生物化學(xué) 第十一章 非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝

第十一章非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝第一節(jié)

生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation本章要點(diǎn)：掌握生物轉(zhuǎn)化的概念、主要類型及意義。熟悉膽汁酸鹽的合成原料與代謝產(chǎn)物、膽汁酸的腸肝循環(huán)，膽紅素的生成與轉(zhuǎn)化，兩種膽紅素的區(qū)別。敘述黃疸產(chǎn)生的生化機(jī)制。一、體內(nèi)非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)有內(nèi)源和外源性兩類內(nèi)源性：如氨、膽紅素、激素、胺類神經(jīng)遞質(zhì)等外源性：如藥物、毒物、食物添加劑環(huán)境污染物、腐敗食物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的定義

機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化。門靜脈肝動(dòng)脈肝總管下腔靜脈生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所：肝、肺、腎、胃腸道、皮膚

二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用如：香煙中所含3,4-苯并芘并無直接致癌作用，但在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，成為有很強(qiáng)致癌作用的7,8-二氫二醇-9,10環(huán)氧化物。

生物轉(zhuǎn)化的意義對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活

(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。

三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型第一相反應(yīng)：氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶催化的基本反應(yīng)：

RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O1.加單氧酶（羥化酶或混合功能氧化酶，30多種5個(gè)家族）產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：黃曲霉素B1黃曲霉素2,3環(huán)氧化物引起DNA突變（G），導(dǎo)致肝癌2.單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類

存在部位：線粒體內(nèi)

催化的反應(yīng)：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)胺類物質(zhì)相應(yīng)的醛3.醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸

存在部位：胞液中

催化的反應(yīng)：CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+

醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。CH3CH2OH+NAD+

CH3CHO+NADH+H+醇脫氫酶乙醇醛脫氫酶乙醛血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動(dòng)過速乙酸乙醛脫氫酶缺陷型者，女性比男性所占比例大，南方人比北方人占的比例大。這也是男性比女性能喝，北方人比南方人酒量大的原因之一。

長(zhǎng)期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖，進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和肝損傷。

（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶硝基還原酶(nitroreductase):硝基苯亞硝基苯氨基苯羥氨苯還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類偶氮還原酶(azoreductase):甲基紅鄰氨基苯甲酸N-二甲基氨基苯胺（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶

存在部位：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中

催化的反應(yīng)酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類。

環(huán)氧化物水解酶(epoxidehydrolase)主要存在于肝細(xì)胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇。CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH

苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥異煙肼異煙酸肼苯并芘苯并芘-7,8-二醇DHEP-BP結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合劑：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。

（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)1.葡糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供體。2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶

催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷雌酮2.硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)硫酸供體:3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯X-OH+PAPS

X-OSO3H+PAP

3.乙?；悄承┖贩菭I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A磺胺N-乙?；前?.谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對(duì)親電子性異源物的重要防御反應(yīng)黃曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)物環(huán)氧化物催化這類反應(yīng)的酶稱為谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase,GST）。5.甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)煙酰胺N-甲基煙酰胺兒茶酚O-甲基兒茶酚6.甘氨酸主要參與含羧基非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響（一）年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對(duì)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類意義：指導(dǎo)用藥第二節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids膽汁的成分：膽汁酸鹽（bilesalts）、無機(jī)鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)肝膽汁（hepaticbile）肝細(xì)胞分泌膽囊膽汁（gallbladderbile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁膽囊膽汁比重1.009

1.0131.026

1.032pH7.1

8.55.5

7.7水96

9780

86固體成分3

414

20無機(jī)鹽0.2

0.90.5

1.1粘蛋白0.1

0.91

4膽汁酸鹽0.5

21.5

10膽色素0.05

0.170.2

1.5總脂類0.1

0.51.8

4.7膽固醇0.05

0.170.2

0.9磷脂0.05

0.080.2

0.5

兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)膽汁酸(bileacids)的概念：

膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及

初級(jí)、次級(jí)之分

按其是否與甘氨酸、?；撬峤Y(jié)合，又分為：

游離型膽汁酸和結(jié)合型膽汁酸。

按結(jié)構(gòu)分:游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)人的膽汁酸以什么形式為主？？？

按來源分：初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)初級(jí)膽汁酸：是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸：在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸游離型：膽酸、鵝脫氧膽酸結(jié)合型：甘氨膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸

牛磺膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸膽汁酸游離型：脫氧膽酸、石膽酸結(jié)合型：甘氨脫氧膽酸、甘氨石膽酸

?；敲撗跄懰?、牛磺石膽酸三、膽汁酸的主要生理功能（一）促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收（最重要功能）

疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值

10︰1。四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路

關(guān)鍵酶：膽固醇7α-羥化酶膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7α-羥化酶

過程：復(fù)雜

（二）次級(jí)膽汁酸在腸道由作用生成熊脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸膽酸脫7

-羥基鵝脫氧膽酸脫7

-羥基鵝脫氧膽酸脫7

-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?

