系統(tǒng)性血管炎

原發(fā)性血管炎

--ANCA相關(guān)性血管炎1內(nèi)容定義

分類診斷

原發(fā)性血管炎ANCA相關(guān)性血管炎我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展2

原發(fā)性血管炎定義：一類以血管壁炎癥及壞死為基本特征的疾病。Product狹窄、閉塞、血管瘤供血不足、出血或梗死肺、腎主要受累器官3原發(fā)性血管炎分類中等大小血管血管炎小血管血管炎1993年ChapelHillConsensusConference大血管血管炎巨細(xì)胞（顳）動脈炎

多發(fā)性大動脈炎結(jié)節(jié)性多動脈炎（PAN）川畸病（KawasakiDis.）Wegener‘s肉芽腫（WG）嗜酸性肉芽腫性多血管炎(CCS）顯微鏡性多動脈炎(MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎4分類：2012，ChapelHillConsensusConference原發(fā)性血管炎分類1.大血管血管炎：巨細(xì)胞（顳）動脈炎多發(fā)性大動脈炎2.中等大小血管血管炎：結(jié)節(jié)性多動脈炎（PAN）川畸?。↘awasakiDis.）3.小血管血管炎（AAV）：1.WG---GPA2.CSS---EGPA3.MPA抗腎小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、IgA性血管炎、低補體血癥性蕁麻疹性血管炎（HUV）免疫復(fù)合物性小血管炎ANCA相關(guān)性血管炎52012，ChapelHillConsensusConference原發(fā)性血管炎分類4.變異性血管炎:白塞病和科根綜合征5.單器官受累的血管炎:

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、SVV等

6.系統(tǒng)性疾病相關(guān)的血管炎:SLE、RA等7.可能的病病原學(xué)相關(guān)的血管炎：

腫瘤、感染性疾病、淋巴細(xì)胞增殖性疾病、骨髓異常增生綜合征、IgG4相關(guān)性疾病、某些藥物等《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》2014年6月第18卷第6期P261-364/news/detail/53d8b1808516b68672144887?dp=Hematology6血管炎？

不明原因的系統(tǒng)性病變組織血管缺血的癥狀完整的病史及體格檢查

評估系統(tǒng)累及的程度尿常規(guī)，血Cr，胸片，CNS影像學(xué)，CSF，CPK，EMG，EKG，超聲

血清學(xué)檢查ANAs，RF，CH50,冷球蛋白，肝炎抗原，ANCA，APL，LAC符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？明確診斷？No治療Yes血培養(yǎng)，活檢，經(jīng)食道心臟超聲，血管造影No原發(fā)性血管炎診斷7ANCA相關(guān)性血管炎8

內(nèi)容我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點臨床表現(xiàn)診斷進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展9我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點我國發(fā)病情況80年代認(rèn)識不足90年代后期逐年增加北大醫(yī)院近5年診斷1000例認(rèn)識水平提高方法學(xué)的改進(jìn)10ANCA相關(guān)小血管炎的特點疾病構(gòu)成與緯度相關(guān)北歐：GPA南歐：MPA亞洲—中國與日本：MPA疾病構(gòu)成-北大醫(yī)院GPA:87/426（20.4%）MPA:337/426（79.1%）

EGPA:2/426（0.5%）ANCA的靶抗原-北大醫(yī)院MPO:PR3=213:32（6.7:1)XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62

WangY,etal.ExpGerontol2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727

MPA

79.1%20.4%0.5%GPAEGPA11老年人患者的特點99/234（42.3%）為老年人老年人vs中青年抗MPO抗體：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4GPA：18.2%vs.37.8%肺受累重：發(fā)病和繼發(fā)感染年齡和肺部感染是死亡的獨立危險因素ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209我國以抗MPO抗體為主12我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點誤漏診現(xiàn)象嚴(yán)重發(fā)病至ANCA檢測的時間均數(shù)237.6（3-1460）天中位數(shù)60天23.2%為30天內(nèi)確診11.0%確診需要1年腎、肺最常受累XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62

WangY,etal.ExperimentalGerontology

2004;39:1401-1405ChenM,etal.

