疼痛及其藥物治療

疼痛及其藥物治療教學目標掌握嗎啡、芬太尼的臨床應用、臨床常用劑型掌握癌癥疼痛治療的三階梯止痛原那么及代表藥物熟悉對乙酰氨基酚的作用機理、臨床應用、不良反響。熟悉嗎啡的典型不良反響及防治。了解輔助鎮(zhèn)痛藥物疼痛的定義及對機體的意義

疼痛的定義疼痛是一種令人不愉快的感覺和情緒上的感受，疼痛經(jīng)常是主觀的。伴隨或有潛在的組織損傷。每個人在生命的早期通過損傷學會表達疼痛確實切詞匯。

1979國際疼痛協(xié)會〔IASP〕“總疼痛〞的概念總疼痛抑郁喪失了工作、收入失去了在家庭中的作用失眠和慢性疲乏無依無靠的感覺憂慮擔憂家庭和資金懼怕死亡憤怒診斷延誤寡言的醫(yī)生治療失敗不來探視的朋友們疼痛：第五生命體征現(xiàn)認為疼痛是一種生命體征：同呼吸、脈搏、心率、血壓一樣，具有重要的生物學意義是病人身心健康和生活質(zhì)量的指標，應有效緩解疼痛疼痛的定義及對機體的意義

疼痛對機體的意義

保護機體

疼痛使人感到危險，肢體出現(xiàn)逃避反射

出汗，血壓升高，心率加快，代謝增強調(diào)動防御機制，保護機體疼痛的定義及對機體的意義就醫(yī)警示50％病人因疼痛而就診疼痛的定義及對機體的意義持續(xù)性疼痛令人不安，焦慮，身體狀況惡化。無可奈何時，甚至自殺來尋求解脫。疼痛對生存質(zhì)量的影響生理功能減退力量和耐力降低惡心，食欲差睡眠不好或失眠社會社會活動減少性功能和情感減低外貌改變增加護理人員負擔心理消遣娛樂受限焦慮恐懼加重抑郁個人苦惱不能集中精神過度考慮身體的疼痛疼痛的定義及對機體的意義要求解決疼痛是患者的權(quán)利；解決疼痛的是醫(yī)生、社會的責任疼痛的分類〔不同分類方法〕：疼痛發(fā)生的機制4個根本過程：①傳導②傳遞③調(diào)節(jié)④感知疼痛的發(fā)生機制有害刺激局部組織損傷疼痛感受器疼痛中樞疼痛的分級(評估)

1.0-10數(shù)字分級法

2.面部表情評估法

疼痛分級法0-10數(shù)字分級法〔NRS〕0~4為輕度，5~6為中度，7~10為重度012345678910無痛極痛疼痛分級法0123456Wong-Baker面部表情評估法〔TheModifiedWong—BakerFacesScale〕直觀真實，沒有文化背景的要求，常用于小兒、及表達困難者，

疼痛治療的根本原那么明確診斷，區(qū)分急性疼痛、慢性疼痛，確定疼痛的原因

藥物是對癥治療，不能去除病因通常采用綜合治療方法：心理治療、物理治療與藥物治療相結(jié)合

疼痛的治療藥物治療

介入治療心理治療藥物治療非甾體抗炎藥Non-steroidalanti-inflammatorydrug〔NSAIDs〕阿片類〔麻醉〕鎮(zhèn)痛藥〔Narcoticanalgesic〕輔助鎮(zhèn)痛用藥非甾體抗炎藥Non-steroidalanti-inflammatorydrug〔NSAIDs〕非甾體抗炎藥概述藥物開展簡史

1952年保泰松應用于臨床，國際上首次提出非甾體抗炎藥(NSAIDs)的概念

1971年證實NSAIDs的共同作用機制是通過抑制環(huán)氧化酶(COX),減少或阻斷前列腺素的合成(PGs)，實現(xiàn)其抗炎作用1898年阿司匹林問世－第一個非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥的分類(化學結(jié)構(gòu))環(huán)氧合酶的生理、病理功能COX-1(功能酶)COX-2〔誘導酶〕花生四烯酸抑制誘導生成多種前列腺素(PG)炎癥反響生理作用胃黏膜小腸腎臟血小板NSAIDs環(huán)氧化酶(COX)花生四烯酸血栓素A2 前列環(huán)素 前列腺素E2(血小板) (胃腸粘膜)(腎)炎性前列腺素促發(fā)炎癥非甾體類藥物副作用抗炎鎮(zhèn)痛作用生理保護功能抑制抑制COX-1COX-2藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用抑制血小板凝集1.解熱作用治療劑量下，可使升高的體溫降低，對正常體溫不發(fā)揮作用2.鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用為中等有效鎮(zhèn)痛范圍頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)

