構效關系總結

藥物化學構效關系總結1.苯并二氮 ?類藥物構效關系2.巴比妥類藥物構效關系甲基取代起效快。R1、R2=H時無活性，應有2-5C鏈取代，總數(shù) 4-8最好.以S取代起效快。直鏈或芳烴：長效支鏈或不飽和：短效3.吩噻嗪類 氯丙嗪Chlorpromazine類的構效關系14.丁酰苯類 氟哌啶醇（Haloperidol）5.二苯并二氮 ?類 氯氮平 Clozapine6.嗎啡類 MorphineA-D（N）為基本結構7.膽堿酯類 M受體激動劑的構效關系28.合成M受體拮抗劑的構效關系----R1和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與 M受體結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。當 R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產生強的拮抗活性，兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如 R1和R2為萘基時則無活性。----R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結合增強，比 R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù) M受體強效拮抗劑的 R3為OH。氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。----環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離， 以n=2為最好，碳鏈長度一般在 2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。9.苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構效關系10.普魯卡因改進311.局部麻醉藥的構效關系親脂部分Y(CH2)nRZNR1中間部分R

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親水部分親脂性部分可為芳烴、芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用較強。苯環(huán)上鄰對位給電子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸電基會使活性下降。中間部分－決定藥物穩(wěn)定性作用時間：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-作用強度： -COS-＞-COO->-CH2CO->-CONH-通常以n=2-3碳原子為最好在苯環(huán)和羰基之間插入-CH2-，-O-，破壞了共軛體系，活性下降；插入-CH=CH-，則保持活性。親水性部分可為仲胺和叔胺，或脂環(huán)胺如吡咯烷、哌啶、嗎啉等，以叔胺最為常見。不可以是伯胺，不穩(wěn)定而且毒性大。12.b受體阻滯劑的構效關系用S，CH2或NCH3取代，作用降低可以是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán)等，可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基， 2,4-或2,3,6-同時取代時活性最佳

S構型異構體活性強，R構型異構體活性降低或消失ONCH3CH3HHOH

以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于 3或N,N-雙取代活性下降NCH3R構型異構體活性強，HCH3HOHS構型異構體活性降低或消失13.二氫吡啶類鈣拮抗劑構效關系43，5位取代酯基不同，為手性中心，酯基大小對活性影響不大，但不 HN對稱酯基影響作用部位

為活性必需，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失取代基與活性關系依次為（增加）：H<甲基<環(huán)烷基<苯基或取代苯基

O OO ONO2O

為活性必需，若為乙?；蚯杌钚越档?，若為硝基則激活鈣通道鄰、間位有吸電子基團時活性較佳，對位取代活性下降14.鹽酸地爾硫卓 DiltiazemHydrochloride氯原子取代活性減小 SN未取代無活性，叔胺才具活性，仲胺和季胺無活性延長碳鏈長度活性降低

以甲基、甲氧基取代具有較高活性，增加甲氧基數(shù)目，活性大大減小，以氯原子或羥基取代則活性極小或無活性OON乙酰氧基或烷氧基取代活性高，尤以乙酰氧基或乙氧羰基活性最高以甲基取代活性最高15.ACEI類藥物的構效關系卡托普利 CaptoprilL-構型活性高， D-構型活性低，為丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高O酯化后活性更高，O減少不良反應，也可用羧基替代HSN

換成-PO3H2、-CONHOH等基團，活性有所減弱，酯化后酯溶性增強，有利于吸收OHH引入親脂取代基，增強引入雙鍵后，成平 活性，延長作用時間面環(huán)，保持活性16.AngⅡ受體拮抗劑的構效關系517.天然及半合成強心苷類藥物構效關系 地高辛 digoxin18.他汀類藥物的構效關系洛伐他汀lovastatin以乙基為好，也可以為乙烯基HOO活性必需側鏈酸可以改變，仍保持活性OOHH3COH3CHHCH3可有苯環(huán)、萘環(huán)、茚環(huán)、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等置換3C甲基可以用-OH等替代仍可保持活性19.苯氧基烷酸類藥物的構效關系吉非貝齊gemfibrozilOH3CCH3CH3O非諾貝特ClOO氯貝丁酯（clofibrate）20.組胺H2受體拮抗劑的構效關系（ SAR）具堿性的芳環(huán)結構和平面的極性基團62.藥效基團的連接含連接鏈的 H2受體拮抗劑，其側鏈長度以 4個原子為宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可與咪唑環(huán)Nπ原子通過分子內氫鍵成十元環(huán)形式，使兩個藥效基團相互靠近，類似于組胺以鄰位交叉構象作用于H2受體。西咪替丁分子中硫原子和咪唑環(huán)間的甲撐基如連接上一烷基，將減小鏈的柔性，化合物活性降低。如把此甲撐基和咪唑5位甲基用乙撐基連接成六元環(huán)，使側鏈構象固定，則該化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。對柔性側鏈進行構象限制的結構改造研究發(fā)現(xiàn)，將西咪替丁和雷尼替丁分子中的兩個藥效基團分別以苯環(huán)的間位連接得到無拮抗活性的化合物 A和B；當換以氫鍵鍵合活性更好的極性基團，得到化合物 C和D，拮抗活性則又恢復；而西咪替丁和雷尼替丁分子中堿性芳環(huán)用胍基噻唑替代，再通過苯環(huán)的間位與各自的極性基團相接所得的化合物 E和F仍然表現(xiàn)強效拮抗活性。說明堿性芳環(huán)與受體上受點相互作用可影響極性基團與受體氫鍵鍵合的方向和能力，它們與受體相互作用時具協(xié)同性。ArGNCH3NNH2ArNCHNO3CH3SNNH2HNCNOCHNO2O2NNCNCHNO2SGNNHCHNNHCH3NNNNHCH3NNHCH3H3HHHHNNH2HHACBDEF性堿基性芳

HHNNNSNNHNNOHH脒脲基團NNS雜O環(huán)NO或NH2堿NNSNSH2NSONH2NH2OHNNNOSNSHNO21.質子泵抑制劑的構效關系

中間由易曲橈的四原子鏈連接起來722.5-HT3受體拮抗劑的構效關系 止吐藥(antiemetics)23.Aspirin構效關系O羧基陰離子是活性的必要結構HO酸性降低，保持鎮(zhèn)痛作用，但抗OO羧基與羥基的位置必炎活性減少。換成酚羥基可影須是鄰位響療效和毒性。24.Phenylbutazone的構效關系H,活性增加 ,CH3取代活性消失O4 53 2 1NO N丙基、烯丙基也有抗炎作用,r-羥基正丁基無活性,r-酮基正丁基活性增加

吡咯、異惡唑環(huán)替代吡唑環(huán)有活性環(huán)戊烷、環(huán)戊烯烷無活性25甲芬那酸 MefenamicAcid氮原子若以O，S，HOCH2，SO2，NCH3或COCH3置換，活性降低。

O

OH活性增加 , CH3,Cl, NH2也有活性若將氨基移到羧基的對位NH 或間位，與SalicylicAcid結構相似性降低，活性消失。26.布洛芬Ibuprofen827.吡羅昔康Piroxicam構效關系OHOR此類藥物多顯酸性，其pka值在4~6之間。N芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物。N可為芳雜環(huán)這些使得酸性更強，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定。SOR1O28.塞利西布Celecoxib甲基活性強29.鉑類配合物的構效關系中性配合物要比離子配合物活性高烷基