CCKD-MBD的診斷和治療

CKD-MBD的診斷和治療

1CKD-MBD概念以往用語：“腎性骨病”和“腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良”，未能很好地包含鈣、磷代謝紊亂的內(nèi)容。2005年在國(guó)際腎臟病一體化治療協(xié)調(diào)委員會(huì)（K/DIGO）召開的礦物質(zhì)代謝及其骨病的會(huì)議上提出統(tǒng)一用語為“慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異?！保–hronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。CKD時(shí)的礦物質(zhì)和骨代謝異常（CKD-MBD）是全身性（系統(tǒng)性）疾病，常具有下列一個(gè)或一個(gè)以上表現(xiàn)：鈣、磷、甲狀旁腺激素或VitD代謝異常；骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度的異常；血管或其他軟組織鈣化。2升高FGF-23PTH血磷降低:活性維生素D血鈣冠狀動(dòng)脈鈣化主動(dòng)脈鈣化異常鈣質(zhì)沉積骨組織學(xué)異常礦化轉(zhuǎn)換容量骨密度減低MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.KDIGO?Overviewslidepresentationat:/pdf/KDIGO%20Overview%20Slide%20Set.ppt慢性腎臟病礦物質(zhì)機(jī)骨代謝紊亂(CKD-MBD)3CKD-MBD分型1)

高轉(zhuǎn)化性腎性骨病(Hightumoverrenalbonedisease)（囊性纖維性骨炎Osteitisfibrosa)，即甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨病和纖維性骨炎，是CKD經(jīng)典的骨組織異常，以破骨細(xì)胞數(shù)量和活性增加，骨吸收和生成活躍，骨髓纖維化和骨轉(zhuǎn)化速率增加為特征2)低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病(Lowtumoverrenalbonedisease)無細(xì)胞性骨樣組織大量增生、骨形成率和礦化率下降為特征，可分為骨軟化癥和無動(dòng)力性骨病2種。鋁沉積為突出表現(xiàn)的骨生成和骨礦物化障礙。骨軟化——以骨礦物化障礙為主要特征。動(dòng)力缺失型——以骨生成顯著減少為主要表現(xiàn)。3)混合性骨病(Mixbonedisease)4ClassificationofROD

TMVTurnoverHighNormalLowMineralizationNormalAbnormalVolumeHighNormalLowSlidecourtesyofSusanOtt5

(OM,骨軟化)、(AD,無力型)、(OF,纖維性骨炎，高轉(zhuǎn)換型）、(MUO,混合型)、(mildHPT,輕微甲旁亢相關(guān)型)MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.

根據(jù)骨的轉(zhuǎn)換(turnover,T)、礦化(mineralization,M)、容量(volume,V)對(duì)骨病進(jìn)行分級(jí)67我國(guó)目前對(duì)CKD-MBD的治療現(xiàn)狀：很少早期監(jiān)測(cè)與治療大多在嚴(yán)重SHPT（已經(jīng)出現(xiàn)骨骼畸形）才開始使用活性VitD制劑治療方法、藥物劑量、療程不統(tǒng)一缺乏嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)（尤其是PTH等）若PTH過度抑制，ABD隨之發(fā)生血鈣、磷及CaXP過高，轉(zhuǎn)移性鈣化發(fā)生PTX未得到普及8CKD各期鈣、磷、PTH異常的發(fā)生率LevinA,etal.KidneyInt.2007;71:31-38.100806040200

8079–7069–6059–5049–4039–3029–20<20GFRrange(mL/min/1.73m2)鈣<8.4mg/dL磷>4.6mg/dLIntactPTH>65pg/mLPatients(%)9隨著CKD的進(jìn)展鈣和磷的變化MartinezI,etal.AmJKidneyDis.1997;29:496-502.*P<0.05,comparedto

CrCl>100andCrCl50-59,N=1570255075100125150175200100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mPTH,pg/mL23456100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mmg/dLIonizedCalciumPTH***Phosphorus101,25(OH)2D3的變化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage37.4millionStage25.7millionStage4300,000CKDStage15.6million2570targettargetMartinezetal.NDT

1996;11:22-28.N=15011血清磷水平與全因及心血管死亡率

fromDOPPSⅢAmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.12鈣、磷、PTH水平與死亡率

fromDOPPSⅢAmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.13CKD-MBD特點(diǎn)普遍性全身性致殘性間接致死性-高磷與高死亡率相關(guān)

——知曉率低！14高轉(zhuǎn)換骨病

糖尿病、甲旁減、鈣、鈣三醇、鋁腎性骨病動(dòng)態(tài)變化磷、甲狀旁腺功能亢進(jìn)低轉(zhuǎn)換骨病低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病15SHPTPTHPTH加重Ca.P代謝異常皮膚搔癢貧血神經(jīng)系統(tǒng)異常心、血管病變骨吸收增加，陷窩形成纖維組織增生新骨形成也增加骨痛，骨骼畸形全身多臟器損害轉(zhuǎn)移性鈣化繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥SecondaryHyperparathiyroidism

