北京大學(xué)《藥物毒理學(xué)》16-藥物警戒學(xué)

臨床前安全性評價(jià)提供的信息存在的問題如何解決這些問題1整理課件pptAvastin是第一個由美國FDA批準(zhǔn)的、通過抑制血管生成發(fā)揮抗癌作用的新藥、2010年9月8日上海61名眼疾患者因玻璃體內(nèi)注射而導(dǎo)致眼內(nèi)炎，嚴(yán)重者需要接受玻璃體部分摘除手術(shù)未預(yù)測到的副作用2整理課件ppt因?yàn)楸馓殷w炎給靜滴克林霉素，20分鐘后覺右眼癢，異物感，聽診心肺無異常，給予調(diào)慢滴速。隔月余，因?yàn)榱魈?，咽痛來診，再次給克林霉素靜滴時出現(xiàn)相同癥狀，換用阿奇霉素，未訴眼癢。此藥物反應(yīng)以前尚未見有報(bào)道，藥品說明書和藥物手冊中均未提及。3整理課件ppt2009,2,28日，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理中心宣布，針對69種常用兒童感冒咳嗽藥進(jìn)行的評估顯示，“這些藥物沒有明顯的療效”，反而“會引發(fā)過敏反應(yīng)、導(dǎo)致幻覺以及干擾睡眠等副作用”藥效及副作用的再確認(rèn)4整理課件ppt使用質(zhì)子泵抑制劑可能與患者發(fā)生髖關(guān)節(jié)骨折危險(xiǎn)增加有關(guān)長期服用替米沙坦可能與癌癥有關(guān)頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時使用可產(chǎn)生不良事件，甚至可導(dǎo)致新生兒或嬰兒死亡加替沙星可引起血糖異常雙黃連注射液、魚腥草注射液、刺五加注射液等均有致死的報(bào)道各種與藥物相關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)5整理課件ppt臨床觀察評價(jià)藥效副作用存在的問題如何解決6整理課件ppt藥物警戒學(xué)7整理課件ppt藥物警戒學(xué)（pharmacovigilance）WHO定義：研究有關(guān)發(fā)現(xiàn)、評價(jià)、了解和預(yù)防副作用以及其它的藥物相關(guān)問題的科學(xué)。8整理課件ppt藥物警戒學(xué)目的：盡快發(fā)現(xiàn)未知的副反應(yīng)以及其它相關(guān)的藥物問題（早期警示功能）定量（頻率）評價(jià)已知的問題發(fā)現(xiàn)已知藥品的不良反應(yīng)增長趨勢分析藥品藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素和可能機(jī)制收益－損害評價(jià)（對風(fēng)險(xiǎn)/效益進(jìn)行定量分析，發(fā)布相關(guān)信息，促進(jìn)藥品的監(jiān)管和指導(dǎo)臨床用藥）法規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)管理（措施）信息的傳遞、教育和預(yù)防

9整理課件ppt終極目標(biāo)：WHO認(rèn)為，良好的藥物警戒將在最短的時間內(nèi)找出可能危害病人的因素，使用藥風(fēng)險(xiǎn)最小化，使得以后的藥物應(yīng)用更加合理、循證、風(fēng)險(xiǎn)更小。10整理課件ppt副反應(yīng)和其它藥物相關(guān)問題A型副作用（藥物副作用）

B型副作用（病人反應(yīng)）C型副作用（統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)）11整理課件pptA型副作用（藥物副作用）這些效應(yīng)都具有暴露……效應(yīng)反應(yīng)關(guān)系（劑量/時間/途徑）可以在人體和動物通過試驗(yàn)復(fù)制出來表現(xiàn)：中毒、器官選擇性損傷、依賴性、遠(yuǎn)期效應(yīng)……12整理課件pptB型副作用（病人反應(yīng)）效應(yīng)僅僅是在使用者中的一小部分出現(xiàn)特征性的表現(xiàn)，有時發(fā)生率可能也就是1/萬，沒有明顯的劑量－效應(yīng)關(guān)系。潛在的機(jī)理可能是免疫學(xué)的或者與代謝的先天缺陷有關(guān)，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏(磺胺、解熱鎮(zhèn)痛藥)效應(yīng)常常是不易通過試驗(yàn)來進(jìn)行研究表現(xiàn)：超敏反應(yīng)、蠶豆病13整理課件pptC型副作用（統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)）正常狀況下也會發(fā)生的疾病在藥物使用人群發(fā)生的頻率明顯高于非藥物使用人群這種效應(yīng)可能具有劑量效應(yīng)關(guān)系沒有提示性的時相－效應(yīng)關(guān)系(間隔期)