PostgradMedJ

2005;81:723-727

13我國ANCA相關(guān)小血管炎誤漏診多，如何解決？提高認(rèn)識，綜合診斷思維臨床和病理表現(xiàn)熟悉診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化的ANCA檢測14

內(nèi)容我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點臨床表現(xiàn)診斷進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展15ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)中老年為主非特異性表現(xiàn)發(fā)燒、乏力、體重下降多臟器受累

-皮膚、肌肉骨骼、腎臟、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)實驗室檢查-ANCA陽性、肺部影像學(xué)、腎臟活檢有特征性臨床上懷疑惡性腫瘤、消耗性疾病者16小血管炎腎損害血尿、蛋白尿、RPGN可隱襲起病多為非少尿性易誤診為CRF免疫病理和電鏡Pauci-immune?光鏡襻壞死新月體形成病變不平行17肺受累的表現(xiàn)90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困難胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎易誤診為感染、肺水腫18頭頸部受累的表現(xiàn)多數(shù)病人可分別受累，問診眼“紅眼病”、畏光流淚、視力下降耳：中耳炎：耳鳴，聽力下降鼻鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄19其他臟器受累外周神經(jīng)系統(tǒng)：約50%多發(fā)性單神經(jīng)炎感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚---皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道---約2/3受累。食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎20

皮膚損害

MPA

EGPA2122應(yīng)用激素前胃鏡檢查為食道炎、胃炎應(yīng)用強的松后2.5個月復(fù)查胃鏡正常陳旻等。中華腎臟病雜志2002;18(3):230-2315年后成功停藥,

8年后復(fù)發(fā)實驗室檢查一般指標(biāo)ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特異性指標(biāo)-ANCAIIF

+

ELISA診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)23

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）中性粒細(xì)胞IIFc-ANCA(胞質(zhì)型)

ELISA：PR3-ANCAp-ANCA(核周型)

ELISA：MPO-ANCAIIF檢測ANCA陽性者對于進(jìn)一步測定PR3抗體及MPO抗體有助于小血管炎的診斷及鑒別24252627結(jié)合臨床特征，ANCA陽性有助于診斷單純免疫熒光陽性意義不大，單MPO陽性意義也不大ANCA陰性不能排除ANCA-相關(guān)的血管炎持續(xù)ANCA陽性，而臨床病情已緩解無需繼續(xù)治療ANCA轉(zhuǎn)陰性后對變成陽性，要警惕疾病復(fù)發(fā)ANCA臨床意義28

內(nèi)容我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點臨床表現(xiàn)診斷進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展29美國1990年GPA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)鼻或口腔炎，口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤或空洞尿沉渣示鏡下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型活檢見動脈壁，動脈周圍或血管外部位有肉芽腫性炎癥

有2項陽性，即可診斷為GPA

cANCA/抗PR3抗體陽性？

（臨床表現(xiàn)有上、下呼吸道病變與腎小球腎炎三聯(lián)征者，cANCA陽性，病理檢查呈壞死性肉芽腫）301990年美國MPA診斷標(biāo)準(zhǔn)(尚不統(tǒng)一)體重下降≥4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛或壓痛肌痛、無力、腿肌壓痛單或多神經(jīng)病變舒張壓≥90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV標(biāo)記陽性動脈造影異?；顧z示中、小動脈炎癥10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）對于不明原因發(fā)熱、肺臟受累、腎臟受累的中老年人需考慮MPA。對于考慮該病的患者絕大部分ANCA陽性,主要是p-ANCA陽性上呼吸道癥狀少見311990年變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（EGPA)1.哮喘喘鳴史或呼氣時有彌漫性高調(diào)啰音血嗜酸性粒細(xì)胞增高＞10%單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎游走性或一過性肺浸潤（不包括固定浸潤影）鼻旁竇炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，甚至肉芽腫形成4/6陽性可診斷32如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎？臨床表現(xiàn)非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病多臟器受累符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn)ANCApANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗體：99%綜合分析，一元論？33如何判斷病情活動？臨床病理表現(xiàn)BVAS積分高滴度的ANCA其它指標(biāo)ESR，CRP（+）34BVAS積分系統(tǒng)分為9大類或系統(tǒng)（～63）全身非特異性表現(xiàn)（～3）皮膚（～6）粘膜（～6）耳鼻喉（～6）肺（～6）心血管（～6）胃腸道（～9）腎臟（～12）神經(jīng)系統(tǒng)（～9）耳鼻喉無 0 鼻分泌物/鼻堵 2鼻竇炎 2鼻出血 4鼻痂 4外耳道溢液 4中耳炎 4新發(fā)聽力下降/耳聾 6聲嘶/喉炎 2聲門下受累 6BVAS達(dá)到25即為高危35判斷復(fù)發(fā)？緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？癥狀與首次發(fā)病一致：70%降鈣素原ANCA重新陽性或滴度4倍升高ESR和CRP？Chenetal.JRheumatol

