染色體數(shù)目異常及遺傳咨詢

染色體數(shù)目異常及遺傳咨詢主要內(nèi)容一、染色體形態(tài)及數(shù)目異常概述二、染色體數(shù)目異常的檢測(cè)技術(shù)三、染色體數(shù)目異常的遺傳咨詢一、染色體形態(tài)及數(shù)目異常概述染色體形態(tài)染色體病類型染色體數(shù)目異常機(jī)制常見的數(shù)目異常染色體病1.

染色體形態(tài)在染色體狹窄處著絲粒(centromere,cen)將染色體分為短臂(p)和長(zhǎng)臂(q)。根據(jù)著絲粒在染色體位置，分為中央著絲粒染色體、亞中著絲粒染色體、近端著絲粒染色體。根據(jù)染色體的長(zhǎng)度和著絲粒的位置分為A-G7組B組A組D組E組F組C組G組A組：1-3，大B組：4、5,

大C組：6-12+X,

中D組：13-15,

中E組：16-18，小，F(xiàn)組：19、20，小G組：21、22

+Y，最小46，XY46，XX正常染色體核型2.

染色體病類型染色體畸變導(dǎo)致染色體病，數(shù)目異常染色體病結(jié)構(gòu)異常染色體病按受累染色體可分為常染色體病和性染色體病。染色體病表現(xiàn)一系列畸形和癥狀，又稱染色體綜合征。三倍體：

69,XXY（XXX，XYY）整倍體（n的倍數(shù)） 四倍體：

92,XXXX亞二倍體：?jiǎn)误w(2n-1)Turner

綜合征——45,X超二倍體：三體(2n+1)21三體—— 47,XX,+21。非整倍體染色體數(shù)目異常常機(jī)理3.

染色體數(shù)目異整倍體異常核內(nèi)有絲分裂4N2N 2N2N 2N精（卵）原細(xì)胞有絲分裂生殖細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制減數(shù)分裂不分離非整倍體異常有絲分裂不分離第二次卵裂中X染色體不分離,產(chǎn)生核型45,X/46,XX/47,XXX染色體丟失第二次卵裂中X染色體丟失,產(chǎn)生核型45,X/46,XX嵌合體

(mosaic)概念：由兩種或多種不同核型的細(xì)胞系所組成的個(gè)體例：46,XX/47,XX,+2145,X/46,XX/47,XXX產(chǎn)生機(jī)理：受精卵卵裂染色體不分離受精卵卵裂染色體丟失常染色體異常綜合征

21三體綜合征（Down綜合征）

18三體綜合征（Edward綜合征）

13三體綜合征（Patau綜合征）4

常見染色體數(shù)目異常疾病性染色體異常綜合征

Klinefelter綜合征

Turner綜合征

XYY綜合征

X三體綜合征染色體數(shù)目異常自然流產(chǎn)率染色體異常發(fā)生率(%)Trisomy

132Trisomy

1615Trisomy

183Trisomy

215Trisomy

other25Monosomy

X20Triploidy15Tetraploidy5染色體異常發(fā)生率(‰)Trisomy

130.2Trisomy

180.3Trisomy

211.545,X0.1-0.247,XXX147,XXY147,XYY1染色體數(shù)目異常發(fā)生率染色體數(shù)目異常核型種類例數(shù)（%）21三體869（35.57%）性染色體數(shù)目異常227（9.29%）18三體17（0.70%）13三體8（0.33%）含標(biāo)記染色體21（0.86%）染色體結(jié)構(gòu)異常核型種類例數(shù)（%）易位259（10.60%）倒位82（3.36%）缺失45（1.84%）插入4（0.16%）其他26（1.06%）核型種類例數(shù)（%）兩性畸形核型151（6.18%）多態(tài)734（30.05%）外周血異常核型2443例（2003-2010年）羊水異常核型共131例（2003-2008年）染色體數(shù)目異常核型種類例數(shù)（%）21三體25（19.08%）性染色體數(shù)目異常9（6.87%）18三體3（2.29%）含標(biāo)記染色體1（0.76%）染色體結(jié)構(gòu)異常核型種類例數(shù)（%）易位13（9.92%）倒位20（15.27%）缺失4（3.05%）核型種類例數(shù)（%）性別異常