-羥基

腸道細(xì)菌熊膽主要成分：?；切苊撗跄懰幔凰鈩t生成?；撬崤c熊脫氧膽酸。熊膽又含少量鵝脫氧膽酸及膽酸。（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收（95%）經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculationofbileacid)膽汁酸腸肝循環(huán)的過程膽汁酸池（bileacidpool）機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量，成人膽汁酸池約3

5g。每天約進(jìn)行6-12次腸肝循環(huán)。

膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義：將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。第三節(jié)

血紅素的生物合成BiosynthesisofHeme血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶、過氧化物酶血紅素衰老紅細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)釋放血紅蛋白膽綠素氨基酸珠蛋白血紅素膽紅素膽素原膽素一.血紅素的生物合成過程合成的組織和亞細(xì)胞定位：

參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成。合成原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和終末階段均在線粒體內(nèi)進(jìn)行，而中間階段在胞質(zhì)內(nèi)進(jìn)行。合成部位：血紅素合成過程：①-氨基--酮戊酸(-aminolevulinicacid,ALA)的生成(線粒體)+HSCoA+CO2ALA合酶（磷酸吡哆醛）膽色素原(prophobilinogen，PBG)的生成（胞質(zhì)）ALA脫水酶2H2O在ALA脫水酶(ALAdehydrase)催化下，二分子ALA脫水縮合生成一分子PBG。③尿卟啉原Ⅲ與糞卟啉原Ⅲ的生成（胞質(zhì)）4x膽色素原線狀四吡咯尿卟啉原Ⅲ（UPGⅢ）糞卟啉原Ⅲ尿卟啉原Ⅰ同合酶尿卟啉原Ⅲ同合酶尿卟啉原Ⅲ脫羧酶反應(yīng)生成的糞卟啉原Ⅲ再進(jìn)入線粒體。④血紅素的生成：反應(yīng)部位：線粒體糞卟啉原Ⅲ原卟啉原Ⅸ原卟啉Ⅸ血紅素糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶亞鐵螯合酶原卟啉原Ⅸ氧化酶①合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細(xì)胞不能合成；②合成的原料簡(jiǎn)單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；③合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。④反應(yīng)的關(guān)鍵酶是ALA合酶血紅素合成的特點(diǎn)：血紅素對(duì)ALA合酶的別構(gòu)反饋抑制許多物質(zhì)可誘導(dǎo)ALA合酶的合成，如固醇類激素、藥物、致癌物、殺蟲劑等。

二、血紅素生物合成的調(diào)節(jié)：①ALA合酶是血紅素合成途徑的關(guān)鍵酶：與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以及血紅素的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和分化。②重金屬可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯合酶③促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice

是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素、膽紅素、膽素原和膽素等，隨膽汁排出體外。

膽紅素

是膽色素代謝的中心，是人體膽汁的主要色素，呈橙黃色。膽色素(bilepigment)體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約80％來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要源自衰老紅細(xì)胞的破壞膽紅素(bilirubin)來源

部位：肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中

過程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，具有抗氧化作用，過量膽紅素對(duì)大腦具有毒性作用（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成膽紅素的生成過程膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖剛性折疊結(jié)構(gòu)膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性質(zhì),易自由透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液。HO-1（32kDa）是一種誘導(dǎo)酶，為熱激蛋白32（HSP32）。主要存在于肝、脾和骨髓等降解衰老紅細(xì)胞的組織器官。HO-2（36kD）是組成型酶，僅受糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，主要存在于大腦及睪丸組織內(nèi)，其功能多認(rèn)為與CO的神經(jīng)信使作用有關(guān)。HO-3（33kDa）與HO-2有90%的同源性，亦屬組成型表達(dá)，其功能尚未明晰。人體內(nèi)存在3種血紅素加氧酶同工酶二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸

意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。

運(yùn)輸形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體新生兒生理性黃疸新生兒出生時(shí)血清未結(jié)合膽紅素水平在17~35

mol/L,出生后3天可上升至80~100

mol/L，一周后逐漸下降至15~20

mol/L。約50%的新生兒在出生后5天內(nèi)肉眼可見黃疸。高未結(jié)合膽紅素血癥可嚴(yán)重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)生核黃疸(kernicterus)，或稱膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)。新生兒黃疸屬肝前性黃疸，其直接原因是肝細(xì)胞合成UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的能力低下。三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。其動(dòng)力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的處理能力。膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿Y蛋白和Z蛋白相結(jié)合，其中以Y蛋白為主。Y蛋白，即配體蛋白(ligandin)將膽紅素?cái)y帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。Y蛋白或Z蛋白是膽紅素在肝細(xì)胞質(zhì)的主要載體部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡糖醛酸，UDPGA）酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

葡糖醛酸膽紅素的生成

膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)目錄UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素2UDP-葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸膽紅素正常血清膽紅素濃度0.1～1mg/dl4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素，又稱直接膽紅素。未結(jié)合膽紅素：未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素，又稱間接膽紅素。理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素（間接膽紅素）結(jié)合膽紅素（直接膽紅素）水溶性小大脂溶性大小與清蛋白親和力大小對(duì)細(xì)胞膜的通透性及毒性大小能否通過腎小球不能能與重氮試劑反應(yīng)*間接陽性直接陽性兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較*重氮試劑反應(yīng)又稱凡登白反應(yīng)（vandenBergh’stest）,臨床檢驗(yàn)已停止使用

多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素肝分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟。四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化成膽素原和膽素

結(jié)合膽紅素膽素原（無色）腸菌葡萄糖醛酸還原（黃褐色）膽素氧化﹡膽素原：中膽素原糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素（棕黃色）

，d-尿膽素游離膽紅素糞膽素與尿膽素的生成（一）膽素原是結(jié)合膽紅素經(jīng)腸菌作用的產(chǎn)物腸道中有少量的膽素原（10-20%）可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。（二）少量膽素原可被腸黏膜重吸收，進(jìn)入膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcir