臨床藥理學(xué)課件

臨床藥理學(xué)

第1章緒論

引言臨床藥理學(xué)發(fā)展概況臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容臨床藥理學(xué)的職能新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)方法學(xué)臨床試驗(yàn)的道德要求

引言臨床藥理學(xué)的概念、發(fā)展概況、主要研究內(nèi)容和主要職能簡述了臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內(nèi)容對(duì)臨床藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要方法及其應(yīng)用作了評(píng)述簡要闡述人體試驗(yàn)必須遵循的最高宗旨和根本原則

臨床藥理學(xué)(clinicalpharmacology)

概念：是藥理學(xué)科的分支，是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科。它以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(簡稱藥代動(dòng)力學(xué)或藥動(dòng)學(xué))、藥物效應(yīng)動(dòng)方學(xué)(簡稱藥效學(xué))、毒副反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及藥物相互作用的規(guī)律等。促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合基礎(chǔ)與臨床結(jié)合指導(dǎo)臨床合理用藥推動(dòng)醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展目標(biāo)主要任務(wù)對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過血藥濃度監(jiān)測調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物；監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；通過醫(yī)療與會(huì)診，合理使用藥物，改善病人的治療。藥物機(jī)體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)，藥效動(dòng)力學(xué)）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)）作用、作用機(jī)理吸收、分布、代謝、排泄第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介概述20世紀(jì)30年代提出臨床藥理學(xué)概念1947年美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物HarryCold教授為院士1954年JohnHopkins大學(xué)建立第一個(gè)臨床藥理室1972年瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學(xué)者進(jìn)修1967年意大利于在歐洲第一個(gè)成立了全國臨床藥理學(xué)會(huì)1971年美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì)國際藥理聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理專業(yè)組。機(jī)構(gòu)建設(shè)及國際會(huì)議1980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介建立臨床藥理研究機(jī)構(gòu)建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)建立藥物臨床研究基地1、建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所1984年衛(wèi)生部相繼建立臨床藥理培訓(xùn)中心1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)2、建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)

1982年在北京成立了“中國藥學(xué)會(huì)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)”，現(xiàn)已成為中國藥理學(xué)會(huì)二級(jí)分會(huì)，即中國藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)。出版著作：

《臨床藥理學(xué)》(上、下冊(cè)，徐叔云等主編)《臨床藥理學(xué)》(李家泰主編)《臨床藥理學(xué)》(徐叔云主編)

1985年經(jīng)國家科委批準(zhǔn)《中國臨床藥理學(xué)雜志》創(chuàng)刊。自1979年以來，先后舉行了7次全國性的臨床藥理學(xué)術(shù)研討會(huì)。3、建立藥物臨床研究基地衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國研究力量較強(qiáng)、人員素質(zhì)較高、技術(shù)設(shè)備較好的臨床研究機(jī)構(gòu)，組建了多個(gè)衛(wèi)生部臨床藥理基地。國家藥物臨床研究基地的建立，匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)等鄰近學(xué)科的專業(yè)人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當(dāng)活躍的臨床藥理專業(yè)隊(duì)伍。國家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補(bǔ)充原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，組建了藥品審評(píng)專家?guī)?。?節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容

藥效學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究毒理學(xué)研究臨床試驗(yàn)藥物相互作用研究1、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究

定義：研究藥物對(duì)人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。簡言之，即研究藥物對(duì)人體的影響。藥效學(xué)研究目的：確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma時(shí)量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的曲線.time最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時(shí)間03691215182124量反應(yīng)量效曲線ECminEC50Emax效價(jià)效能2、藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)與

生物利用度(bioavailability)研究

藥動(dòng)學(xué)研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性簡言之，即研究機(jī)體對(duì)藥物的處理。通常用房室模型進(jìn)行模擬。

3C-T曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室生物利用度用藥代動(dòng)力學(xué)原理來研究和評(píng)價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是評(píng)價(jià)一種制劑的有效性的常用指標(biāo)。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對(duì)藥物的吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影響。分類：絕對(duì)生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比相對(duì)生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavg3、毒理學(xué)(toxicology)研究

定義：在研究藥物療效時(shí)應(yīng)同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者的各項(xiàng)主、客觀癥狀，并進(jìn)行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。4、臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)

評(píng)價(jià)新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗(yàn)做出最后判斷我國1999年5月1日實(shí)施《藥品審批辦法》將我國新藥的臨床試驗(yàn)分為四期Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性做出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量；Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性；Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。5、藥物相互作用(druginteraction)研究

定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強(qiáng)或減弱，作用時(shí)間延長或縮短，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。強(qiáng)力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果長效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類血糖過低保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時(shí)間延長、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧霉素性增強(qiáng)速效磺胺類、水楊酸類甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增強(qiáng)臨床上常見藥物相互作用影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運(yùn)動(dòng)復(fù)合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機(jī)制結(jié)果DrugBDrugADrugB+DrugA聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率第3節(jié)臨床藥理學(xué)的職能

概述：新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)市場藥物的再評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)監(jiān)察承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作開展臨床藥理服務(wù)1、新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)歷史發(fā)展：20世紀(jì)80年代以來，西方發(fā)達(dá)國家先后制定“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”(goodclinicalpractice，GCP)1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統(tǒng)一各國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調(diào)會(huì)議(internationalconferenceOfharmonization，ICH)，

1993年WHO公布藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布試行1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進(jìn)行修定，同年5月1日發(fā)布實(shí)施。新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)《藥品注冊(cè)管理審評(píng)辦法》將新藥臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各項(xiàng)數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法。2、市場藥物的再評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)已上市的藥品在社會(huì)人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則藥物再評(píng)價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)市場藥物的再評(píng)價(jià)工作分類：根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計(jì)臨床研究方案進(jìn)行對(duì)比研究是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)3、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adversedrugreactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識(shí)。由于新藥臨床前各種因素的制約，對(duì)其ADRs譜的認(rèn)識(shí)非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)察，完成對(duì)一個(gè)新藥的全面評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀(jì)60年代西方國家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度。全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。