46,xy[89]/46,xx[11]1（0.76%）多態(tài)55（41.98%）21三體綜合征（Down 綜合征）Langdon

Down博士首次于1866年描述此病。Down綜合征患兒出生率接近1:800。Down綜合征發(fā)生與母親孕齡密切相關(guān)。新生兒期最常見的臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的肌張力低下。面部特征表現(xiàn)為外眼角上斜、

小耳、伸舌。臨床特征

50%患者表現(xiàn)為通貫掌

40%患者有先天性心臟病。白血病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較正常人高15%。大多數(shù)成年患者有患

Alzheimer

病風(fēng)險(xiǎn)。臨床特征21三體

(95%)–47,XXorXY,

+21通常發(fā)生在母體減數(shù)分裂期

(約占90%病例),

主要在減數(shù)分裂I期Robertsonian易位

(4%)– 46,XXorXY,der(14;21)(q10;q10),

+2121q21q

易位Down

綜合征嵌合體

(1%)46,XXorXY/47,XXorXY,

+21通常表型較輕染色體分型47,

XY,+21父母攜帶者受累子女發(fā)病率：1:7500。臨床特征:腦發(fā)育遲緩,

生長(zhǎng)發(fā)育障礙,

嚴(yán)重的心臟畸形,

肌張力低下,

枕骨突出,

小額畸形,

耳低位耳畸形,

胸骨短小。其特征性握拳姿勢(shì)表現(xiàn)為第二第五手指重疊在第三第四手指上。足部表現(xiàn)為搖椅形足底(“rocker-bottom”)，跟骨突出。其發(fā)生與孕婦高齡有關(guān)。18三體綜合征(Edwards綜合征)臨床特征47,

XY,+18發(fā)病率：1:15,000-1:25,000。臨床特征：生長(zhǎng)及腦發(fā)育遲緩，并伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)畸形。唇腭裂。多指、多趾畸形。手緊握，足部特征與18三體綜合征相似。13三體綜合征(Patau綜合征)臨床特征47,XX,+13發(fā)病率：1:1000。臨床特征:輕度學(xué)習(xí)障礙。身材高大。第二性征發(fā)育異常，無精子癥，不孕。30%患者男性乳房發(fā)育。Klinefelter

綜合征47,XXY占患者80%-85%

。母源性病例與母親高齡有關(guān)。嵌合體如46,XY/47,XXY占患者15%

。核型中超過兩條X染色體的病例，如48,XXXY或49,XXXXY少見，＜5%。染色體核型47,

XXY發(fā)病率：1:5000-1:10,000。臨床特征:–孕中期超聲表現(xiàn)為胎兒廣泛水腫（積水）或頸后透明膜增厚。–后發(fā)際低，頸璞。Turner

綜合征智力一般正常。兩個(gè)主要異常表現(xiàn)為身材矮?。宦殉菜ソ?，原發(fā)性閉經(jīng)導(dǎo)致不孕癥。其它：第四掌骨短小，乳頭間距寬，主動(dòng)脈狹窄。臨床特征核型發(fā)生率

(%)Monosomy

X-45,X50Mosaicism(e.g.,

45,X/46,XX)20Isochromosome-46,X,i(Xq)15Ring-46,X,r(X)5Deletion-46,X,del(Xp)5Other5染色體核型45,

X發(fā)病率：1:1000。臨床特征:患者智商在正常范圍，但較同胞低10-15分。輕度學(xué)習(xí)障礙，異常數(shù)目的X染色體越多越明顯。身材高，可生育，后代一般核型正常。XXX

綜合征47,XXX，46,XX/47,XXX。XX

減數(shù)分裂不分離導(dǎo)致：23,X×24,XX47,XXX。染色體核型發(fā)病率：1:1000。臨床特征:–沖動(dòng)性格。–智商一般正常，但較染色體正常的同胞低10-15分。–輕微學(xué)習(xí)障礙可涉及語(yǔ)言表達(dá)能力。–成年男性高瘦，有生育能力。XYY