女性的血栓性疾病與避孕藥物的使用NSAIDs（非甾體類抗炎藥）與消化道出血14整理課件ppt其他的藥物相關(guān)問題：無效藥物使用不當(dāng)藥物間交互作用脂肪酶抑制劑與抗凝血藥、降糖藥的交互作用15整理課件ppt藥物不良反應(yīng)監(jiān)測藥品管理法規(guī)定：國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，必須及時向當(dāng)?shù)厥?、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報(bào)告。16整理課件ppt我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心部屬醫(yī)療單位ADR監(jiān)測中心省、自治區(qū)、直轄市ADR監(jiān)測中心全軍ADR監(jiān)測中心17整理課件ppt18整理課件ppt我國的現(xiàn)況我國2011年7月1日《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》將ADR監(jiān)測工作由被動轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃优c被動相結(jié)合引入重點(diǎn)監(jiān)測的概念，通過制度約束藥品生產(chǎn)、銷售、使用等環(huán)節(jié)主體履行ADR呈報(bào)責(zé)任2013年3月25日布《關(guān)于征求〈關(guān)于推動生產(chǎn)企業(yè)開展藥品重點(diǎn)監(jiān)測工作的通知（征求意見稿）〉意見的函》；《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測指南》19整理課件ppt藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的意義防止嚴(yán)重的藥害事件發(fā)生、蔓延和重演彌補(bǔ)藥品上市前無法觀察的副作用，為上市后再評價(jià)提供服務(wù)促進(jìn)臨床合理用藥為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)促進(jìn)新藥的研制和開發(fā)20整理課件ppt藥物不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告系統(tǒng)自愿報(bào)告系統(tǒng)：檢測廣泛、時間長、新藥上市就可被監(jiān)測，覆蓋所有用藥人群。經(jīng)濟(jì)適用。但是漏報(bào)率高，無法計(jì)算發(fā)生率，報(bào)告質(zhì)量取決于識別能力集中監(jiān)測系統(tǒng)：重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測、重點(diǎn)藥物監(jiān)測記錄聯(lián)結(jié)記錄應(yīng)用21整理課件ppt藥物不良反應(yīng)報(bào)告范圍《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定：處于新藥監(jiān)測期的藥品、進(jìn)口五年內(nèi)的藥品和列為國家重點(diǎn)監(jiān)測的藥品，報(bào)告其引起的所有不良反應(yīng)新藥監(jiān)測期已滿的藥品，報(bào)告新的，嚴(yán)重的不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)指造成器官損害、致殘、致畸、致癌、致死以及導(dǎo)致住院治療或者延長住院時間的反應(yīng)22整理課件ppt研究程序：研究方法（資料收集）資料評估因果評估在大型數(shù)據(jù)庫中的定量研究和資料掘取23整理課件ppt研究方法：流行病學(xué)研究（病例對照、隊(duì)列研究、meta分析）立即報(bào)告（病例報(bào)告、自愿報(bào)告）主動監(jiān)測24整理課件ppt流行病學(xué)研究：醫(yī)院看病的病人中由于藥物相關(guān)問題而去就診的比率住院病人中藥物副作用的發(fā)生率目前狀況：病房病人中有15%出現(xiàn)藥物相關(guān)問題

6-7%的個體出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用

一半的問題是可以通過更好的管理和用藥來預(yù)防

25整理課件ppt立即報(bào)告“個案匯報(bào)”的定義是健康保健人員對關(guān)于病人出現(xiàn)的懷疑是藥物引起的紊亂的一個通告報(bào)告人員：衛(wèi)生工作人員和制藥公司目前藥物警戒學(xué)主要依靠的是衛(wèi)生工作人員的“立即報(bào)告”