近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件

年代

藥

品

中

毒

事

件

1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)

1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變

(日本)其他

甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制阿司匹林(應(yīng)用

39-50)確證可致胃出血，氯酶毒應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。

我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)1997年10月正式加入該組織，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國際義務(wù)4、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作我國的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊(duì)伍還不壯大，尚未形成一整套臨床藥理學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)體系，與目前我國社會(huì)主義現(xiàn)代化建設(shè)的需要差距甚遠(yuǎn)。必須采取積極措施：①建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博士的培養(yǎng)體系②在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理學(xué)系統(tǒng)教育，掌握臨床藥理學(xué)的理論與研究方法③必須要加強(qiáng)現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)安徽醫(yī)科大學(xué)經(jīng)過多年的努力，在全國率先開設(shè)了臨床藥理本科專業(yè)，已有臨床藥理專業(yè)的學(xué)士、碩士、博士畢業(yè)。對(duì)臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了我國臨床藥理學(xué)水平的提高5、開展臨床藥理服務(wù)

承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)

開展治療藥物監(jiān)測協(xié)助臨床研究人員制訂藥物治療的研究計(jì)劃臨床藥理會(huì)診，指導(dǎo)臨床合理用藥第4節(jié)新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)概念：新藥指未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。臨床藥理研究階段是新藥研究的關(guān)鍵階段①只有通過臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否安全有效②發(fā)現(xiàn)新藥或老藥新用途和某些罕見不良反應(yīng)③是藥政管理部門批準(zhǔn)新藥的最終依據(jù)我國的新藥臨床試驗(yàn)分四期：Ⅰ期臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行新藥研究的起始期，主要目的是研究人對(duì)新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，提出新藥安全有效的給藥方案。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)為隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，由藥物臨床基地組織有條件的醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其目的是確定藥物的療效適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，對(duì)該藥的有效性安全性作出初步評(píng)價(jià)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是Ⅱ期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià)。要求在Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)單位。多中心臨床試驗(yàn)單位應(yīng)在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個(gè)。每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。對(duì)此階段的各項(xiàng)要求與Ⅱ期基本相似，但一般不要求雙盲法。Ⅳ期臨床試驗(yàn)也稱上市后監(jiān)察(postmarketingsuneillance)

其目的在于進(jìn)一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，以期對(duì)新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值做出進(jìn)一步評(píng)價(jià)，進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。Ⅳ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：①擴(kuò)大臨床試驗(yàn)②特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)：針對(duì)特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案③補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察

志愿書簽署合格的研究人員道德委員會(huì)批準(zhǔn)臨床問題

統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)有效解決按計(jì)劃草案執(zhí)行

藥物質(zhì)量檢驗(yàn)證明不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量保證資料收集與核實(shí)

準(zhǔn)確的總結(jié)

可靠的統(tǒng)計(jì)分析

研究草案開發(fā)計(jì)劃上市銷售申請(qǐng)?jiān)囼?yàn)監(jiān)督Ⅰ-

Ⅲ期試驗(yàn)記錄準(zhǔn)確研究報(bào)告書

新藥（化合物）的開發(fā)過程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(yàn)（人體）臨床前試驗(yàn)（動(dòng)物）合成檢驗(yàn)與篩選研究階段

產(chǎn)品介紹注冊(cè)年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期

Ⅰ期第5節(jié)臨床試驗(yàn)方法學(xué)臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果三種因素：①疾病本身的變異性；②同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；③病人和研究者的偏因，即主觀性。

因此，臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中也必須遵循Fisher提出的“重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照”三項(xiàng)基本原則。1、對(duì)照設(shè)置對(duì)照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對(duì)照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件。對(duì)照的必要性

---沒有比較就沒有鑒別疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)

將受試對(duì)象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。優(yōu)點(diǎn)：方法簡單易行；實(shí)驗(yàn)條件如能嚴(yán)格控制，基本可排除與藥物作用無關(guān)的因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來源較為方便。缺點(diǎn)：所需病例較多；條件均一性差；所需病例數(shù)多，試驗(yàn)規(guī)模大、耗時(shí)久、花費(fèi)大，交叉對(duì)照試驗(yàn)

同一患者進(jìn)行自身對(duì)照試驗(yàn)，也可在不同患者中進(jìn)行組間交叉對(duì)照試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：易于實(shí)施；可保持試驗(yàn)條件的均一，雖有可能產(chǎn)生順序的影響，但通過交叉可使之得到平衡缺點(diǎn)：受試藥的藥效應(yīng)是顯效迅速者；延長總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；患者必須對(duì)所接受的藥物不致出現(xiàn)不同的反應(yīng)(如過敏等)；用藥時(shí)間較長，病例中途脫落的可能性增加序貫對(duì)照試驗(yàn)

將受試者配對(duì)后隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組，每得到一對(duì)試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論，即可結(jié)束試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：例數(shù)最少，耗時(shí)最短的情況下得到確切結(jié)論并中止試驗(yàn)；可以盡快判別出無療效或療效差的藥物并中止試驗(yàn)缺點(diǎn)：在實(shí)行雙盲試驗(yàn)時(shí)保密性差；兩藥療效差別較大者較適用2、隨機(jī)目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機(jī)并非隨意，但有時(shí)絕對(duì)隨機(jī)并非能滿足設(shè)計(jì)需要感冒的例子200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解

隨機(jī)服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義治療1天時(shí)體溫差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析：設(shè)計(jì)：結(jié)論：單純隨機(jī)抽樣

最簡便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。均衡隨機(jī)

又稱分層隨機(jī)其原則是先將易控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影響大的因素人為地使各組達(dá)到均衡一致。而對(duì)那些難控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影響小的因素隨機(jī)處理。均衡順序隨機(jī)