綜合征47,XYYYY

減數(shù)分裂不分離導(dǎo)致：23,X×

24,YY47,XYY。染色體核型二、染色體數(shù)目異常的檢測(cè)技術(shù)傳統(tǒng)染色體核型分析熒光原位雜交（FISH）定量熒光多聚酶鏈反應(yīng)（QF-PCR）多重連接依賴探針擴(kuò)增（MLPA）染色體微芯片（CMA）新一代測(cè)序（NGS）1.傳統(tǒng)染色體核型分析疑似染色體病的首選。外周血/羊水培養(yǎng)的常規(guī)G顯帶染色體檢查應(yīng)用于染色體病診斷、輔助生殖、產(chǎn)前診斷。核型分析記錄及染色體異常的命名是按ISCN2013書寫和描述。顯帶：經(jīng)不同的方法處理染色體，經(jīng)染色后使染色體在縱軸上顯示明、暗或著色深、淺相間的橫紋即顯帶。帶型對(duì)每一條染色體來說都是獨(dú)特的，可以區(qū)分和確認(rèn)不同的染色體。染色體顯帶（

Banding

）G帶：用一些理化因素（熱、堿、胰酶和蛋白酶）處理染色體，再用Giemsa染色。R帶：反G帶Q帶：用熒光染料氮芥喹吖因(Quinacrine

mustard)處理染色體。T帶：特異顯示染色體末端C帶：特異顯示著絲粒與副縊痕的結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)和Y染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)端。NOR：特異顯示近端著絲粒染色體的核仁組織區(qū)顯帶技術(shù)類型46，XX46，XYG顯帶R顯帶Q顯帶染色體高分辨率G顯帶

(400,

550,

850)應(yīng)用Digoxyginin或Biotin標(biāo)記探針DNA，變性成單鏈后與變性的染色體或細(xì)胞核靶DNA雜交。通過觀察熒光信號(hào)在染色體上的位置及數(shù)目,反映相應(yīng)染色體的情況。計(jì)數(shù)血

>200細(xì)胞，組織>50細(xì)胞，

羊水>50細(xì)胞。異常細(xì)胞>

60%為陽(yáng)性結(jié)果，10%-60%為異常結(jié)果，＜10%為陰性結(jié)果。2.FISH

(熒光原位雜交)FISH

探針GLP13/GLP

21CSP

18/CSP

X/CSP

Y45,X47,XY,+21FISH3.染色體STR檢測(cè)（QF-PCR）應(yīng)用定量熒光PCR（QF-PCR）技術(shù)擴(kuò)增不同區(qū)域的核苷酸短串聯(lián)重復(fù)序列（STR），通過Sanger測(cè)序儀進(jìn)行毛細(xì)管電泳分析。適用于染色體整倍體和非整倍體的產(chǎn)前診斷，快速、敏感、準(zhǔn)確，羊水取材少（0.5～3

ml），不需培養(yǎng)，規(guī)避了羊水培養(yǎng)失敗的風(fēng)險(xiǎn)；要求羊水低溫保存，適用于連鎖分析。不能對(duì)染色體結(jié)構(gòu)異常進(jìn)行分析,嵌合體易漏檢。英國(guó)臨床分子遺傳協(xié)會(huì)（CMGS）2012年頒布的指南“QF-PCR

for

thediagnosis

of

aneuploidybestpracticeguidelines(2012)v3.01”

：?jiǎn)畏逡暈榧兒?，不提供診斷信息；面積或高度比值范圍為0.8-1.4雙峰視為正常；1:1:1三峰、2:1（1.8-2.4）或1:2（0.45-0.65）雙峰視為異常。診斷標(biāo)準(zhǔn)47,XY,+214.

多重連接依賴探針擴(kuò)增（MLPA）DNA定性和半定量的檢測(cè)技術(shù)。探針和靶序列DNA雜交后，通過連接、PCR擴(kuò)增，經(jīng)Sanger測(cè)序儀進(jìn)行毛細(xì)管電泳分離和軟件分析。應(yīng)用于染色體整倍體和非整倍體數(shù)目異常、DMD、SMA等缺失和重復(fù)突變的檢測(cè)，具有特異性高、操作方便等特點(diǎn)。不能檢測(cè)點(diǎn)突變等微小突變4.

