單親二體-產(chǎn)前診斷中心課件

2016.12.23單親二倍體的產(chǎn)前診斷單親二體-產(chǎn)前診斷中心單親二體概述指來自父母一方的染色體片段被另一方的同源部分取代，或一個個體的兩條同源染色體都來自同一親體，前者稱為節(jié)段性單親二倍體。目錄單親二體發(fā)生機理單親二體相關疾病三體營救配子互補有絲分裂復制Prader-Willi綜合征Angelman綜合征Beckwith-Wiedemann綜合征單親二體-產(chǎn)前診斷中心一、單親二體概述1.單親二體概念（uniparentaldisomy,UPD）單親二體是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種染色體異常。單親二體是同二體，是一種異常的同源染色體組合，異二體是一種正常的組合。如果同源染色體全都來自父親或母親，則稱為同二體。同二體異二體每對同源染色體均由父母分別傳遞一條染色體組成，稱為異二體。單親二體-產(chǎn)前診斷中心2.單親二體的分類單親二體分為完全性和片段性兩種。前者指的是兩條完整的染色體，而后者指的是一對染色體上的某一片段。一、單親二體概述單親二體-產(chǎn)前診斷中心二、單親二體的發(fā)生機理1、完全性單親二體的發(fā)生機理（包括3種）：1234單親二體-產(chǎn)前診斷中心二、單親二體的發(fā)生機理1、完全性單親二體的發(fā)生機理（包括3種）：三體營救配子互補有絲分裂復制視丟失的染色體不同，三體營救可以形成正常二體合子（1）或導致單親二體的發(fā)生（2）。配體互補（3）以及有絲分裂復制（4）都可以導致單親二體的發(fā)生。圖中灰色細胞表示合子或合子后體細胞單親二體-產(chǎn)前診斷中心1）三體營救減數(shù)分裂過程中發(fā)生突變的二體配子與正常配子受精結合形成三體合子。此后，卵裂過程中發(fā)生染色體后期遲滯將其中一條丟失，三體變成二體。如果丟失的是來自正常配子的那條染色體，而保留在合子里的兩條染色體就是同二體，三體合子變成單親二體。三體合子在卵裂過程中隨機的發(fā)生染色體后期遲滯。如果丟失的染色體來自二體配子中的其中一條，那么保留下來的兩條同源染色體是異二體。含異二體的細胞繼續(xù)分裂生成正常的細胞。如果染色體后期遲滯發(fā)生在第一次卵裂過程或者卵裂的早期，胎兒體內全部或大部分細胞屬于異二體，或形成鑲嵌性三體，使胚胎正常地生長發(fā)育或顯著的減少原來三體的致畸性而使胚胎存活。理論上由三體營救發(fā)生單親二倍體的概率是1/3。單親二體-產(chǎn)前診斷中心12突變的二體配子正常配子受精三體合子染色體后期遲滯將其中一條丟失丟失二體配子中的一條丟失正常配子異二體同二體如果染色體后期遲滯發(fā)生在第一次卵裂過程或者卵裂的早期，胎兒體內全部或大部分細胞屬于異二體，或形成鑲嵌性三體，使胚胎正常地生長發(fā)育或顯著的減少原來三體的致畸性而使胚胎存活。理論上由三體營救發(fā)生單親二倍體的概率是1/3。單親二體-產(chǎn)前診斷中心這是指由減數(shù)分裂突變生成的二體配子和缺體配子結合受精后產(chǎn)生二倍體的現(xiàn)象。由于這種二倍體含有一對屬同二體的同源染色體，故成為單親二體。2）配子互補單親二體-產(chǎn)前診斷中心缺體配子與正常配子受精形成單體合子。在卵裂過程中，單體染色體進行復制變成一對屬同二體的染色體。在發(fā)生染色體不分離的情況下，這一對染色體同時進入相同的一個子代細胞變成二體，即單親二體。3）有絲分裂復制完全性單親二體可以發(fā)生在任何一條染色體上，但也可能同時發(fā)生在整套單倍體中所有各號染色體上。也就是說，二倍體細胞內全部染色體都只來源于父方或母方，這是完全性葡萄胎和卵巢畸胎瘤發(fā)生的原因，其遺傳機理是基因印記效應。單親二體-產(chǎn)前診斷中心片段性單親二體的發(fā)病機理是細胞分裂過程中同源染色體之間片段互換。

片段性單親二體既可以發(fā)生在生殖細胞減數(shù)分裂過程，也可發(fā)生在體細胞有絲分裂過程。與完全性單親二體一樣，當染色體片段或位點具有基因組印跡效應，片段性單親二體就會導致疾病發(fā)生。目前臨床上見到最早發(fā)現(xiàn)最常見的由片段性單親二體引起的疾病是Beckwith-Wiedemann綜合征。