主要特點(diǎn)：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機(jī)處理，增加了可比性，減少了主觀性。具體方法：先將可能影響試驗(yàn)的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進(jìn)行均衡處理，其他次要因素(如體重、體質(zhì)、職業(yè)等)僅作記錄，不作為分組依據(jù)。然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。3、盲法試驗(yàn)分類：雙盲和單盲⑴雙盲法的目的是為了排除病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響⑵單盲法，僅對(duì)病人保密而不對(duì)醫(yī)生保密臨床試驗(yàn)中以雙盲法作為優(yōu)先選擇的方法。4、安慰劑定義：它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與試驗(yàn)藥外觀、氣味相同的制劑，作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照物。主要是因?yàn)樵囼?yàn)中患者的心理因素對(duì)病情變化、藥物療效都會(huì)產(chǎn)生較大的影響。主要作用1．排除醫(yī)師、患者精神因素在藥物治療 中的干擾

2．排除治療過程中疾病自身變化因素

3．作為陰性對(duì)照用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使 新藥在盲法條件下得到確切評(píng)價(jià)

4.在有陽性對(duì)照時(shí)，安慰劑對(duì)照以監(jiān)控 測試方法的靈敏度并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)必需用安慰劑一般安慰劑可用于以下場合：

1．作用較弱、慢性疾病陰性對(duì)照藥

2．輕度精神憂郁癥，配合暗示

3．有安慰劑效應(yīng)的慢性疼痛，間歇治療期用藥

4．已證實(shí)不需用藥如堅(jiān)持要求用藥可以給予安慰劑安慰劑使用注意事項(xiàng)：1．不得用于危、重、急性病人

2，以安慰劑為對(duì)照組時(shí)，受試者應(yīng)得到 可靠的監(jiān)護(hù)

3．必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生和臨床藥 理工作者指導(dǎo)試驗(yàn)。參加試驗(yàn)工作人 員應(yīng)接受過臨床藥理學(xué)培訓(xùn)第6節(jié)臨床試驗(yàn)的道德要求確保試驗(yàn)資料的科學(xué)性和可靠性必須對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)益給予充分保障

①《紐倫堡法典》：國際上關(guān)于人體試驗(yàn)第一份正式文件②《赫爾辛基宣言》：1964年芬蘭赫爾辛基第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)通過，指導(dǎo)人體試驗(yàn)的權(quán)威性、綱領(lǐng)性的國際醫(yī)德規(guī)范人體試驗(yàn)必須的道德規(guī)范：堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究維護(hù)受試者的權(quán)益尊重受試者的人格和知情同意的權(quán)利

引言藥物的體內(nèi)過程藥代動(dòng)力學(xué)基本原理臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。引言第1節(jié)概述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，簡稱藥代動(dòng)力學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收

(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。重要意義：預(yù)測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測等設(shè)計(jì)新藥、改進(jìn)藥物劑型、設(shè)計(jì)合理的給藥方案第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄elimination藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化1、吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過程。通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→

肌注→皮下→口服→皮膚

影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型藥物易于吸收

2．胃排空速率胃排空速率主要受內(nèi)容物影響

3．首關(guān)效應(yīng)首關(guān)效應(yīng)（FirstPassEffect）藥物在通過腸粘膜和肝臟時(shí)，因經(jīng)過滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。

首過效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－門脈）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,藥物幾乎全部進(jìn)入血循環(huán)，無首過效應(yīng)

K20>>K21,藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0K21≈K20,藥物生物利用度在100％與0之間2、分布

藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系血漿蛋白結(jié)合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布胎盤屏障血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。①酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；②堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合；③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡。結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；結(jié)合率低于0.2，則血漿蛋白結(jié)合很低。注意：對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。藥物向組織分布及蓄積藥物透過毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，屬于被動(dòng)擴(kuò)散一般認(rèn)為分子量在200～800之間的藥物容易透過血管微孔。某些藥物與組織中存在的蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度。藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細(xì)血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍。這種結(jié)構(gòu)使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)僅以被動(dòng)擴(kuò)散為主，取決于藥物脂溶性和解離度。血腦屏障BloodBrainBarrier舉例：某些大分子、水溶性或解離型藥物難于進(jìn)入腦組織；有機(jī)酸或堿性藥物進(jìn)入腦組織緩慢；而乙醚、硫噴妥等脂溶性很高的藥物，則能迅速向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，血液中濃度與腦內(nèi)濃度幾乎瞬間達(dá)到平衡，這些藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)僅與進(jìn)入腦內(nèi)的血流量有關(guān)。胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers

）孕婦服藥應(yīng)非常慎重3、代謝定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)；②也可能從原來無藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變 為有活性的代謝物；③有時(shí)生成不同活性的代謝物；④甚至有時(shí)可能生成有毒物質(zhì)。代謝過程并不等于解毒過程生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細(xì)胞色素P450)以及存在于細(xì)胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。Ⅱ相反應(yīng)：為結(jié)合反應(yīng)，許多經(jīng)過氧化反應(yīng)的藥物可在相應(yīng)酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙?；⒏拾彼?、硫酸等結(jié)合，使活性下降并易于排泄。藥物的代謝影響因素1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對(duì)藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強(qiáng)毒性。老年人的藥物代謝功能也會(huì)降低。

2．遺傳差異不同種族和不同個(gè)體間由于遺傳因素的影響，對(duì)同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。

3．病理狀態(tài)

4．藥物誘導(dǎo)和抑制

許多藥物對(duì)肝藥酶具有誘導(dǎo)或抑制作用，直接關(guān)系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時(shí)間與強(qiáng)度。①誘導(dǎo)劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等共同特點(diǎn)是：親脂、易與細(xì)胞色素P450結(jié)合并具有較長的半衰期。②抑制劑：包括氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關(guān)。4、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排 泄器官排出體外的過程稱為排泄。途徑：藥物可通過腎、肺、膽囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。1．腎排泄

腎臟是最重要的排泄器官(1)腎小球?yàn)V過：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管。(2)腎小管分泌：，包括兩個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，一個(gè)主動(dòng)分泌弱酸性藥物，一個(gè)分泌弱堿性藥物。兩個(gè)系統(tǒng)均為非特異性，可發(fā)生競爭性抑制。注意：腎小管排泌藥物不受蛋白結(jié)合率影響(3)腎小管的重吸收：腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡單擴(kuò)散①脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢②藥物代謝物極性通常大于原形藥，易被排泄；③尿液pH影響藥物重吸收。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物重吸收腎排泄是腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收及腎小管分泌的總和藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收2．膽汁排泄肝臟至少有三個(gè)彼此獨(dú)立的載體主動(dòng)轉(zhuǎn)系統(tǒng)，分別如下：①轉(zhuǎn)運(yùn)陰離子(有機(jī)酸類如對(duì)氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等)②陽離子(有機(jī)堿類如奎寧、紅霉素等)③中性化合物如強(qiáng)心苷等肝臟排泌有機(jī)酸和有機(jī)堿至膽汁的機(jī)制也存在同類藥物相互競爭的現(xiàn)象肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）藥物肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收。肝腸循環(huán)liverbilegallbladderGItrackblood第3節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理房室模型速率過程藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無關(guān)在多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(opensystems)。1、房室模型

房室模型(compartmentmodel)

房室模型(compartmentmodel)房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V1

一室模型

(one-compartmentmodel)

是最簡單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時(shí)分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。一室模型示意圖：X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體二室模型

(two-compartmentmodel)

假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室①中央室包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應(yīng)較少的組織1.2二室模型X0K10K12K21V1V2

將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程；②分布平衡后，曲線進(jìn)人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況

藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內(nèi)過程，需用三室模型模擬。2、速率過程又稱為動(dòng)力學(xué)過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運(yùn)速度的特點(diǎn)。通常按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程分為一級(jí)、零級(jí)和米－曼速率過程。一級(jí)速率過程大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動(dòng)擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)運(yùn)，任一時(shí)刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量成正比。特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線可用以下方程式表示：X為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)的藥量，k為一級(jí)速率常數(shù)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線例零級(jí)速率過程藥物的消除速率在任何時(shí)間都恒定，與藥物濃度無關(guān)，稱為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。特點(diǎn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級(jí)速率?？捎梅匠瘫硎荆菏街衚為零級(jí)速率常數(shù)。米－曼氏速率過程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)速率過程，而在高濃度時(shí)由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級(jí)過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)特點(diǎn)：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于Km時(shí)，可用一級(jí)速率過程近似計(jì)算；當(dāng)藥物濃度明顯超過消除過程Km時(shí)，可用零級(jí)速率過程近似計(jì)算。其公式為：式子－dC／dt是指t時(shí)的藥物消除速率，Vm是該過程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達(dá)到Vm一半時(shí)的藥物濃度。lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線3、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義

半衰期表觀分布容積清除率藥-時(shí)曲線與曲線下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度半衰期（halflife，t1/2

）定義：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間。特點(diǎn)：一級(jí)速率過程的消除半衰期與劑量無關(guān)，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。注意事項(xiàng)：①肝腎功能降低時(shí)常伴有消除速率下降，藥物可能在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致中毒。②重復(fù)給藥時(shí)由于某些藥物可能誘導(dǎo)肝藥酶或激發(fā)腎轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，導(dǎo)致與單次給藥后的半衰期不同。③緩釋制劑使藥物吸收延長從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變。④由于某些組織儲(chǔ)存藥物或產(chǎn)生活性代謝物，藥物的效應(yīng)物半衰期可能明顯長于藥代動(dòng)力學(xué)的消除半衰期。Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當(dāng)仃止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個(gè)生理空間。意義：在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿或組織結(jié)合及組織的血流。①低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青零素及抗凝藥；②高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動(dòng)物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。計(jì)算公式：特點(diǎn)：①只要k和V不發(fā)生變化，盡管體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明確的生理學(xué)意義，不同人對(duì)同一藥物的消除半衰期可有數(shù)倍之差，而Cl均相同。③整個(gè)機(jī)體對(duì)藥物的清除率等于腎清除率和腎外清除率之和，后者包括膽汁、唾液、肺、皮膚及生物轉(zhuǎn)化等。藥-時(shí)曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以藥物的特征數(shù)量為縱坐標(biāo)作出的各種曲線。若縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)作出的圖；則稱為半對(duì)數(shù)曲線。藥時(shí)曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。生物利用度(bioavailability)

定義：是藥物吸收速度與程度的一種量度生物利用度可通過測定藥物進(jìn)入全身血循環(huán)的相對(duì)量(AUC)表示吸收程度，用血藥峰濃度(Cmax)及達(dá)峰時(shí)間(Tmax)表示吸收速度。注意：①生物利用度取決于藥物制劑的物理性質(zhì)，包括溶解度、顆粒大小、賦形劑等②主藥含量相等，僅是化學(xué)上等值，并不能保證藥物的吸收速率和吸收量相等，治療效果可以不一致③生物利用度檢驗(yàn)是通過比較試驗(yàn)藥品與標(biāo)準(zhǔn)藥品的AUC、Cmax、Tmax等三個(gè)參數(shù)是否有差異穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)

定義：若以一定時(shí)間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動(dòng)，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度。此范圍的最大值稱為穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度(Css)max，最小值稱為穩(wěn)態(tài)時(shí)最小血藥濃度(Css)min。穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css)是非常有用的參數(shù)，所謂平均并非最高值與最低值的代數(shù)平均值。而是指當(dāng)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)(0-t)，血藥濃度曲線下面積除以時(shí)間間隔t的商。恒定靜脈搏滴注用藥達(dá)Css狀態(tài)時(shí)，給藥速度應(yīng)等于藥物消除速度：固定劑量（D）、固定給藥間隔（t）時(shí)：基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間：當(dāng)用藥總時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，血濃度（或體存量）