多重連接依賴探針擴(kuò)增（MLPA）DNA定性和半定量的檢測(cè)技術(shù)。探針和靶序列DNA雜交后，通過連接、PCR擴(kuò)增，經(jīng)Sanger測(cè)序儀進(jìn)行毛細(xì)管電泳分離和軟件分析。應(yīng)用于染色體整倍體和非整倍體數(shù)目異常、微缺失/微重復(fù)綜合征（Prader-Willi、Angelman、Williams-Beuren、DiGorge）、單基因?。―MD和SMA缺失/重復(fù)突變）的檢測(cè)，具有特異性高、操作方便等特點(diǎn)。不能檢測(cè)點(diǎn)突變等微小突變Williams綜合征（7q11.2兩個(gè)位點(diǎn)雜合性缺失）SMA常染色體隱性遺傳，SMN1基因（5q11.2-11.3）98.7%外顯子7和/或8缺失突變引起。圖示為SMN1基因外顯子7、8純合缺失患者及雜合缺失攜帶者DMDX連鎖隱性遺傳，DMD基因（Xp21）為人類最大的基因，含79個(gè)外顯子。約70%患者由缺失重復(fù)突變引起。圖示DMD基因外顯子51-55缺失患兒檢測(cè)結(jié)果。5.染色體微陣列芯片（CMA）又稱“分子核型分析”，與傳統(tǒng)核型分析相比，分辨率更高，染色體異常的檢出率更高，可檢出微小的拷貝數(shù)變異（CNV）。應(yīng)用于檢測(cè)染色體數(shù)目異常、微結(jié)構(gòu)異常、單親二倍體、近親婚配相關(guān)的LOH等。不能檢測(cè)完全平衡的染色體重排、點(diǎn)突變、嵌合體；不適用于無創(chuàng)檢測(cè)孕婦血清胎兒游離DNA。Array

CGHSNP

array染色體核型分析（金標(biāo)準(zhǔn)）短串聯(lián)重復(fù)序列（STR）熒光原位雜交（FISH）芯片（CMA）MLPA染色體?。〝?shù)目異常、染色體病探針覆蓋特檢測(cè)范圍缺失、重復(fù)、數(shù)目異常數(shù)目異?；蚪M病異病種易位、環(huán)狀、（CNV）范圍倒位）局限性分辨率有限(5Mb以上)、只檢測(cè)少數(shù)幾條染色體數(shù)目異常（13、18、21、X、Y）只檢測(cè)探針覆蓋范圍內(nèi)的異常（5-7條）分辨率受覆蓋度所限探針覆蓋度限制檢測(cè)范圍常用檢測(cè)方法6.新一代測(cè)序（NGS）新一代測(cè)序（Next

generation

sequencing，NGS)是循環(huán)芯片測(cè)序法，即邊合成邊測(cè)序。主要步驟：基因組DNA隨機(jī)片段化、測(cè)序文庫(kù)構(gòu)建及文庫(kù)片段加測(cè)序接頭；外顯子雜交捕獲、富集；外顯子擴(kuò)增和測(cè)序；生物信息學(xué)分析。包括全基因組測(cè)序、全外顯子組測(cè)序、目標(biāo)序列捕獲靶向測(cè)序。特點(diǎn)：測(cè)序長(zhǎng)度100-150bp;高通量、高效率、高準(zhǔn)確度；能一次平行對(duì)幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)條DNA分子進(jìn)行序列測(cè)定。NGS

應(yīng)用無創(chuàng)產(chǎn)前診斷染色體非整倍體孕婦血漿中含有3-5%的胎兒游離DNA，通過NGS測(cè)試分布在每條染色體上的核苷酸片段數(shù)量，根據(jù)生物信息學(xué)分析，計(jì)算出每條染色體對(duì)應(yīng)的覆蓋深度，轉(zhuǎn)化為衡量風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。具有無創(chuàng)取樣，無流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，高靈敏度，準(zhǔn)確性高達(dá)99%。植入前篩查與診斷（PGS/PGD）篩查胚胎染色體非整倍體，并可以鑒定攜帶染色體不平衡易位的胚胎。單基因病和基因組病適用于臨床表現(xiàn)不典型、表現(xiàn)多樣難以確診、以及具有明顯遺傳異質(zhì)性的遺傳性疾病基因診斷。染色體非整倍體（21三體）：大片段CNV（4p15.2-pter缺失