輕、中度的癌痛(聯(lián)合阿片類)無效鎮(zhèn)痛范圍：內(nèi)臟平滑肌絞痛、嚴重創(chuàng)傷性劇痛不產(chǎn)生欣快感，無成癮性存在劑量封頂效應，不宜盲目增加劑量3.抗炎作用抗炎機理：與鎮(zhèn)痛機理類似

NSAIDs通過抑制COX2從而抑制前列腺素等物質(zhì)的生成，實現(xiàn)抗炎抗風濕作用。

4.抑制血小板凝集與抑制血栓素A2(TAX2)的合成與釋放有關(guān)NSAIDs不良反響NSAIDs是臨床使用最廣泛的一類藥物

全球3400萬人/天使用NSAIDs。據(jù)統(tǒng)計，NSAIDs使用者胃腸道出血比例較不使用者高5倍。NSAIDs不良反響胃腸道損傷對心血管系統(tǒng)的影響對肝、腎臟的損害對血液系統(tǒng)的影響過敏反響神經(jīng)系統(tǒng)1.胃腸道損傷－重點表現(xiàn)：上腹疼痛、惡心、消化不良食管炎、十二指腸糜爛、潰瘍、胃腸穿孔及出血

各種給藥途徑均可增加胃腸道損傷風險易感者：消化潰瘍史、高齡、合用皮質(zhì)激素、聯(lián)用多種NSAIDs環(huán)氧化酶(COX2)選擇性抑制劑環(huán)氧化酶COX2的選擇性IC50：抑制50％的環(huán)氧化酶活性所需藥物的濃度

IC50的值越小，藥物抑制酶的能力越強，即藥物的選擇性越強IC50COX2/IC50COX1的比值NSAIDs對COX的選擇性的表述方法用IC50COX2/IC50COX1的比值

比值越小，對COX2的選擇性越強，其胃腸道不良反響越小

A藥:IC50COX2/IC50COX1＝0.001/0.01＝0.1B藥:IC50COX2/IC50COX1＝0.1/0.001＝10依據(jù)對COX1和COX2的選擇性進行分類對正常的胃腸道系統(tǒng)而言，藥物對COX2的選擇性越強，平安性越好。

如：塞來昔布>雙氯芬酸2.對心血管系統(tǒng)的影響表現(xiàn)：水腫、高血壓、心梗、腦卒中選擇性和非選擇性COX抑制劑都存在心血管風險2004.9(merck)羅非昔布從市場撤出2005-04-07FDA發(fā)表聲明！嚴重心血管不良事件增加(水腫、高血壓、急性心梗、腦卒中等)，可能是NSAIDs(阿司匹林除外)的一種“類效應〞3.對肝腎的影響

腎：急性腎衰、腎病綜合征、急性間質(zhì)性腎炎、腎小球腎炎

4.對血液系統(tǒng)的影響常見：粒細胞減少和再生障礙性貧血。一般發(fā)生率不高5.過敏反響主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢及光敏阿司匹林：急性哮喘發(fā)作，可致死詢問既往過敏史NSAIDs不良反響的防治嚴格掌握NSAIDs的適應癥，防治濫用。劑量個體化，小劑量開始，短期應用。不主張聯(lián)用1.掌握適應癥，合理應用NSAIDs不良反響的防治考慮危險因素：

消化道潰瘍病飲酒、吸煙、使用皮質(zhì)激素和華法令孕婦、兒童及年齡>60合并有心血管、腎、高血壓、肝病等慢性疾病NSAIDs不良反響的防治2.監(jiān)測副反響定期檢查大便潛血及血常規(guī)，治療前及治療期間檢查腎功能，忌煙酒，少服酸性飲料及咖啡NSAIDs不良反響的防治3.聯(lián)合用藥

加用胃粘膜保護劑：奧美拉唑、雷尼替丁NSAIDs藥物分述

阿司匹林

對乙酰氨基酚布洛芬雙氯芬酸塞來昔布一、阿司匹林：乙酰水楊酸

acetylsalicylicacid唯一的特異性COX1抑制劑小劑量(<0.3g/d)抗血小板凝集作用大劑量用于解熱鎮(zhèn)痛一、阿司匹林：乙酰水楊酸注意：過敏反響：哮喘患者禁用大劑量長期應用增加出血傾向