已接近達(dá)到最大值的97%，可認(rèn)為已達(dá)穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時(shí)間與每次用藥劑量不影響達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間。即經(jīng)1half-life…………..達(dá)50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)4、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算目前在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中最常采用的是房室模型分析。首先需要判斷應(yīng)當(dāng)采取的模型?？上扔冒雽?duì)數(shù)紙作圖，如見藥－時(shí)曲線為一條直線，說明可能是一室模型；而如果藥—時(shí)曲線由不同斜率的幾條線段組成，則表明可能是多室模型。血藥濃度00時(shí)間最高安全濃度最小有效濃度∞第4節(jié)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展群體藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床應(yīng)用手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究1、群體藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床應(yīng)用前提：從臨床實(shí)際治療環(huán)境及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)出發(fā)，在臨床病人中特別是重病患者、兒童及老年病人中采用頻繁取血、較嚴(yán)格的取樣時(shí)間研究治療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)往往非常困難。為了解決這一矛盾，引入了群體藥動(dòng)學(xué)的概念。概念：①所謂群體就是根據(jù)觀察目的所確定的研究對(duì)象或病人的總體。②群體藥動(dòng)學(xué)即藥代動(dòng)力學(xué)的群體分析法，定量地考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異、個(gè)體自身變異。③群體分析法就是應(yīng)用經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究群體參數(shù)的分布特征，即典型藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和群體存在的變異。

Sheiner等在1977年首次提出非線性混合效應(yīng)模型及群體藥代動(dòng)力學(xué)的概念編制成計(jì)算機(jī)程序，稱NONMEM(nonlinearmixedeffectmodel)計(jì)算機(jī)軟件。群體藥動(dòng)學(xué)具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)指導(dǎo)臨床有針對(duì)性地采集并利用常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)，更具實(shí)用價(jià)值。

(2)取樣點(diǎn)少，適合臨床開展，易為病人接受

(3)定量考察患者生理、病理因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，以及各種隨機(jī)效應(yīng)。群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算對(duì)于制定特殊群體病人的用藥劑量方案及根據(jù)所測得的血藥濃度來優(yōu)化給藥有重要意義。

(4)群體藥代動(dòng)力學(xué)原理適用于群體藥效學(xué)、群體藥動(dòng)－藥效學(xué)(PK-PD)研究。2、手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究手性異構(gòu)體之間，除了某些光學(xué)特征之外，物理性質(zhì)幾乎完全一致，化學(xué)性質(zhì)也大致相同。然而盡管藥物的分子結(jié)構(gòu)完全相同，但是不同的立體構(gòu)象卻會(huì)導(dǎo)致其體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程的差異。

吸收過程中手性特征的影響①藥物在胃腸道的被動(dòng)擴(kuò)散，看不到手性對(duì)映體之間的差異。②當(dāng)藥物的吸收有某種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式參與時(shí)，對(duì)映體之間因立體構(gòu)象的不同而與載體的親和能力存在差異，使得吸收后的對(duì)映體的比例發(fā)生了變化。分布過程中手性特征的影響分布過程兩個(gè)影響因素：①藥物的油／水分配系數(shù)，為一物理常數(shù)，不存在手性差異的影響②與血漿及組織蛋白的結(jié)合能力，藥物與蛋白質(zhì)的三維結(jié)合，立體構(gòu)象的差別必然反映在結(jié)合程度的強(qiáng)弱上代謝過程中手性特征的影響

影響肝臟代謝的主要因素包括肝血流量，藥物與藥酶反應(yīng)的活性，與葡萄糖醛酸等活性物質(zhì)的結(jié)合能力，以及游離藥物的濃度等幾個(gè)因素。除肝血流量外的幾個(gè)因素均屬于分子之間的三維結(jié)合，藥物的手性特征必然會(huì)產(chǎn)生影響。排泄過程中手性特征的影響只有游離藥物可以進(jìn)入原尿，對(duì)映體與血漿蛋白立體結(jié)合的多少會(huì)影響到其在腎小球的濾過。腎小管分泌屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，有載體參與，所以藥物立體構(gòu)象的影響也會(huì)十分明顯。手性藥物的研究還有助于人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)藥物的作用(或相互作用機(jī)制)。3、中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究意義：闡明和完善中藥復(fù)方組方原理及其作用機(jī)制，獲取中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)新活性代謝產(chǎn)物和創(chuàng)新中藥新藥中藥復(fù)方成分復(fù)雜，干擾因素多，因此其藥動(dòng)學(xué)研究不同于西藥，有較大的難度血藥濃度法

通過測定中藥復(fù)方已知成分在體液中的濃度，計(jì)算各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。缺點(diǎn)：①中藥復(fù)方有效成分難以確定，其效應(yīng)具有多重性，而且中藥復(fù)方是作為一個(gè)整體發(fā)揮作用的，其中的某一成分不能完全反映中藥的活性②對(duì)檢測方法要求高。生物效應(yīng)法

中藥復(fù)方成分可分為有效成分和毒性成分兩部分，可針對(duì)性地分別進(jìn)行研究，推算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。關(guān)鍵：如何選擇合適的藥理效應(yīng)指標(biāo)。選擇原則：應(yīng)選擇藥物的主要作用，而且盡可能與臨床用藥目的一致，應(yīng)具備直觀性、靈敏性、可代表性、可定量性。優(yōu)點(diǎn)：這種方法更能體現(xiàn)中醫(yī)藥的整體性，符合中醫(yī)藥基本理論血清藥理學(xué)

血清藥理學(xué)主要是通過研究給藥動(dòng)物血清的生物學(xué)活性來揭示中藥復(fù)方作用機(jī)制。動(dòng)物灌胃給藥后一定時(shí)間內(nèi)采血、分離血清，用含此藥物成分的血清來檢驗(yàn)其生物學(xué)活性。優(yōu)點(diǎn)：①具有體外實(shí)驗(yàn)條件可控性強(qiáng)，藥物效應(yīng)易于檢測的優(yōu)點(diǎn)②能較客觀、真實(shí)地闡述中藥復(fù)方的藥效和作用機(jī)制，更好地反映中藥復(fù)方的配伍原則和藥物的量效關(guān)系③并能在一定程度上揭示中藥復(fù)方在胃腸內(nèi)處置過程中活性成分的轉(zhuǎn)化和改變第1節(jié)治療藥物監(jiān)測

一概述治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmornitoring，TDM），是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)。對(duì)藥物治療的指導(dǎo)，主要是指設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。因此，又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。

傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對(duì)劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素。

①個(gè)體差異。

②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。

③疾病狀況。

④合并用藥引起的藥物相互作用等等。因此，只有針對(duì)每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案(個(gè)體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。

在沒有TDM技術(shù)以前，很難做到個(gè)體化給藥。因?yàn)榕R床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用。比如，病人服藥后未出現(xiàn)預(yù)期的療效，除了藥物選擇不當(dāng)之外，還可能由下列原因造成：

①劑量方案不合理，劑量偏小，給藥間隔過大；

②

生物利用度低；

③

藥物相互作用引起的酶誘導(dǎo)效應(yīng)等。

究竟是何種原因，臨床上難以確定。如，抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當(dāng)過量時(shí)亦會(huì)引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時(shí)無法區(qū)別是劑量不足未達(dá)到療效還是過量引起的毒性反應(yīng)，難以確定安全有效的劑量。按常規(guī)劑量給藥時(shí)，對(duì)有些人而言可能過低，導(dǎo)致治療失??；而對(duì)另一些人而言，則可能引起毒性反應(yīng)。前者常被誤認(rèn)為是藥物無效(或選擇不當(dāng))，后者則被認(rèn)為是病人對(duì)藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認(rèn)為該例心律失常難以治療。而實(shí)際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。

多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對(duì)藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)作用:

例如，通過TDM和個(gè)體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達(dá)44％，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5％以下。

二血藥濃度與藥理效應(yīng)藥物進(jìn)入人體后，與受體形成可逆的結(jié)合，產(chǎn)生藥理作用。對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。然而，直接測定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無法做到。通常我們只能測定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個(gè)可逆的平衡。此平衡遵守質(zhì)量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。

如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達(dá)幾十倍，但有效血濃度都在10—20μg／ml之間(《臨床藥理學(xué)》，李家泰主編)。而劑量與血藥濃度之間的相關(guān)較差。有研究報(bào)道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時(shí)測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10～20μg／m1)的僅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超過30μg／ml。

三有效血藥濃度范圍多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)具有良好的相關(guān)性。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應(yīng)程度相關(guān)上。有效血藥濃度范圍(therapeuticrange)通常是指最低有效濃度(minimumeffectconcentration，MEC)與最低中毒濃度(minimumtoxicconcentration，MTC)之間的血藥濃度范圍。臨床上常將此范圍作為個(gè)體化給藥的目標(biāo)值，以期達(dá)到最佳療效和避免毒副反應(yīng)。

必須指出，有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對(duì)大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況。比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效濃度僅為4μg／ml，當(dāng)其血濃度達(dá)到10.7μg／ml（一般人的MEC)時(shí)，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。

這些現(xiàn)象表明，血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的相關(guān)可能因某些因素如衰老、疾病、合并用藥等而產(chǎn)生變異，致使有效濃度范圍在某個(gè)病人體內(nèi)顯著地不同于一般人。為了避免死搬硬套有效濃度所造成的治療失誤，近年來有人提出目標(biāo)濃度的概念。與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度無絕對(duì)的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。

四在哪些情況下，哪些藥物需要TDM

在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測。一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。

在下列情況下，通常需要進(jìn)行TDM:⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄。

⑵同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥；

⑶具有非線形藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；

⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時(shí)。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時(shí)；

⑸長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；

⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。

⑺合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；

⑻藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異很大；

⑼常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)，診斷和處理過量中毒，以及醫(yī)療事故提供法律依據(jù)；

⑽當(dāng)病人的血漿蛋白含量低時(shí)，需要測定血中游離藥物的濃度，如苯妥英鈉。

五TDM的臨床指征如上所說，并不是所有的情況下都要進(jìn)行TDM的。即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測。因此，TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問題是進(jìn)年來有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應(yīng)當(dāng)明確。

a.病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？b.藥效是否不易判斷？c.血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？d.藥物對(duì)于此類病癥的有效范圍是否很窄？e.藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測？f.療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g.血藥濃度測定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨床決策并提供更多的信息？如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。

六常用的TDM方法在根據(jù)TDM的臨床指征確定需要對(duì)病人進(jìn)行TDM后，首先需要設(shè)立目標(biāo)效應(yīng)，即明確使用某藥治療具體病人所欲達(dá)到的治療效應(yīng)。根據(jù)目標(biāo)效應(yīng)以及病人的具體情況(生理、病理學(xué)參數(shù)等)、有關(guān)臨床指征(肝腎功能等)、以往的用藥反應(yīng)等設(shè)定目標(biāo)濃度。然后選擇合適的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算負(fù)荷劑量、維持量或試驗(yàn)劑量。根據(jù)具體情況確定測定樣品。一般多采取血漿樣品，測定其中藥物的總濃度。特殊情況下亦可測定唾液、腦脊液等其它體液樣品以及游離藥物的濃度。給藥后在事先設(shè)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)采血測濃度。利用所測濃度值調(diào)整劑量或求算個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)后調(diào)整劑量(見第2節(jié))。在此過程中應(yīng)注意觀察藥效、毒副反應(yīng)及其它臨床指標(biāo)。

由于血藥濃度測定值在個(gè)體化給藥方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施過程中占有重要地位，其結(jié)果直接關(guān)系到TDM的質(zhì)量，而其操作又涉及到藥代動(dòng)力學(xué)原理，較之一般的臨床檢驗(yàn)復(fù)雜，因此對(duì)采血的時(shí)間、方法以及血藥濃度的測定方法作一簡介。