Wolf-Hirschhorn

Syndrome）數(shù)據(jù)分析結(jié)果在自建數(shù)據(jù)庫(kù)以及人類染色體遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)（DECIPHER，DGV，UCSC，OMIM等）上進(jìn)行檢索，或者PubMed網(wǎng)站上對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行查找。三、染色體數(shù)目異常的遺傳咨詢遺傳咨詢的流程遺傳咨詢的實(shí)例患者就診病史,體格檢查,輔助檢查疑似染色體病陽(yáng)性CMA或NGS陰性,疑似染色體異常陰性父母驗(yàn)證妊?需產(chǎn)前診斷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)NIPT陰性 陽(yáng)性羊水、臍血染色體核型分析或STR或CMA陰性 陽(yáng)性建議終止妊?流產(chǎn)標(biāo)本做FISH驗(yàn)證再次妊?需產(chǎn)前診斷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估其它相關(guān)檢查繼續(xù)產(chǎn)前檢查(兒科或輔助生殖患者)(產(chǎn)科孕婦)1.

遺傳咨詢的流程陰性外周血染色體核型分析再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)

(以21三體為例，出生嬰兒發(fā)病率)雙方染色體核型正常一方為嵌合型染色體一方為非同源平衡易位一方為非同源羅氏易位一方為同源易位20-35y﹥35y連續(xù)生育三體兒/反復(fù)流產(chǎn)05-1%高于正常人4-9倍顯著升高注意生殖系統(tǒng)染色體畸變嵌合風(fēng)險(xiǎn)更高如異常核型比率占50%5%18種配子,1/18正常,1/18平衡易位其余異常,反復(fù)流產(chǎn)死胎出生嬰兒畸形風(fēng)險(xiǎn)1-10%6種配子,1/6正常,1/6羅氏易位其余異常,

反復(fù)流產(chǎn)死胎男方攜帶女方攜帶1-3%10-15%100%病例1.

患兒，男，3個(gè)月，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)“特殊面容”

來遺傳科門診。診療：詳細(xì)詢問患者病史：包括生長(zhǎng)發(fā)育史及其父母生育史（母親高齡，孕期唐篩高危但未做進(jìn)一步檢查，無反復(fù)流產(chǎn)史）。體格檢查：患兒眼距寬，外眥上斜等特殊面容，全身肌張力低，通貫掌，胸骨左緣第3、4肋間捫及收縮期震顫，并聽到Ⅲ～Ⅳ級(jí)全收縮期粗糙雜音。超聲提示房間隔缺損。結(jié)合患者病史和體格檢查疑似患兒為Down綜合征。建議進(jìn)行外周血染色體核型分析明確診斷。染色體檢測(cè)結(jié)果為47,XY,+21。確診患兒為Down綜合征標(biāo)準(zhǔn)型。再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：孕婦高齡是生育Down綜合征患兒的重要因素，與父母核型無關(guān)?？紤]到標(biāo)準(zhǔn)型Down綜合征孕育史陽(yáng)性者，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都比無陽(yáng)性孕育史同齡孕婦的風(fēng)險(xiǎn)高2～8倍，因此，標(biāo)準(zhǔn)型21-三體綜合征患兒父母可以不行核型分析，但再次生育應(yīng)該進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2.

遺傳咨詢的實(shí)例47,

XY,+21病例2.