約占該病總病例的20%-25%。此畸變發(fā)生在有絲分裂過程，而且大部分屬父源性單親二體并只限于11號染色體短臂遠端片段上。2、片段性單親二體的發(fā)生機理：二、單親二體的發(fā)生機理單親二體-產(chǎn)前診斷中心2、片段性單親二體的發(fā)生機理（Beckwith-Wedenann綜合征）：二、單親二體的發(fā)生機理互換123在胚胎發(fā)育生長早期，體細胞里發(fā)生母源性（藍）和父源性（灰）11號染色體短臂p15帶互換，產(chǎn)生11號染色體父源性p15片段單親（3)和母源性p15片段單親二體（2）。正常的細胞繼續(xù)分裂（1）。最后的結果是產(chǎn)生含三種不同細胞系的鑲嵌體。父源性11p15單親二體導致Beckwith-Wedenann綜合征的發(fā)生。單親二體-產(chǎn)前診斷中心導致單親二體發(fā)生的易感因素可能包括非整倍體、孕婦高齡和羅伯遜異位染色體。事實上，16三體是自然流產(chǎn)病例中最常見的常染色體非整倍體，16號染色體單親二倍體的發(fā)生率也相當高。由于非整倍體的發(fā)生與孕婦年齡關系密切，因此，孕婦高齡也可能是單親二倍體的易感因素。非整倍體孕婦高齡羅伯遜易位3、片段性單親二體的易感因素：UniparentalDaisomy單親二體-產(chǎn)前診斷中心近端著絲粒染色體的單親二倍體在單親二倍體病例中占相當高的比例，其中包括與家族性或新發(fā)性的羅伯遜易位染色體有關的病例。羅伯遜易位攜帶者的生殖細胞在減數(shù)分裂過程中發(fā)生染色體不分離的風險高，有可能生成包括羅伯遜易位染色體在內的二體配子或缺體配子。由二體配子與正常配子受精生成三體合子，然后在卵裂過程中將來源于正常配子的染色體丟失，導致單親二體的發(fā)生。單親二體-產(chǎn)前診斷中心3.單親二體表現(xiàn)型遺傳學病理導致單親二體表現(xiàn)型的發(fā)病機理主要是基因印跡效應，其次是常染色體隱性遺傳等位基因的雙等位基因表達。當突變基因位于兩條單親染色體上，單親二體攜帶者就變成突變基因純合子而發(fā)病。此外，殘余三體效應也被認為是導致單親二體表現(xiàn)型的一種發(fā)病機理。這是指通過三體營救，沒有變成單親二體的少量三體細胞仍然殘留在胎盤或其他組織里，并產(chǎn)生異常的表現(xiàn)型，其機理可能與2號染色體母源性單親二體的16號染色體母源性單親二體的表現(xiàn)型發(fā)生有關。單親二體-產(chǎn)前診斷中心三、單親二體相關疾病理論上分析，單親二體的發(fā)生少見。但由于對單親二體的確診困難，其在人群中的具體發(fā)生率仍然不清楚。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)由多種染色體單親二體引起的疾病，除了3、12、17、18和19號等染色體外，其余染色體的單親二體均已報道200多例，其中一部分染色體的單親二體已經(jīng)證實具有基因組印跡效應而表現(xiàn)出病理性變化。單親二體-產(chǎn)前診斷中心單親二體致病機理：單親二體使染色體或染色體某一片段位點上的基因呈雙等位基因表達或缺等位基因表達。在缺等位基因表達的情況下，機體缺乏必需的蛋白質從而導致疾病的發(fā)生。單親二體-產(chǎn)前診斷中心部分單親二體疾病表單親二體-產(chǎn)前診斷中心

文獻報道較多的三種單親二體相關疾病

1.Prader-Willi綜合征

2.Angelman綜合征

3.Beckwith-Wiedemann綜合征

單親二體-產(chǎn)前診斷中心Prader-Willi綜合征(PWS)-15q11.2-q13AmJHumGenet,1998,63:1009-1014GeneticsandMolecularBiology,2000,23(4):715-72470-75%的PWS患者伴有15q11.2-q13區(qū)域SNRPN基因的父源性缺失