1.采血時(shí)間和方法確定采血時(shí)間需要考慮下述因素：

(1)多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。

(2)用于設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)，必須按照各方法的不同要求采血(見第2節(jié))。

(3)當(dāng)懷疑病人出現(xiàn)中毒反應(yīng)或急救時(shí)，可以隨時(shí)采血。

注意事項(xiàng)：

(1)準(zhǔn)確記錄病人服藥時(shí)間及采血時(shí)間。(2)血樣應(yīng)立即送檢測部門處理，以免放置過程出現(xiàn)分解。

(3)采血試管不可隨意代用。2.血藥濃度測定方法簡介測定方法很多，如高效液相色譜法，氣相色譜法，熒光偏振免疫法，放射免疫法等等。其中熒光偏振免疫發(fā)在我國最普及，因?yàn)槠渚哂胁僮骱唵?，分析快速，靈敏準(zhǔn)確，一機(jī)可分析多種藥物等優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)是試劑盒昂貴，測試費(fèi)用高。熒光偏振免疫分析方法（fluorescencepoliarizationimmunoassy，F(xiàn)PIA）以抗原抗體競爭結(jié)合反應(yīng)為原理，通過測定熒光偏振度的變化來確定藥物濃度。

在試劑盒內(nèi)包括一定量的熒光素標(biāo)記藥物，即標(biāo)記抗原(F-Ag)，以及一定量的抗體(Ab)。二者在試管內(nèi)混合后將形成抗原抗體結(jié)合物(F-Ag-Ab)，改變標(biāo)記抗原的熒光偏振度。偏振度的改變程度與F-Ag-Ab的濃度呈正相關(guān)。如果試管內(nèi)加有血樣，其中的藥物(抗原Ag)將會(huì)與標(biāo)記抗原F-Ag競爭抗體(Ab)，生成Ag-Ab復(fù)合物，而使F-Ag-Ab的生成量減少。血藥濃度越高，Ag-Ab成越多，而F-Ag-Ab生成越少，熒光偏振度的改變?cè)叫?；亦即待測樣品中藥物濃度與其熒光偏振度成反比關(guān)系。這一關(guān)系成為我們定量測定血藥濃度的基礎(chǔ)。

七關(guān)于血藥濃度的解釋對(duì)血藥濃度值的解釋關(guān)系到臨床決策，意義重大，必須結(jié)合病人的臨床情況仔細(xì)分析，才能對(duì)藥效及安全性作出判斷。因此，首先應(yīng)當(dāng)重視病人資料的收集。下述資料均與血藥濃度的解釋有關(guān)。

1.年齡

2.體重、身高

3.其它疾病的影響

4.合并用藥的影響

5.特殊病人群體

除了收集資料外，在解釋血藥濃度時(shí)，還必須考慮下述因素：

1.血藥濃度范圍

2.病人的依從性

3.合并用藥

4.劑量、服藥時(shí)間、采血時(shí)間

5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等第2節(jié)給藥方案

臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應(yīng)證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時(shí)間、療程等。設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點(diǎn)：目標(biāo)血藥濃度范圍及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的來源。

(1)目標(biāo)血藥濃度范圍

(2)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的確定

設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，涉及到較多的數(shù)學(xué)計(jì)算，屬于臨床藥師的職責(zé)。在此僅介紹幾種簡便易行的方法臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應(yīng)征選定最佳藥物之后，通常確定藥物的劑型，給藥途徑，劑量，給藥間隔及給藥時(shí)間，療程等。在設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案必須明確兩點(diǎn)：

1.目標(biāo)血藥濃度范圍。

2.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的來源。設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，有以下的幾種常見簡便易行的方法。(一)穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法多次用藥當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對(duì)原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。

D’=D*(C’/C)D原劑量C’目標(biāo)濃度D’校正劑量C測得濃度

(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。

(2)采血必須在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行，通常多在下一次給藥前，所測即為偏谷濃度。(二)重復(fù)一點(diǎn)法對(duì)于一些藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人，往往需要根據(jù)其個(gè)體參數(shù)值來設(shè)計(jì)給藥方案。測定和求算病人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的系統(tǒng)方法是在給藥后采取一系列血樣，并應(yīng)用計(jì)算機(jī)擬合相應(yīng)的房室模型及算出數(shù)據(jù)。所得參數(shù)齊全、準(zhǔn)確，但費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不便采用。Ritschel在70年代末提出了簡便的方法，重復(fù)一點(diǎn)法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關(guān)的兩個(gè)重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。

具體方法：給與病人兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血一次，采血時(shí)間須在消除相的同一時(shí)間。準(zhǔn)確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1

其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度值，D為試驗(yàn)劑量，T為給藥間隔時(shí)間。

臨床用藥的目的是利用藥物作用以消除致病原因(如消滅病原體)，幫助機(jī)體調(diào)整因患病而致異常的功能，促進(jìn)病損組織修復(fù)，使機(jī)體恢復(fù)健康或接近正常。這就要求選用藥物的作用在性質(zhì)、強(qiáng)度、以及起效和維持時(shí)間各方面都恰好符合該病人的特定需要。“對(duì)癥下藥”就是這個(gè)意思。

藥效學(xué)是研究藥物對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)、作用機(jī)制以及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學(xué)。藥物作用的性質(zhì)可分為特異性作用和非特異性作用。

一部分藥物可以通過改變體表或體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)揮非特異性作用，如腐蝕、抗酸、脫水等。大多數(shù)藥物則是通過不同機(jī)制參與或干擾靶器官(細(xì)胞)的特定生物化學(xué)過程而發(fā)揮特異性作用。對(duì)于藥物特異性作用及其機(jī)制的研究現(xiàn)已發(fā)展到細(xì)胞、亞細(xì)胞和分子水平，對(duì)藥物作用的本質(zhì)及其對(duì)生命現(xiàn)象的影響有了更深入的了解。受體學(xué)說的建立和發(fā)展是這一領(lǐng)域研究成果的突出代表。它不僅有重大理論價(jià)值，而且對(duì)指導(dǎo)臨床用藥也有極大的實(shí)踐意義。