患者，女，18歲，因“生長(zhǎng)發(fā)育遲緩6年，乳房發(fā)育差3年，一直無月經(jīng)來潮”來遺傳門診就診。診療：詳細(xì)詢問患者的癥狀特征及家族史：患者生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，且乳房發(fā)育差，無月經(jīng)來潮，學(xué)習(xí)成績(jī)差，智商稍低（智力的測(cè)試評(píng)分：IQ80分）；查體發(fā)現(xiàn)身材矮小、全身多痣、后發(fā)際低、頸蹼、胸平而寬及第二性征發(fā)育不全（腋毛、陰毛稀少，兩乳房無明顯發(fā)育）；輔助檢查B超發(fā)現(xiàn)始基子宮及雙側(cè)卵巢發(fā)育不良，激素水平顯示雌激素低，促卵泡激素及黃體生成素高，同樣提示卵巢發(fā)育不良。上述特征高度提示Turner綜合征。詢問家族史后發(fā)現(xiàn)該家系中僅先證者一個(gè)患者，為散發(fā)性。結(jié)合患者病史和體格檢查，建議進(jìn)行外周血染色體核型分析明確診斷。染色體檢測(cè)結(jié)果為45,X。確診患兒為Turer綜合征。分析病因：Turner綜合征是由于雙親配子形成時(shí)在減數(shù)分裂過程中X染色體的同源染色體或姐妹染色單體不分離，導(dǎo)致其中部分配子缺失一條X染色體或Y染色體，與正常配子結(jié)合后形成核型為45,X的合子。70%的性染色體不分離為父源性。再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：Turner綜合征大多為新發(fā)，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，但雙親再次生育時(shí)，需進(jìn)行產(chǎn)前相關(guān)檢查，并進(jìn)行產(chǎn)前診斷。咨詢建議：1)孕前雙方尤其是男方應(yīng)遠(yuǎn)離誘發(fā)染色體畸變的各種因素，如藥物、輻射、化學(xué)物質(zhì)等。2)盡管Turner綜合征目前沒有根治的辦法，但早期的對(duì)癥治療可有效地改善患者的癥狀。對(duì)于該患者應(yīng)考慮激素治療以促進(jìn)性發(fā)育，并維持第二性征。3)由于該綜合征患者有性發(fā)育不良，一般無生育能力。對(duì)于少部分保留生育能力的，可通過輔助生殖技術(shù)進(jìn)行妊?，但由于Turner綜合征常合并多種并發(fā)癥，在妊?前，應(yīng)詳細(xì)評(píng)估相關(guān)的并發(fā)癥或潛在并發(fā)癥，建議其慎重考慮妊?。45,

X病例3.

患者，男，31歲，因?yàn)椤盎楹蟛挥?年”由某院生殖中心門診轉(zhuǎn)到遺傳門診就診。診療：詳細(xì)詢問患者的癥狀學(xué)特征及家族史：患者結(jié)婚多年，有性生活，未避孕，但一直未育；查體發(fā)現(xiàn)身材細(xì)長(zhǎng)，并以下肢為明顯，性發(fā)育不良（喉結(jié)不明顯、聲音尖細(xì)、無胡須和腋毛、陰毛稀少、陰莖短小、雙側(cè)睪丸?。?，并有男性乳房發(fā)育；輔助檢查發(fā)現(xiàn)睪酮低，但促卵泡激素和黃體生成素明顯偏高，催乳素也偏高，提示睪丸發(fā)育不良；精液檢查未發(fā)現(xiàn)精子，提示可能精子形成障礙。這些特征高度提示Klinefelter綜合征。詢問家族史后發(fā)現(xiàn)該家系中僅先證者一個(gè)患者，為散發(fā)性。建議進(jìn)行外周血染色體核型分析明確診斷。染色體檢測(cè)結(jié)果為47,XXY。確診患兒為Klinefelter綜合征標(biāo)準(zhǔn)型。再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：Klinefelter綜合征大多為新發(fā)，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，<1%，但患者的雙親再次生育時(shí)，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前相關(guān)檢查，并進(jìn)行產(chǎn)前診斷。咨詢建議：1)孕前雙親應(yīng)遠(yuǎn)離誘發(fā)染色體畸變的各種因素，如藥物、輻射、化學(xué)物質(zhì)等。2)該病與女方高齡有關(guān)，33歲產(chǎn)婦發(fā)病為1/2500，43歲產(chǎn)婦升高到1/300，故應(yīng)對(duì)高齡孕婦行產(chǎn)前診斷。3)盡管該綜合征目前沒有根治的辦法，但早期的對(duì)癥治療可有效地改善患者的癥狀，尤其是性激素的替代治療可有效地促進(jìn)第二性征發(fā)育。4)由于該綜合征患者存在無精或嚴(yán)重少弱精癥，一般無生育能力，可借助輔助生殖技術(shù)進(jìn)行生育，必要時(shí)可采用供精人工授精，并建議女方妊?期間進(jìn)行產(chǎn)前診斷。轉(zhuǎn)請(qǐng)相關(guān)科室科根據(jù)患者病情制訂治療方案。病例4.