2008;35:448-45036

內(nèi)容我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點臨床表現(xiàn)診斷進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展37誘導(dǎo)緩解治療（初始治療）

應(yīng)力求達(dá)到完全緩解（強化免疫抑制治療）維持緩解治療

目標(biāo)則為長期控制復(fù)發(fā)，盡可能減少治療藥物帶來的毒副反應(yīng)和長期保護(hù)腎功能。復(fù)發(fā)治療38誘導(dǎo)緩解治療1.糖皮質(zhì)激素和CTX2.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MTX3.抗B細(xì)胞的生物制劑(Rituximab)4.MP沖擊的適應(yīng)癥5.血漿置換39誘導(dǎo)治療：強的松劑量：1mg/kg·d，4-6周10-15mg/d維持CTX口服：2-3mg/kg·d靜滴：0.5-1.0g/m

X

6或者2周/次x

6上述劑量直到病情緩解一線治療方案40口服激素聯(lián)合口服CTX一線誘導(dǎo)緩解治療方案緩解率85~90%完全緩解：75%時間3-12個月，少數(shù)需要2年CTX毒副作用大2003UpToDate6/0341MP沖擊的適應(yīng)癥新月體性腎炎纖維素樣壞死肺出血0.5g/d

x

3血漿置換(PE)的適應(yīng)癥合并抗GBM抗體肺出血ARF依賴透析血漿置換有助于ARF患者脫離透析PEvs.MP:69%vs49%42血漿置換--HammersmithRCT48名ANCA相關(guān)小血管炎伴ARFScr<500Scr>500但不用透析依賴透析隨機分為兩組藥物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d藥物+PE，每次4L，至少4次Puseyetal.KidneyInt1991;40:757-76343其他誘導(dǎo)緩解治療方案1.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MTX可以應(yīng)用臨床較輕的患者，且Scr＜177μmol/L，尤其適合于應(yīng)用CTX有禁忌者。

2.抗B細(xì)胞的生物制劑(Rituximab)應(yīng)用每周靜脈點滴Rituximab)(每周375mg/m2，4周)其療效也不遜于口服CTX療法。44誘導(dǎo)緩解期的感染問題成為住院期間或前3個月致死的主要原因激素

vs細(xì)胞毒或免疫抑制劑誰更危險？機會性感染，類似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染檢測T細(xì)胞計數(shù)，CD4+T細(xì)胞計數(shù)預(yù)防治療？復(fù)方新諾明？2#Biw45卡氏肺囊蟲（PCP）的預(yù)防TMP-SMX（160+800mg，Tiw）甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)是兩種藥物按1:5比例聯(lián)合應(yīng)用。Arthritis&Rheum1995,38(5):608-613UpToDate2003Arthritis&Rheum1999,42(12):2666-267346老年人藥物劑量調(diào)整強的松：40-60mg/d4-6周減半？12周10mg/d？起效的最小劑量CTX：按年齡、腎功能減量透析患者減半量年齡（歲）Scr(μmol/L)<300300-500<6015mg/kg/次12.5mg/kg/次60-7012.5mg/kg/次10mg/kg/次>7010mg/kg/次7.5mg/kg/次47維持緩解治療激素：小劑量或停用除CTX外，維持緩解治療證據(jù)最為充分的是AZA（硫唑嘌呤），其他還有：MTX（甲氨蝶呤）、MMF（嗎替麥考酚酯）、萊氟米特、CsA等。小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈CTX(如每2～3個月1次)療法，可維持1.5～2.0年。病情控制后，可較迅速減量，糖皮質(zhì)激素治療的時間應(yīng)達(dá)到1.5～2.0年48維持緩解治療:CTXCTX：靜點vs口服—RCT（1）A組B組CTX0.7g/m2iv，q3w至緩解，q4w,4m

q5w,4m

q6w至2年2mg/kg/d，至緩解，每4m減1/4病例數(shù)27236m時緩解率24/27（88.9%)18/23(78.3%)結(jié)束時緩解率（60m）18/27(66.7%)13/23(56.5%)副反應(yīng)發(fā)生率66.7%69.6%感染40.7%69.6%*卡氏肺囊蟲感染11.1%30.4%死亡9/27(33.3)10/23(43.5)復(fù)發(fā)59.2%13%*Guillevinetal.