藥物作用的“量”的概念包括兩個(gè)方面：一是作用強(qiáng)度：作用有強(qiáng)弱，其幅度有寬窄；二是作用時(shí)間：起效時(shí)間有早遲，維持時(shí)間有長短。要使藥物作用的“量”恰好符合治病的需要，就必須熟悉藥物作用的“量”的規(guī)律，特別重要的是，許多藥物的作用并非固定不變的，而是可能受到藥物制作工藝、病人機(jī)體狀態(tài)、以及環(huán)境條件等方面的多種因素的影響而發(fā)生一定的量的、甚至質(zhì)的變化。因此，合理用藥要求醫(yī)生充分熟悉藥物的藥效學(xué)知識(shí)，結(jié)合藥物代謝動(dòng)力學(xué)知識(shí)和病人的實(shí)際情況，采用適當(dāng)?shù)挠盟幏桨竵碚{(diào)控藥物作用的性質(zhì)、強(qiáng)度和時(shí)間，使之盡量符合所治病人的特定需要，以增強(qiáng)其治療作用，防止或減輕其副作用和毒性。第1節(jié)藥物作用“量”的概念

一、量效關(guān)系和量效曲線多數(shù)藥物在一定范圍內(nèi)當(dāng)藥物劑量增大時(shí)其作用強(qiáng)度也增強(qiáng)。但絕大多數(shù)藥物的量效之間并非簡單的直線關(guān)系。研究量效關(guān)系的規(guī)律有十分重要的價(jià)值。以藥物的劑量(或?qū)?shù)劑量)為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng)(實(shí)際數(shù)值或百分率)為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線圖。不同藥物的量效曲線的圖形可有很大差別，但任何量效曲線都能提供以下四種信息：

1.最大作用強(qiáng)度(maxinumefficacy)2．效價(jià)強(qiáng)度(potency)

3．曲線的斜率

4．曲線數(shù)值變異程度

必須指出，治療疾病時(shí)只要求藥物發(fā)揮治療所需強(qiáng)度的作用。作用太強(qiáng)有時(shí)反會(huì)產(chǎn)生不利影響(例如，利尿作用超過需要時(shí)可能導(dǎo)致脫水)。通常多以半數(shù)有效量(ED50)為參考來選擇試用，最后決定治療用量(治療量)。藥物劑量過大還會(huì)產(chǎn)生毒性，甚至導(dǎo)致死亡。以毒性作用或致死作用為效應(yīng)指標(biāo)作出量效曲線，可以觀察和計(jì)算半數(shù)中毒量(TD50)和半數(shù)致死量(LD50)。

二、藥物的安全性藥物L(fēng)D50／KD50之比值叫作該藥的治療指數(shù)(therapeuticindex，TI)。通常以TI的大小來衡量藥物的安全性。但考慮到表達(dá)治療作用的量效曲線和表達(dá)致死作用的量效曲線兩者的位置關(guān)系，TI數(shù)值較大并不總能反映其安全性較大，還必須參考LDl(或DI5)和ED99(或ED95)之間的距離來綜合考慮，作出評(píng)價(jià)。

三、時(shí)效關(guān)系與時(shí)效曲線用藥之后隨著時(shí)間的推移，藥物作用有一動(dòng)態(tài)變化的過程。一次用藥之后相隔不同時(shí)間測定藥物效應(yīng)，以時(shí)間為橫座標(biāo)、藥物效應(yīng)強(qiáng)度為縱座標(biāo)作圖，即得到時(shí)效曲線。如果再在治療有效的效應(yīng)強(qiáng)度處以及在出現(xiàn)毒性反應(yīng)的效應(yīng)強(qiáng)度處分別各作一條與橫軸平行的橫線(可稱為有效效應(yīng)線和中毒效應(yīng)線)，則在時(shí)效曲線圖上可以得到下列信息：

1.起效時(shí)間

2.最大效應(yīng)時(shí)間

3.療效維持時(shí)間

4.作用殘留時(shí)間四、時(shí)效曲線與血藥濃度曲線的關(guān)系在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應(yīng)的變化。但有些藥物必須通過在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，或者是通過其它中間步驟以間接方式起作用，這些過程都需要時(shí)間，故血藥濃度曲線和時(shí)效曲線的變化在時(shí)間上就可能不一致。另一方面，由于藥物作用的性質(zhì)和機(jī)制不同，有的藥物的作用強(qiáng)度往往有自限性(為受體飽和)，并不能隨著血藥濃度升高而一直增大；有的藥物在體內(nèi)生成的活性物質(zhì)半衰期長，作用時(shí)間也長，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。在分析資料時(shí)必須注意。

五、藥物蓄積、作用蓄積和中毒在前次給藥的藥物尚未完全消除時(shí)即作第二次給藥，就會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積。同樣，在前次給藥的“作用殘留時(shí)間”內(nèi)即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積。藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時(shí)藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生改變。蓄積過多可產(chǎn)生蓄積中毒。因此，在制訂連續(xù)用藥方案時(shí)必須同時(shí)考慮連續(xù)用藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)資料和量效、時(shí)效關(guān)系，以防發(fā)生蓄積中毒。

第2節(jié)藥物特異作用的機(jī)制——受體學(xué)說

早在1878年Langley即提出有關(guān)受體的假說，用以解釋藥物作用的特異性質(zhì)及其機(jī)制?，F(xiàn)在，受體的存在已得到多方證實(shí)，有的受體己能分離提純，弄清了分子結(jié)構(gòu)，對(duì)受體的功能、信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程也有了相當(dāng)深入的了解。受體學(xué)說已被公認(rèn)是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機(jī)制的基本理論，對(duì)指導(dǎo)合理用藥和發(fā)展新藥都有實(shí)際意義。一、受體的基本概念受體是糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的實(shí)體，存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。各種不同的受體各有特異的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型。受體上有多種功能部位。