孕婦，25歲，孕19w+2，因?yàn)樘剖虾Y查高風(fēng)險(xiǎn)由產(chǎn)科門診轉(zhuǎn)來遺傳科門診就診。診療：詳細(xì)詢問患者病史：孕婦為皮鞋廠工人，懷孕期間無流產(chǎn)跡象，為初次懷孕。根據(jù)患者孕周，建議患者做無創(chuàng)高通量測(cè)序或是羊水穿刺染色體核型分析，患者簽署知情同意書做無創(chuàng)高通量測(cè)序產(chǎn)前篩查。無創(chuàng)高通量測(cè)序結(jié)果顯示胎兒21-三體綜合征，建議患者行羊水穿刺做染色體核型分析以確診，并簽署知情同意書。羊水STR檢測(cè)及染色體結(jié)果均提示21-三體，確診胎兒為Down綜合征。建議患者終止妊?，流產(chǎn)標(biāo)本建議做FISH檢測(cè)?；颊吡鳟a(chǎn)標(biāo)本FISH檢測(cè)結(jié)果提示為21-三體。再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：幾乎所有的標(biāo)準(zhǔn)型21-三體綜合征都屬新發(fā)，與父母核型無關(guān)。患者再次懷孕生育21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)比無陽(yáng)性孕育史同齡孕婦的風(fēng)險(xiǎn)高2～8倍。其中30歲以下孕婦升高更明顯，推測(cè)孕婦存在生殖腺嵌合或父母存在與染色體不分離易感性有關(guān)的遺傳或非遺傳因素。因此，胎兒父母可以不行核型分析，但再次生育應(yīng)該進(jìn)行前診斷。47,XY,+21語(yǔ)言功能發(fā)育障礙，智力發(fā)育異常，注意力集中困難，提示患7q11.23

duplication

syndrome。?DECIPHER數(shù)據(jù)庫(kù)搜索DECIPHER數(shù)據(jù)庫(kù)搜索結(jié)果病例5：患者臨床癥狀：3歲，發(fā)育遲緩，語(yǔ)言功能異常，腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，核型檢測(cè)正常。CNV檢測(cè)結(jié)果：chr7:72780001-74080000_3，確定變異范圍為7q11.23區(qū)域1.29Mb重復(fù)

。MLPA結(jié)果：7q11.23兩個(gè)位點(diǎn)雜合重復(fù)，提示7q11.23重復(fù)綜合征核型結(jié)果難以確定多余部分的來源？病例6：患者臨床癥狀：21個(gè)月，發(fā)育遲緩。核型結(jié)果：46，XY，der（13）（pter→q33::?）CNV檢測(cè)結(jié)果：chr4:141300001-190940000_3|chr13:113620001-115100000_14q31-qter區(qū)域49.64Mb重復(fù)，13q34區(qū)域1.48Mb缺失。DECIPHER數(shù)據(jù)庫(kù)搜索結(jié)果該區(qū)域異?？赡馨殡S智力發(fā)育異常，語(yǔ)言功能發(fā)育障礙，扁平足，色素淀積，臍疝眼瞼裂等癥狀。病例7：患者臨床信息：57天，患有支氣管肺炎，肌張力不足。核型結(jié)果：47，XY，+mar核型結(jié)果難以確定標(biāo)記染色體的來源？CNV檢測(cè)結(jié)果：chr18:120001-15420000_4，提示多余染色體來源于18號(hào)染色體短臂18p11-pter區(qū)域