26整理課件ppt立即報(bào)告存在的問題跟隨特性不確定的資料來進(jìn)行其后的判斷在個案匯報(bào)中缺乏描述性的元素，進(jìn)行因果評估困難。可能會出現(xiàn)漏報(bào)在提供證據(jù)、測量藥物副作用的頻率和比較不同藥物安全性方面得不到有效的結(jié)果27整理課件ppt漏報(bào)情況不超過10%的藥物副反應(yīng)匯報(bào)到藥物警戒中心影響漏報(bào)的因素：對于新藥的匯報(bào)明顯高于老藥嚴(yán)重的副反應(yīng)匯報(bào)高于輕度副反應(yīng)藥物公司經(jīng)濟(jì)利益的考慮醫(yī)生擔(dān)心成為醫(yī)療事故28整理課件ppt主動監(jiān)測有組織、有計(jì)劃的由信息采集者主動從醫(yī)務(wù)人員和患者獲取信息，按照事先制定的方案和流程達(dá)到信息盡可能的準(zhǔn)確和全面。政府部門、生產(chǎn)企業(yè)、科研院所29整理課件ppt監(jiān)測方法哨點(diǎn)監(jiān)測（sentinelsites）集中監(jiān)測計(jì)劃（intensivemonitoringschemes）處方事件監(jiān)測（prescriptioneventmonitoring）登記（registries）30整理課件ppt哨點(diǎn)監(jiān)測通過查閱醫(yī)療記錄或訪問患者及醫(yī)生獲取全面、準(zhǔn)確的不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)適用于主要在醫(yī)院或者某些專業(yè)類醫(yī)療結(jié)構(gòu)（血液透析）使用的藥品31整理課件ppt集中監(jiān)測計(jì)劃在指定區(qū)域（醫(yī)院或者衛(wèi)生機(jī)構(gòu)）進(jìn)行醫(yī)療記錄收集的方法收集醫(yī)生認(rèn)為與藥品相關(guān)的非預(yù)期事件，可將監(jiān)測目標(biāo)集中在更多關(guān)注的不良反應(yīng)上（黃疸、腎衰、血液系統(tǒng)疾?。┛闪私獗┞断嚓P(guān)相關(guān)信息32整理課件ppt處方事件監(jiān)測電子處方數(shù)據(jù)或者醫(yī)療保險(xiǎn)賠付系統(tǒng)收集患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、原患疾病、治療時間、脊梁、不良反應(yīng)、停藥理由等信息33整理課件ppt登記疾病登記：嚴(yán)重皮膚反應(yīng)、先天畸形，了解疾病相關(guān)的藥物暴露或其他臨床數(shù)據(jù)暴露登記：登記特定藥品使用者，分析該藥對治療人群產(chǎn)生的影響34整理課件ppt資料的分析