解熱鎮(zhèn)痛：成人：300～600mg.3次/日或必要時預防血栓和心肌堵塞：25～250mg/次/日二、對乙酰氨基酚(Acetaminophen)－重點主要優(yōu)點：高度耐受性，低全身副作用，與其他藥物合用，不易發(fā)生不良反響老人與兒童適用(3歲以下慎用)二、對乙酰氨基酚(Acetaminophen)劑量：1.成人500mg～1000mg/次,3～4次/天

2.推薦2g/日，最大劑量不超過4g/日

3.治療發(fā)燒不超過3天，止痛不宜超過10天

4.12歲以下兒童服用此類藥物時，應按照年齡或體重精確計算每次的服用劑量

10―15毫克/公斤，<5次/天二、對乙酰氨基酚(Acetaminophen)〔1〕在長期飲酒或應用其他肝酶誘導劑，尤其是應用巴比妥類或抗驚厥藥的患者，長期使用本品時，更有發(fā)生肝臟毒性的危險。

〔2〕本品與氯霉素合用，可延長后者的半衰期，增強其毒性。

對乙酰氨基酚復方制劑警惕藥物過量?。?！大局部人不了解不良反響－很可怕

2007年美國密歇根州醫(yī)科大學調(diào)查104位患者，其中絕大局部人在過去6個月中都曾用過含對乙酰氨基酚的藥物，但是沒有一位能說出最大服用劑量；超過60%的受訪者表示，從沒有人向他們講過最大劑量和不良反響；僅43%的人知道服用過量會引起肝損害。警惕藥物過量?。。∫阴０被佑址Q撲熱息痛，歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，如今在很多止疼藥、退燒藥、感冒藥中都含有其中大局部為非處方藥，許多人認為這是一類很平安的藥物不良反響救治肝損害早期使用N－乙酰半胱氨酸灌注治療腎臟毒性與代謝物非那西丁有關(guān)，但極少發(fā)生，腎功能不全可用藥。三、雙氯芬酸：Diclofenac扶他林劑型腸溶片緩釋片：25mg腸溶顆粒和50mg緩釋顆粒血藥濃度穩(wěn)定，每日服藥1次軟膏劑：扶他林乳膏劑

四、美洛昔康(莫比可)選擇性COX2抑制劑半衰期長25h，一日一次給藥適應癥：類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎(疼痛、退性行病變)的對癥治療禁忌癥：消化性潰瘍、<15歲青少年片劑、乳膠劑塞來昔布(西樂葆)特異性COX2抑制劑半衰期：8~12h用量：骨關(guān)節(jié)炎：200mg一日一次類風濕關(guān)節(jié)炎：100～200mg，一日2次常用的NSAIDs藥物

阿片類鎮(zhèn)痛藥(麻醉性鎮(zhèn)痛藥)

Narcoticanalgesic

罌粟花葉令人賞心悅目，而且其果漿具有麻醉、提神、止瀉、辟瘴的醫(yī)療效用。

在罌粟果漿未成熟時，將它的外殼割破，采集乳汁曬干，制成膏狀藥物而成鴉片。

阿片類鎮(zhèn)痛藥阿片類藥物的分類阿片受體沖動后的作用阿片類藥物副作用是阿片受體沖動效應的表現(xiàn)，劑量依賴性副作用，與給藥途徑和制劑類型有關(guān)阿片類藥物副作用阿片類藥物副作用2.呼吸抑制：

最危險，可致死

常見于阿片類藥物過量或使用其他鎮(zhèn)靜藥物發(fā)生率：急性疼痛治療>慢性疼痛控釋藥物治療表現(xiàn)：呼吸變深，變慢高危：低齡(新生兒)、肺部疾病2.呼吸抑制

疼痛是最大的呼吸抑制拮抗劑，呼吸抑制永遠發(fā)生在不痛的患者徒手搶救最便捷方法－強刺激喚醒患者或疼痛刺激阿片類藥物副作用3.便秘阿片類藥物唯一終身不耐受的副作用，慢性癌痛患者長期使用阿片類藥物最突出的病發(fā)癥。非藥物治療：運動，粗纖維食物番瀉葉、乳果糖藥物治療：阿片受體拮抗劑〔μ受體〕甲基納曲酮納洛酮阿片類藥物副作用阿片類藥物副作用

6.鎮(zhèn)靜和認知功能障礙7.縮瞳8.耐受性、軀體依賴和精神依賴阿片類鎮(zhèn)痛藥物分述嗎啡羥考酮哌替啶(杜冷丁)芬太尼阿片受體拮抗劑嗎啡－重點的重點