(SHPT)16SHPT的促發(fā)因素維生素D缺乏；鈣、磷代謝異常；甲狀旁腺鈣敏感受體(CaSR)表達(dá)減少；骨對(duì)PTH抵抗。17

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨病

PTH對(duì)骨的作用－高轉(zhuǎn)運(yùn)使破骨細(xì)胞數(shù)目增加，活性增強(qiáng)，促進(jìn)骨的吸收，通過激活骨膜內(nèi)原始細(xì)胞，加速細(xì)胞分解使成骨細(xì)胞增加，成纖維細(xì)胞增加，纖維組織形成18并非所有的慢性腎衰竭病人(包括透析前或開始透析治療后)都出現(xiàn)繼發(fā)甲旁亢，當(dāng)GFR<60ml/min時(shí)，可能出現(xiàn)大約39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。繼發(fā)甲旁亢發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素進(jìn)入透析治療時(shí)間長(zhǎng)女性長(zhǎng)期高磷血癥19SHPT臨床表現(xiàn)

常見的癥狀：中輕度SHPT沒有癥狀，重度可以出現(xiàn)-退縮人綜合征或/和面部畸形骨痛、關(guān)節(jié)不適、瘙癢、骨骼畸形當(dāng)有轉(zhuǎn)移性鈣化如鈣沉積在關(guān)節(jié)周圍可出現(xiàn)關(guān)節(jié)的炎癥、疼痛及僵硬體征：骨骼觸痛20SCI6.418分21SaglikerSyndrome:UglifyingHumanFaceAppearanceinLateandSevereSecondaryHyperparathyroidisminChronicRenalFailure22SHPT實(shí)驗(yàn)室檢查血清總鈣及游離鈣通常降低或正常血清磷水平升高甲狀旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml）骨特異性堿性磷酸酶水平升高骨鈣素（Osteocalcin)水平升高23頭顱骨板樟增厚，背景“鹽和胡椒”或“蟲蛀”樣現(xiàn)象24甲旁亢時(shí)骨膜下骨吸收/侵蝕25異常骨改變-骨骼畸形骨軟化及繼發(fā)性甲旁亢均可致骨骼畸形。骨盆口呈“心形”，四肢關(guān)節(jié)干骺端增寬、骨性關(guān)節(jié)面呈毛刷狀改變,胸廓畸形呈雞胸狀，頜面骨呈“獅面”樣改變。26關(guān)于CKD-MBD患者SHPT治療的國(guó)內(nèi)外指南《活性維生素D的合理應(yīng)用》專家協(xié)作組|中國(guó)2活性維生素D在CKDSHPT中合理應(yīng)用的專家共識(shí)K/DOQI|美國(guó)1慢性腎病骨代謝及疾病臨床實(shí)踐指南JSDT|日本3對(duì)長(zhǎng)期透析患者SHPT治療的臨床實(shí)踐指南KDIGO|國(guó)際性4CKD-MBD診斷、評(píng)估、預(yù)防和治療的臨床實(shí)踐指南20032005200620094份指南均對(duì)CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監(jiān)測(cè)進(jìn)行了規(guī)范，并就如何使用VitD、控制異常iPTH水平提出了建議。K/DOQI：美國(guó)腎臟病基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議；JSDT：日本透析治療協(xié)會(huì)；KDIGO：改善全球腎臟病預(yù)后組織。27

SHPT的治療治療的時(shí)機(jī):宜早:在CKD3期時(shí)即開始，能顯著改善腎衰患者的高iPTH水平和骨內(nèi)纖維化，改善骨病減輕骨痛，并對(duì)血鈣沒有影響。治療的原則:降磷、調(diào)整血鈣、降低PTH!

早監(jiān)測(cè)、早治療、防止過度治療！

減少心血管事件發(fā)生，減低死亡率28SHPT治療降低血磷糾正低血鈣藥物治療－活性維生素D的應(yīng)用介入治療－甲狀旁腺組織注射酒精或1,25(OH)2D3；甲狀旁腺切除術(shù)(次全及全切術(shù)加自體移植)始終貫穿充分透析29高血磷癥是加劇SHPT進(jìn)展的重要因素，控制高血磷可以延緩、減輕SHPT的過程

高血磷對(duì)機(jī)體的不良影響高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生高血磷抑制腎臟1-α羥化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3對(duì)

PTH的抑制作用。

高血磷可使Ca、P乘積增高，當(dāng)>65易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性鈣化30限制磷的攝入（奶，豆，內(nèi)臟，肉，可樂）

磷的攝入：600-1000mg/d×7d＝5600mg/W使用磷結(jié)合劑

磷的結(jié)合劑：國(guó)內(nèi)碳酸鈣（含鈣40%） 醋酸鈣（含鈣25%）新型藥物：司維拉姆、碳酸鑭（確保合適的劑量及餐中服用）血液透析清除磷作用有限

800mg/4h×3/W＝2400mg/W

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目標(biāo)范圍分期

GFR(ml/min)PTH目標(biāo)范圍鈣、磷維持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期<15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn):矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)

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糾正低血鈣提高血鈣水平使VDR表達(dá)上調(diào)，增加活性維生素D對(duì)PTH的抑制作用提高血鈣PTH分泌↓33分期