資料評估個案因果評估流行病學(xué)的因果判斷個案關(guān)聯(lián)性評估WHO關(guān)聯(lián)性分類確定可疑藥物副作用的方法35整理課件ppt資料評估包括服用的藥物，發(fā)生的事件病人的病史發(fā)現(xiàn)的問題的因果聯(lián)系或者是可能相關(guān)聯(lián)的可能性，既往是否已知它潛在的意義以及是否需要采取什么措施36整理課件ppt個案的因果評估目前已經(jīng)提出多種不同的問卷和模型來評估因果結(jié)論的可能性對于分支問題的回答可以進(jìn)行計(jì)分，經(jīng)過匯總得到總分，然后進(jìn)行因果分類，如：可能的（possible）、很可能的(probable)或者確切的（certain）附加于個案因果評估的重要性可能被夸大了，實(shí)際上，更重要的是對匯集的資料的評估，即：在一定背景之下或者基于給定的問題對一系列選擇的個案報(bào)告的解釋，尤其是信號檢測。將許多“可能”的個案報(bào)告匯集在一起就會得到“很可能”的信號。37整理課件ppt流行病學(xué)因果判斷的標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)有資料有一致性（生物學(xué)的合理性）比如引起血管收縮的藥物可能會與中風(fēng)有關(guān)聯(lián)系的一貫性不同的研究方式、不同的時間地點(diǎn)、不同的人群中得到重現(xiàn)聯(lián)系的時間順序聯(lián)系的強(qiáng)度（OR,RR）38整理課件ppt個案關(guān)聯(lián)性評估的標(biāo)準(zhǔn)藥物服用與事件之間有時間（地點(diǎn)）關(guān)聯(lián)藥理學(xué)特性，先前的知識醫(yī)學(xué)思考（特征性的癥狀與體征、實(shí)驗(yàn)室研究、病理學(xué)發(fā)現(xiàn)）可能性或者排除其他的導(dǎo)致原因案例信息的質(zhì)量39整理課件pptWHO關(guān)聯(lián)性分類分類 評估標(biāo)準(zhǔn)確定 事件或?qū)嶒?yàn)室研究異常，與藥物攝入有幾乎明確的時相關(guān)系 不能通過疾病或者其他藥物來解釋 停藥后的反應(yīng)（藥理學(xué)、病理學(xué)） 藥理學(xué)或現(xiàn)象學(xué)明確的事件 再給藥后的重現(xiàn)（必須時）很可能 事件或者實(shí)驗(yàn)室研究異常，與藥物攝入具有合理的時相關(guān)系 可能無法通過疾病或者其他藥物來解釋 停藥后的反應(yīng)可能 事件或者實(shí)驗(yàn)室研究異常，與藥物攝入具有合理的時相關(guān)系 也可能由疾病或其它藥物來解釋 停藥后的信息不明確可能不是 事件或者實(shí)驗(yàn)室研究異常，與藥物攝入具有可能的時相關(guān)系 疾病或其它藥物可以提供合理的解釋條件性的 事件或者實(shí)驗(yàn)室研究異常需要跟多的資料來評估/未分類 需要更多的研究觀察無法評估 報(bào)告提及的副反應(yīng)信息不充足或者信息矛盾，無法進(jìn)行評價(jià)/無法分類 資料無法補(bǔ)充或者證實(shí)40整理課件ppt確定可疑藥物副作用的方法每次收集到新的選擇錄入副反應(yīng)數(shù)據(jù)庫的報(bào)告，就需要考慮該發(fā)現(xiàn)的可能重要性（如：已經(jīng)確定的或者未知的副反應(yīng)、之前類似的報(bào)告數(shù)量等）。在擁有大量數(shù)據(jù)庫的中心以及國際藥物警戒系統(tǒng)，會使用自動定量系統(tǒng)根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫背景，測定報(bào)告的藥物－事件組合體的意外性。41整理課件ppt資料的使用衛(wèi)生部門官方人員制藥公司科研機(jī)構(gòu)藥物信息中心國家藥物目錄醫(yī)藥衛(wèi)生工作人員和病人目前在很多國家這些資料很容易并且免費(fèi)得獲得42整理課件ppt全球發(fā)展現(xiàn)況1968年，世界衛(wèi)生組織啟動了WHO國際藥物監(jiān)測計(jì)劃該計(jì)劃最初是由10個國家中心開始的，其后參與的中心以及個案匯報(bào)逐漸增多目前79個國家參加，每年的個案匯報(bào)超過25000043整理課件ppt其他藥物警戒組織歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評價(jià)事務(wù)局（EMEA）開發(fā)了歐洲藥物警戒（Eudravigilance）網(wǎng)CIOMS（國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會，）ICH（國際藥品登記技術(shù)需要的協(xié)調(diào)會議）44整理課件ppt藥物安全性信息交流對于那些決定藥物選擇和藥物治療的專業(yè)人員，了解藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的知識是很重要的。目前的數(shù)據(jù)表明，大約50%的導(dǎo)致住院的藥物副作用是可以合理的避免的。45整理課件ppt目前的主要問題藥物警