產(chǎn)前臨床表現(xiàn):由于肌張力低下,胎兒宮內活動減少

產(chǎn)后臨床表現(xiàn):早期嚴重的肌張力低下和喂養(yǎng)困難，后期暴飲暴食導致病態(tài)肥胖

發(fā)育遲緩、易激惹、固執(zhí)、強迫性行為等常見，輕微智力遲滯特殊面容：杏仁眼、窄鼻梁、嘴角向下、上唇較厚單親二體-產(chǎn)前診斷中心Angelman綜合征(AS)-15q11.2-q13GenetMed,2010;12(7):385-395JMedGenet,2003;40:87-95AmJHumGenet,1999,64:385-396發(fā)生率為1/10000-1/1500068%的患者存在15q11.2區(qū)域5-7Mb的缺失缺失片段與PWS相同，母源性缺失時發(fā)生產(chǎn)前臨床表現(xiàn):無明顯癥狀產(chǎn)后臨床表現(xiàn):肌張力低下，嚴重的發(fā)育遲緩、智力遲滯，嚴重的語言障礙、步態(tài)共濟失調，常伴有不合時宜的大笑和過分興奮等多數(shù)在2-5歲時被診斷

需終身監(jiān)護面容特征：寬大嘴，齒縫寬，尖下頜單親二體-產(chǎn)前診斷中心DiGeorge綜合征(DGS)JMedGenet2000;37:33–37BrJOphthalmol2002;86:1312–1321Am.J.Hum.Genet.1999;64:659–667單親二體-產(chǎn)前診斷中心1.Prader-Willi綜合征

Prader-Willi綜合征，又稱愉快木偶綜合征、附睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征、肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征。該病癥1965年由Prader等首次報道，至今已報道的病例有數(shù)百例。

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2.Angelman綜合征

天使人綜合癥，又稱安格曼

綜合癥，是一種基因缺陷而

造成的疾病。罹患此癥的患

者，臉上常有笑容，缺乏語

言能力、過動，且智能低下。

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3.Beckwith-Wiedemann綜合征

中文名是貝克威思－威德曼綜合癥，是一種先天過度生長的疾病，患者一般在出生前就已有可能發(fā)生過度生長的情形，出生之后可能

發(fā)生新生兒低血糖，并伴隨

有巨舌、臍膨出、半邊肥大

等病癥，耳朵上會出現(xiàn)特殊

的折痕及小凹陷。其發(fā)生率

為1/13700，經(jīng)人工生殖技

術出生的嬰兒比例較高。

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Prader-Willi綜合征和Angelman綜合征

這兩個綜合征都可以因為出現(xiàn)單親二體或者發(fā)生15號染色體長臂q11.2區(qū)帶的微小缺失而引起，雖然染色體畸變相同，但是兩者的臨床表型完全不同。這兩種疾病在人群中的發(fā)病率基本相同，均為1/15000。

大約70%的該兩種綜合征病例均可表現(xiàn)出15號染色體長臂q11-13區(qū)帶的卻失。這一區(qū)帶被稱為這兩個綜合征的關鍵區(qū)域。

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經(jīng)過對該關鍵區(qū)域進行分子遺傳研究，發(fā)現(xiàn)關鍵區(qū)域內與Angelman綜合征發(fā)生有關的UBE3A基因能編碼大腦發(fā)育過程中所必需的一種蛋白。只有當該基因位于母源的15號同源染色體上時，它才能夠表達。所以一旦在母源的15號染色體上的關鍵區(qū)域發(fā)生卻失，就會引起Angelman綜合征。由于該基因突變，導致蛋白合成受阻，正常胎兒大腦發(fā)育被破壞，導致嚴重智力障礙。

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同樣，在關鍵區(qū)域內也有多個與Prader-Willi綜合征有關的致病基因（SNRPN、NDN、ZNF127和IPN等），它們的表達也受親源性的限制。只有當這些基因位于父源性的關鍵區(qū)域上時，它們才顯示出活性。一旦在父源15號染色體上的關鍵區(qū)域發(fā)生缺失，就會引起Prader-Willi綜合征。

單親二體-產(chǎn)前診斷中心單親二體-產(chǎn)前診斷中心Beckwith-Wiedemann綜合征

該畸變發(fā)生在有絲分裂過程，而且大部分屬父源性單親二體并只限于11號染色體短臂遠端片段上。與該病有關的基因位于11p15，其中H19、IGF2以及最近發(fā)現(xiàn)的p57KIP2基因都具有基因組印跡效應?；騃GF2

屬父源性活性，H19和p57KIP2則屬母源活性。

單親二體-產(chǎn)前診斷中心單親二倍體是染色體異常疾病,輕度可以導致某些生理功能障礙,重者可導致胚胎停育、流產(chǎn)。

建議有如下列情況應做單親二體檢查: