甲狀腺癌靶向治療課件

甲狀腺癌的靶向治療甲狀腺癌靶向治療01相關(guān)信號通路02靶向治療靶點03相關(guān)靶向藥物甲狀腺癌靶向治療01相關(guān)信號通路甲狀腺癌靶向治療1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信號通路2.PI3K/AKT信號通路3.酪氨酸激酶（PTK）的過度表達(dá)激活MAPK和PI3K/AKT信號通路甲狀腺癌靶向治療MAPKMEKBARF基因突變是導(dǎo)致該信號通路激活的主要因素RAFRAS基因突變及RET/PTC重排能激活MAPK信號通路RAS異常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信號通路在PTC中起重要作用甲狀腺癌靶向治療AKTPTENPIK3CA基因突變及擴(kuò)增PI3KRAS基因突變RAS異常激活的PI3K/AKT信號通路在甲狀腺腫瘤（FTC、ATC）中起重要作用PTEN基因缺失甲狀腺癌靶向治療甲狀腺癌靶向治療MAPK信號通路PI3K/AKT信號通路PTK的過度表達(dá)EGFR、VEGFR、KIT、c-MET一些受體酪氨酸激酶（PTK）的過度表達(dá)激活MAPK和PI3K/AKT信號通路甲狀腺癌靶向治療02靶向治療靶點甲狀腺癌靶向治療BRAF基因RET基因與甲狀腺癌發(fā)病密切相關(guān)的基因：BRAF基因、RET基因甲狀腺癌靶向治療血小板源性生長因子受體（PDGFR）表皮生長因子受體（EGFR）血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、細(xì)胞遷移、浸潤行為、淋巴轉(zhuǎn)移和全身轉(zhuǎn)移等過程,從DNA到蛋白/酶水平的任何細(xì)胞分子：血小板源性生長因子受體（PDGFR）、表皮生長因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）甲狀腺癌靶向治療03相關(guān)靶向藥物甲狀腺癌靶向治療DrugRETBRAFVEGFROther Sorafenibxx

c-KIT Sunitinibx

Motesanibx

c-KIT,PDGFR Axitinib

c-KIT Pazopanib

l,2,3c-KIT,PDGFR Vemurafenib

x

VandetanibX

RET/PTC3,sporadic/MEN2BRETmutations甲狀腺癌靶向治療索拉菲尼莫替沙尼阿西替尼帕唑帕尼維羅非尼PTK→MAPK和PI3K/AKT信號通路c-Kit

RETBRAFRET

凡德他尼蘇尼替尼索拉菲尼MTCATCMTCPTCFTCMTCMTC

MTC凡德他尼蘇尼替尼甲狀腺癌靶向治療1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信號通路2.PI3K/AKT信號通路3.酪氨酸激酶（PTK）的過度表達(dá)激活MAPK和PI3K/AKT信號通路甲狀腺癌靶向治療索拉菲尼是RET、BRAF、VEGFRs2、VEGFR3多激酶抑制劑副作用：手足綜合征、皮疹、疲勞、腹瀉、QT間期延長、出血、高血壓、角化棘皮瘤鱗狀細(xì)胞癌PTCFTCMTC甲狀腺癌靶向治療PTCFTC30例進(jìn)展期甲狀腺癌患者服用索拉非尼(400mg，2次/d)，4周為1個療程，根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，其中PR

23%(7/30)，維持18～84周不等；病情穩(wěn)定持續(xù)(SD)

89周以上的占53%(16/30)；甲狀腺球蛋白水平降低的占95%(28/30)根據(jù)RE-CIST，同時以CT、單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)、甲狀腺球蛋白抗體(TgA)、促甲狀腺激素(TSH)的表達(dá)量作為評價標(biāo)準(zhǔn)的Ⅱ期臨床試驗顯示入組的32例甲狀腺癌患者口服索拉菲尼26周后對其進(jìn)行療效評價，部分緩解（PD）8例，病情穩(wěn)定（SD)11例美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)推薦將索拉菲尼用于進(jìn)展期甲狀腺癌的治療，目前以索拉菲尼作為臨床一線藥物治療轉(zhuǎn)移性侵襲性甲狀腺癌的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中MTC16例散發(fā)的甲狀腺髓樣癌組中有1例表現(xiàn)為部分緩解（PR），14例表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）。PR維持時間21+個月，SD（4/14）>15個月甲狀腺癌靶向治療蘇尼替尼是VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和RET的TK1抑制劑副作用：疲勞、腹瀉、手掌或足底紅腫，中性粒細(xì)胞減少癥和高血壓MTCDTC(PTC、FTC)甲狀腺癌靶向治療DTCMTC一項二期臨床試驗包括了甲狀腺髓樣癌患者（6）和分化型甲狀腺癌患者（29）共35例，通過PET-CT掃描并通過RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價，有28%（8/29）的分化型甲狀腺癌以及50%（3/6）的甲狀腺髓樣癌患者出現(xiàn)影像學(xué)上的好轉(zhuǎn)甲狀腺癌靶向治療莫替沙尼（AMG-706）是TKI靶向藥物，作用PDGFR1、PDGFR2、PDGFR3，c-kit和RETDTCMTC副作用：腹瀉、高血壓和體重減輕甲狀腺癌靶向治療PTCFTC局部晚期、轉(zhuǎn)移性或放射抵抗的DTC患者的客觀反應(yīng)率（OR）14%和疾病穩(wěn)定（SD）的有67%。中位PFS為40周，81%的患者甲狀腺球蛋白水平降低MTC進(jìn)展期、晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者中有81%表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）客觀反應(yīng)率（OR）為2%。中位PFS為48周，83%的患者出現(xiàn)血清降鈣素水平下降雖然客觀反應(yīng)率（OR）低：14%和2%在這兩項研究中疾病穩(wěn)定（SD）的患者數(shù)量相當(dāng)可觀：67%和81%甲狀腺癌靶向治療

阿昔替尼是一種選擇性抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的TIK1藥物副作用：高血壓、口腔炎、疲勞和腹瀉PTCFTCMTCATC甲狀腺癌靶向治療DTCMTCATC一項二期臨床研究觀察了所有組織學(xué)亞型（甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌），其結(jié)果顯示：30%患者出現(xiàn)部分緩解（PR），有38%患者表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD），有7%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）甲狀腺乳頭狀癌（45例）：31%(14/45)部分緩解（PR）、42%（19/45）疾病穩(wěn)定（SD）、6%（3/45）進(jìn)展（PD）甲狀腺髓樣癌（11例）：18%（2/11）出現(xiàn)局部緩解（PR）、27%（3/11）疾病穩(wěn)定（SD）甲狀腺癌靶向治療帕唑帕尼是VEGFR和PDGFR抑制劑，主要是抗血管生成副作用：高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛和黏膜炎MTCATC（聯(lián)合其他靶向藥物）甲狀腺癌靶向治療ATC一項多中心的二期臨床研究中，帕唑帕尼組應(yīng)用于ATC患者（16例），中位生存期為111天。雖然這項研究帕唑帕尼作為單劑結(jié)果令人失望的，但也許與其他治療聯(lián)合應(yīng)用會對甲狀腺未分化癌患者有益MTC在一項二期臨床試驗中，在進(jìn)展的和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的甲狀腺髓樣癌32%患者部分緩解（PR）甲狀腺癌靶向治療副作用：皮疹、疲勞、瘙癢、光敏感、惡心、皮膚鱗狀細(xì)胞維羅非尼是BRAF突變抑制劑由于維羅非尼的體外試驗仍在進(jìn)行，臨床試驗受到限制甲狀腺癌靶向治療凡德他尼是一種口服的抑制抑制RET和VEGFR2、VEGFR3的藥物副作用：皮疹