口服存在首過效應，生物利用度為30％～40％。皮下、肌肉和靜脈注射嗎啡無首過效應，生物利用度接近100％

靜脈注射后10%透過血－腦屏障發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用。嗎啡代謝：肝代謝，3代謝物

1.去甲嗎啡2.嗎啡-3-葡萄糖醛酸主要代謝物，無藥理活性3.嗎啡-6-葡萄糖醛酸占10％，藥理活性強于嗎啡

排泄：腎排泄，終末半衰期3～4h嗎啡：癌痛治療的標準用藥WHO推薦的重度癌痛的標準用藥阿片類藥物中最經(jīng)典，研究最深入的藥物。對各類疼痛均有效，特別是癌痛除鎮(zhèn)痛外，還可減輕疼痛引起的焦慮、緊張等情緒嗎啡劑量隨疼痛程度調(diào)節(jié)，無劑量封頂效應多種劑型，多種給藥途徑1980年硫酸嗎啡控釋片問世，使血藥濃度穩(wěn)定，增加的藥物的平安性

嗎啡的臨床應用嗎啡的臨床應用2.心源性哮喘的輔助治療3.鎮(zhèn)咳、止瀉

鎮(zhèn)咳：可待因止瀉：阿片酊，阿片堿嗎啡的不良反響嗜睡、眩暈、惡心嘔吐、瘙癢、呼吸抑制、便秘、排尿困難等呼吸抑制－不常見，最嚴重的副反響。嗎啡的中毒病癥：昏迷、瞳孔針眼狀縮小、呼吸高度抑制、血壓降低至休克解救：1.人工通氣、吸氧2.補充血容量維持循環(huán)3.阿片受體拮抗劑嗎啡禁用禁用：呼吸抑制慢性阻塞性肺病肺心病嚴重肝功能障礙待產(chǎn)婦女和產(chǎn)婦止痛美施康定MSCONTIN－重點硫酸嗎啡控釋片morphinesulfate2.最初應用本品者10或20mg/12hrNRS>7分劑量加50％～100％NRS5～6分劑量加25％～50％NRS≤4分劑量加25％NRS<4分且不良反響嚴重，考慮減量1.原那么上從低劑量開始，在24～72小時內(nèi)滴定至較理想的劑量3.必要時，阿片類即釋片備用

6.美施康定：也可用于直腸給藥5.必須完整吞服、切勿嚼碎美施康定MSCONTIN4.正在服用弱阿片類藥物或已服過阿片類藥物服用30mg/12h開始，必要時可增加到60mg/12h假設(shè)還需更高劑量時，那么可根據(jù)具體情況增加25%～50%預先設(shè)定鎮(zhèn)痛程序鎮(zhèn)痛裝置：植入式電子微量注射泵鎮(zhèn)痛部位：靜脈、肌肉、皮下、硬膜外、鞘內(nèi)注射針置于鎮(zhèn)痛部位患者通過按鈕激活自控鎮(zhèn)痛控制器自控鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛流程PCA(patient-ControlledAnalgesia)嗎啡類藥物劑量換算表奧施康定，oxycontin

鹽酸羥考酮控釋片奧施康定的劑量規(guī)格:：5mg/片,20mg/片奧施康定，oxycontin與嗎啡相比的優(yōu)點－重點(1)止痛作用迅速而持久：藥物吸收呈雙相吸收峰，38％即時釋放,62％緩慢釋放,因此用藥后1小時以內(nèi)可快速起效、平穩(wěn)持續(xù)鎮(zhèn)痛達12小時(2)高效：口服生物利用度60％～87％(嗎啡30%左右)，生物利用度的個體差異較小，鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的2倍。(3)方便：12小時服藥一次；藥物達穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間快，調(diào)整方便快捷。(4)平安：活性代謝產(chǎn)物濃度低，臨床長期用藥出現(xiàn)代謝產(chǎn)物積蓄現(xiàn)象的危險性較嗎啡低。哌替啶(杜冷丁)芬太尼－強效

臨床麻醉中使用最廣泛的鎮(zhèn)痛藥

注射劑：麻醉前、中、后的鎮(zhèn)痛緩釋制劑：癌癥止痛其他止痛藥無法有效控制的慢性疼痛芬太尼緩釋制劑

芬太尼

分子量小、脂溶性高，易透過血腦屏障。持續(xù)用藥血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后，血藥濃度易穩(wěn)定。

1960年合成，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的100倍副作用與嗎啡類似：呼吸抑制、肌僵直等