Arthritis&Rheum1997;40(12):2187-9849RCT（2）47名小血管炎病人（WG或MPA），隨機分組激素+每日口服CTX（2mg/kg）激素+每月靜點CTX（0.75g/m2

）CTX用至病情緩解至少6個月后停藥，隨訪3年。

兩組存活率、緩解率、緩解時間、復(fù)發(fā)率、腎臟預(yù)后均無顯著性差別CTX每月靜點組WBC減少發(fā)生率低（P<0.01）嚴(yán)重感染發(fā)生率低（P<0.05）性腺抑制發(fā)生率低（P<0.05）累積劑量?。?6.4±3.7vs38.4±10.4，P<0.05）Haubitzetal.Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-1844維持緩解治療:CTX50維持緩解治療：AZA

2年以上禁忌與別嘌呤醇配伍？

EUVAS-CYCAZAREM研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用AZA可以成功地替代CTX用于ANCA相關(guān)小血管炎的維持緩解治療。EUVAS-IMPROVE研究發(fā)現(xiàn)AZA用于維持緩解療效優(yōu)于嗎替麥考酚酯(MMF)51EUVAS--CYCAZAREM研究RCT以AZA替代CTX維持緩解入選病人：在應(yīng)用激素+CTX治療3~6個月后達(dá)到誘導(dǎo)緩解的血管炎患者Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44維持緩解治療：AZA

52誘導(dǎo)緩解治療（3-6m）CTX：2mg/kg/dx3-6mPred：1/mg/d---12周0.25mg/kg/d維持治療1（--12m）---分組CTX：1.5mg/kg/dx6-9mAZA:2.0mg/kg/dx6-9mPred:10mg/d維持治療2（--18m）AZA:1.5mg/kg/dPred:7.5mg/d隨訪18個月研究終點：復(fù)發(fā)Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44CTX累計9-27gCTX再累計9-27g53研究結(jié)果：

144/155（93%）緩解，8例死亡（7例在3個月內(nèi)）維持期AZACTXNo.7173復(fù)發(fā)(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65嚴(yán)重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94結(jié)論：在維持緩解階段，應(yīng)用AZA的復(fù)發(fā)率與繼續(xù)應(yīng)用CTX的復(fù)發(fā)率相似Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-4454EUVAS---NORAM研究(Non-RenalWegener'sgranulomatosistreatedAlternativelywithMethotrexate)RCT研究，無腎臟受累強的松：1mg/kg/d,4wMTX：15~25mg/w，12個月CTX：2mg/kg/d，3-6M→1.5mg/kg/dCTX累積至少20g12m時停藥，觀察到18個月研究終點：誘導(dǎo)緩解率Lancet2004維持緩解治療：MTX55初步結(jié)果6個月的緩解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的復(fù)發(fā)率高56關(guān)于MTX用于維持期的總體評價可以應(yīng)用于維持治療限于Scr<177μmol/L者補充葉酸。維持緩解治療：MTX

57德國的臨床觀察12例WG萊氟米特維持（30~50mg/d）緩解隨訪15（12~24）個月11例保持緩解活動積分進(jìn)一步下降c-ANCA滴度下降Metzieretal.ClinExpImmunol1998;112(S1):56維持緩解治療:萊氟米特

58維持緩解的持續(xù)時間一般認(rèn)為應(yīng)維持2年，也有作者認(rèn)為應(yīng)延長到4年EUVAS正在進(jìn)行REMAIN研究是否需要將維持治療延長到4年59治療總結(jié)激素和CTX為一線方案不推薦單獨使用激素激素應(yīng)及時減量激素聯(lián)合MTX可以用于輕型患者血漿置換有助于ARF患者脫離透析60注意卡氏肺囊蟲感染CTX:0.6-0.8g靜點，每2-3月一次，1-2年CTX維持緩解減少復(fù)發(fā)，鑒于其副作用，不建議在維持緩解期長期應(yīng)用除CTX外，維持緩解治療證據(jù)最為充分的是AZA（硫唑嘌呤）治療總結(jié)61復(fù)發(fā)的治療缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。建議：病情出現(xiàn)小的波動（minorrelapse）時，可適當(dāng)增加激素和免疫抑制劑的劑量病情出現(xiàn)大的反復(fù)（majorrelapse）時，重新開始誘導(dǎo)緩解治療。UpToDate62

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