secretoryantigensinserumand/orcerebrospinalfluidsupportthecerebraltoxoplasmosisdiagnosisinHIV-infectedpatients[J].Journalofimmunologicalmethods,2013,395(1-2):21-28.[9]Schoondermark-vandeVenE,GalamaJ,KraaijeveldC,etal.ValueofthepolymerasechainreactionforthedetectionofToxoplasmagondiiincerebrospinalfluidfrompatientswithAIDS[J].ClinInfectDis,1993,16(5):661-6.[10]NoguiFLN,MattasS,TurcatoJúniorG,etal.NeurotoxoplasmosisdiagnosisforHIV-1patientsbyreal-timePCRofcerebrospinalfluid[J].BrazilianJournalofInfectiousDiseasesAnOfficialPublicationoftheBrazilianSocietyofInfectiousDiseases,2009,13(1):18-23.[11]MesquitaRT,ZieglerAP,HiramotoRM,etal.Real-timequantitativePCRincerebraltoxoplasmosisdiagnosisofBrazilianhumanimmunodeficiencyvirus-infectedpatients[J].JournalofMedicalMicrobiology,2010,59(6):641-647.[12]張繼波,劉學(xué)猛,付鍇,等.立體定向活檢術(shù)在AIDS伴發(fā)顱內(nèi)病變診斷中的應(yīng)用[J].武漢大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2017(1):61-64.[13]ZiblyZ,LevyI,LitchevskiV,etal.BrainbiopsyinAIDSpatients:diagnosticyieldandtreatmentapplications[J].AidsResearch&Therapy,2014,11(1):4-4.[14]GildenbergPL,KimJH.StereotacticBiopsyofCerebralLesionsinAIDS[J].ClinicalInfectiousDiseasesAnOfficialPublicationoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,2000,30(3):491-499.[15]宋留存.艾滋病合并腦弓形蟲感染的CT表現(xiàn)[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2010,04(18):42-43.[16]欒春民.艾滋病伴弓形體腦病的CT診斷[J].醫(yī)藥論壇雜志,2007,28(11):45-47.[17]黃華,鄧瑩瑩,陸普選,etal.艾滋病合并弓形蟲腦病的影像學(xué)表現(xiàn)[J].磁共振成像,2010,01(5):353-358.[18]李宏軍,趙璇.艾滋病弓形體蟲腦炎的影像診斷價值分析[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2008(10).[19]張浩.獲得性免疫缺陷綜合征合并腦弓形蟲感染的影像表現(xiàn)分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學(xué)專業(yè)),2011,13(13):266-267.[20]劉金貴,喻齊志,李由.艾滋病繼發(fā)弓形體腦炎的CT及MRI表現(xiàn)[J].中國介入影像與治療學(xué),2010,7(5):525-528.[21]陳峰,宋留存.AISD并腦弓形蟲感染的CT表現(xiàn)分析[J].中外健康文摘,2012,09(12).[22]宋留存,趙化嶺.AIDS并腦弓形蟲感染的CT表現(xiàn)分析[C]//全國感染及傳染影像學(xué)最新進展學(xué)術(shù)會議.2011.[23]張明亞,羅良平.艾滋病患者腦部病變CT表現(xiàn)[J].暨南大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版),2012,33(6):620-623.[24]周粟,施裕新,張志勇,etal.獲得性弓形體腦病的影像學(xué)表現(xiàn)[J].中國臨床醫(yī)學(xué),2013(2).[25]ArendtG,Giese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