芬太尼新型緩釋制劑

芬太尼口頰含片

芬太尼口腔黏膜貼片芬太尼透皮貼劑芬太尼透皮貼劑

fentanyltransdermalsystem

〔Duragesic,多瑞吉〕芬太尼透皮貼劑的四種規(guī)格25ug/h10.5cm250ug/h21cm275ug/h100ug/h每1h藥物的釋放量用藥面積與藥物釋放量和血藥濃度成正比芬太尼透皮貼劑的優(yōu)點低分子量，高脂溶性易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。與口服阿片類藥物等效劑量，便秘副作用低，患者更易耐受。3日一帖使用方便藥效穩(wěn)定，無封頂效應，不易發(fā)生中毒。多瑞吉劑量換算未使用過阿片類藥物的患者應以多瑞吉最低劑量25ug/h為初始劑量。

對已使用阿片類藥物者，應按下述過程將口服和腸外給藥轉(zhuǎn)變成應用多瑞吉

1.計算以前24h止痛藥的用量

2.將上述需要量轉(zhuǎn)化為等效的口服嗎啡劑量

3.24h口服嗎啡劑量轉(zhuǎn)化為多瑞吉的劑量多瑞吉劑量換算根據(jù)嗎啡每日口服嗎啡劑量得出芬太尼推薦劑量

芬太尼透皮貼劑每小時釋放的劑量〔ug〕=口服嗎啡日用量〔mg〕/d×1/2例：口服嗎啡100mg/d＝100mg/2＝50mg相當于50ug芬太尼透皮貼劑每小時釋放量多瑞吉首帖管理要點－重點第一帖盡量在早晨使用，需全天評估患者的生命體征和疼痛強度。在醫(yī)護人員的指導下完成。第一帖使用時需同時使用長效阿片制劑，或能維持12h止痛作用的合劑。一帖原那么上使用72h，最短不超過48h。多瑞吉首帖管理要點－重點如一日突發(fā)疼痛超過4次，提示可能存在根底止痛缺乏。應將一天內(nèi)所有制止突發(fā)痛的藥物總量換算成透皮貼劑用量。告知患者首次使用貼劑時發(fā)揮作用至少應在6～12h之后。芬太尼透皮貼劑的本卷須知芬太尼透皮貼劑不能切開或分割，有破損的貼劑不能使用。因其可能會導致藥物異常釋放。以下情況使用芬太尼透皮貼劑時應注意慢性肺疾病患者腦外傷及顱內(nèi)高壓者心臟疾病患者肝、腎功能損害者發(fā)熱或體外受熱者特殊人群(老人、兒童)阿片受體拮抗劑對μ受體有很強的親和力，但無沖動作用。與阿片類藥物競爭結(jié)合阿片受體，產(chǎn)生拮抗作用阿片受體拮抗劑曲馬多曲馬多的作用機制曲馬多鹽酸曲馬多緩釋片(奇曼丁，Tramal

)口服，起始劑量50mg/次，1日2次。服用2～3日，無嚴重副作用增至100mg/次，最大日劑量400mg藥物依賴性〔成癮性〕鹽酸曲馬多成癮的現(xiàn)象，近期在世界范圍內(nèi)都有發(fā)現(xiàn)。我國將其納入二類精神藥管理正常人如每天服用曲馬多200毫克，大約6個月后會產(chǎn)生藥物依賴，而如果每天服用300到400毫克〔6到8顆藥〕甚至更多，可在短期內(nèi)上癮。臨床鎮(zhèn)痛輔助用藥輔助用藥可用藥癌癥疼痛三階梯的任何一個階段?？舍槍μ厥馓弁串a(chǎn)生獨特的效果增加輔助藥物并不意味著阿片類藥物不好，而是由阿片類藥物的藥理學性質(zhì)決定的癌痛三階梯治療原那么－重點1986WHO提出鎮(zhèn)痛藥物的三階梯治療原那么20年實踐，方案行之有效，繼續(xù)推廣。伴隨新藥物、新劑型的不斷出現(xiàn)，癌痛的三階梯治療原那么有了新的內(nèi)涵。三階梯鎮(zhèn)痛方案及原那么－重點

非阿片類藥物±輔助鎮(zhèn)痛藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助鎮(zhèn)痛藥物強阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助鎮(zhèn)痛藥物疼痛消失輕度中度重度根本原那么－重點1、按階梯給藥2、首選無創(chuàng)(口服，經(jīng)皮)給藥3、按時給藥4、用藥個體化5、注意其他問題的處理：焦慮、抑郁的處理不良反響防治對乙酰氨基酚Ⅰ階首選鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合鎮(zhèn)痛時合并用藥的首選配伍藥Ⅰ階藥物二階藥物可待因：弱阿片類