GFR(ml/min)PTH目標(biāo)范圍鈣、磷維持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期<15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)低蛋白血癥時(shí)需校正鈣值校正公式：鈣=總鈣mg/dl+0.8(4-血清蛋白g/dl)強(qiáng)調(diào)：高鈣------轉(zhuǎn)移性鈣化---心血管鈣化---死亡率增加當(dāng)血Ca>10.5mg/dl(2.62mmol/L)即診斷為高血鈣癥調(diào)整血鈣：糾正低血鈣，防止高血鈣34活性維生素D的應(yīng)用根據(jù)CKD的不同分期及iPTH水平選用不同的治療方法；合理應(yīng)用活性維生素D;當(dāng)血清25(OH)D3<30ng/ml需補(bǔ)充維生素D;原則：以最小的活性維生素D劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標(biāo)范圍，避免不良反應(yīng)。35

1－羥化酶抑制PTH過度分泌抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成、增加骨量，防止骨折骨吸收過度分泌血鈣促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收,間接抑制PTH25－羥化酶、、、促進(jìn)腎小管對(duì)鈣的重吸收VitaminD3阿法骨化醇肝25-OH-D3腎1,25(OH)2D3低血鈣小腸骨PTH甲狀旁腺活性維生素D作用機(jī)制36維生素D（VitD）水平的監(jiān)測(cè)

K/DOQI指南與KDIGO指南的比較觀察性研究顯示VitD水平低與臨床預(yù)后不良有關(guān)，因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及VitD的監(jiān)測(cè)。K/DOQIKDIGO監(jiān)測(cè)范圍iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD3-5D期患者監(jiān)測(cè)頻率首次發(fā)現(xiàn)血iPTH水平升高時(shí)開始檢測(cè)，如VitD正常則每年復(fù)查一次根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定復(fù)查的頻率VitD不足/缺乏定義（以25(OH)D為指標(biāo)）VitD嚴(yán)重缺乏＜5ng/ml（12nmol/L）—VitD缺乏5~15ng/ml（12~37nmol/L）＜10ng/mlVitD不足16~30ng/ml（40~75nmol/L）10ng/ml~20-32ng/mlVitD不足/缺乏的處理25(OH)D＜30ng/ml，則應(yīng)開始VitD治療建議按照普通人群的治療方案糾正CKD患者的VitD缺乏和不足37活性維生素D是治療SHPT的重要藥物有利于高轉(zhuǎn)運(yùn)性、高PTH型骨病的治療有利于全身其它臟器損害的好轉(zhuǎn)活性維生素D應(yīng)用不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致PTH過度抑制，ABD發(fā)生率（Adynamicbonedisease)血鈣、磷過高，CaXP過高，轉(zhuǎn)移性鈣化38適應(yīng)證CKD分期GFR（ml/min）iPTH（pg/ml)3期59-30>704期29-15>1105期<15>300

血清25(OH)D3低于30ng/ml

強(qiáng)調(diào)用藥前必須糾正鈣磷水平，使Ca<9.5mg/dl(2.5mmol/L),P<4.6mg/dl(2.26mmol/L),

Ca×P<55mg2/dl2

無腎功能迅速惡化，愿接受隨訪的患者39

CKD3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標(biāo)范圍（3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml

）治療前糾正鈣、磷水平異常，使Ca×P<55mg2/dl2

（4.52mmol2/L2）I、適應(yīng)癥活性維生素D應(yīng)用我國(guó)專家共識(shí)40II、使用方法小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期,輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug~0.5ug，每天1次，口服41II、使用方法大劑量間歇療法（沖擊療法）：主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者也可用于小劑量持續(xù)治療無效的CKD3、4期患者

PTH300-600pg/ml,0.5－1.5ug,每周2－3次，口服PTH300-500pg/ml,

1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH600-1000pg/ml,2－4ug，每周2－3次，口服PTH500-1000pg/ml,2－4ug，每周2次（4－8ug/w）PTH>1000pg/ml,3－7ug，每周2－3次，口服PTH>1000pg/ml,4－6ug，每周2次（8－12ug/w）42III、劑量調(diào)整若iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的

25-50%，或隔日服用。根據(jù)iPTH水平調(diào)整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標(biāo)范圍.若iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%。治療4－8周后iPTH仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法.原則上應(yīng)以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標(biāo)范圍，并避免不良反應(yīng)。43IV、目標(biāo)范圍分期

PTH目標(biāo)范圍鈣、磷維持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根據(jù)CKD的不同分期，要求PTH維持相應(yīng)目標(biāo)范圍，同時(shí)血Ca、P維持相應(yīng)的正常水平*血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn)矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳。鈣磷乘積：Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)

44V、監(jiān)測(cè)CKD分期監(jiān)測(cè)頻率PTHCaP3、4期6月內(nèi)至少1次/3月6月后1次/3月3月內(nèi)1次/月3月后1次/3月3月內(nèi)1次/月3月后1次/3月5期3月內(nèi)至少1次/月3月后1次/3月1月內(nèi)1次/2周1月后1次/月1月內(nèi)