阿帕替尼的安全性及管理策略

阿帕替尼的平安性及管理戰(zhàn)略主要內容主要內容常用抗腫瘤藥物類別化療藥物分子靶向藥物化療藥物作用機制拓撲異構酶抑制劑烷化劑類紫杉類長春堿類抗代謝藥化療藥物主要的不良反響胃腸反響：惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉等骨髓抑制：中性粒細胞減少、血小板減少、貧血等腎毒性及膀胱毒性：腎本質損傷和泌尿道刺激反響等肝毒性：肝細胞功能妨礙、靜脈阻塞性肝病和慢性肝纖維化等心臟毒性：竇性心動過速、心律失常、充血性心肌病等肺毒性：間質性肺炎和肺纖維化等神經(jīng)系統(tǒng)毒性：覺得異常、覺得妨礙、躁動、抑郁、嗜睡等過敏反響：皮疹、瘙癢、血管性水腫,支氣管痙攣,低血壓等其他毒性：皮膚毒性反響如皮疹、手足綜合癥；栓塞性靜脈炎化療藥物不良反響的處置.中國醫(yī)刊.2021年第43卷第4期.Evaluationandanalysisofdrug-useinhospitalsofChina2007Vol.7No1靶向藥的作用機制分子靶向抗腫瘤藥物的不良反響及其處置對策.腫瘤藥學2021年2月第4卷第1期.靶向藥物的主要不良反響SAE發(fā)生率低于化療抗VEGF藥物的主要不良反響高血壓蛋白尿出血傾向血液學毒性手足綜合癥甲狀腺功能減退肝毒性神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要與VEGF-VEGFR2信號通路有關主要與VEGF-VEGFR1信號通路有關主要與FGFR信號通路有關推測不良反響發(fā)生率應與藥物劑量、作用靶點、靶點抑制強度IC50等有關。抗VEGFR藥物不良反響發(fā)活力制傷口愈合不良高血壓動脈血栓心衰蛋白尿VEGF-VEGFR2信號通路抑制劑1.抑制內皮細胞產生NO、PGI22.抑制內皮細胞增殖；3.抑制內皮細胞遷移；4.降低血管通透性。主要內容阿帕替尼高度選擇性競爭細胞內

VEGFR-2的ATP結合位點CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2021January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用機制表示圖1.Lietal.BMCCancer2021,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2021,51(15),4632-4640.阿帕替尼對VEGFR-2具有高度選擇性*：抑制某生物過程，功能或其中組成物50%時所需的藥物或抑制劑濃度阿帕替尼不良反響-III期臨床實驗不良事件不良事件匯總常見的不良事件3-4級不良事件特別關注的工程藥物暴露與劑量調整不良事件組間差別沒有統(tǒng)計學意義Dataonfile阿帕替尼與撫慰劑對照組的不良事件發(fā)生率的差別沒有統(tǒng)計學意義，平安性高。

1-4級不良事件發(fā)生率

ASCO2021.Abstract#40033/4級不良事件發(fā)生率ASCO2021.Abstract#4003在腫瘤治療中，重點關注的3，4級不良事件有統(tǒng)計學差別的不良事件，僅有手足綜合癥特別關注不良事件出血發(fā)生率與對照組的差別，無統(tǒng)計學意義。AE名稱（I-IV級）ApatinibPhⅢ(GC)Sunitinib

PhIII(GIST)Pazopanib

PhIII(RCC)Sorafenib

PhIII(GIST)Axitinib

PhIII(RCC)Regorafenib

PhIII(mCRC)n=176n=202n=290n=355n=359n=500骨髓抑制中性粒細胞減少37.5%53%36%--3%血小板減少25.0%38%35%14.9%15.0%41%貧血25.0%26%55%51.6%34.7%79%心臟毒性急性心梗0.6%-3%--0.6%LVEF下降-10%----腸梗阻1.1%-----蛋白尿47.7%-10%7.3%10.9%60%肝臟毒性轉氨酶升高27.8%39%67%24.8%21.8%65%總膽紅素升高24.4%16%37%--45%高血壓35.2%15%40%29.0%40.4%30%手足綜合癥27.8%14%5%28.7%27.3%45%III期臨床結論平安性與同類藥相當高血壓與出血的發(fā)生率與同類相當發(fā)生率藥物暴露及劑量調整阿帕替尼不良事件和劑量調整多發(fā)生在第2，3周期阿帕替尼(N=176)安慰劑(N=91)平均用藥周期數(shù)/月2.9(2.70個月)1.9(1.77個月)因不良事件調整劑量劑量調整(n)373平均用藥強度(%)86.286.5Dataonfile平安性小結阿帕替尼組藥物暴露時間〔11.6周〕明顯長于撫慰劑組〔7.6周〕阿帕替尼與同類靶向藥物平安性相當多數(shù)不良事件發(fā)生可預期、可耐受、可控制、可逆轉主要內容高血壓發(fā)活力制機制抗VEGFR治療抑制VEGFR本身的血管擴張效應減少了具有血管擴張作用的一氧化氮的生成、呵斥血管收縮由于抗血管生成治療本身的血管退化作用使外周阻力添加，從而引起高血壓高危要素年齡大于65歲生活方式〔如抽煙、飲酒、肥胖、鹽分攝入〕家族史糖尿病高血壓處置預防與監(jiān)測：親密監(jiān)測患者高血壓開展與惡化的情況高血壓患者在開場阿帕替尼治療前，血壓應得到適當控制，但不引薦運用預防性降壓治療。高血壓處置：1，2級積極采用降壓治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，降壓治療，當小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上高血壓，那么下調一個劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，降壓治療，當小于等于1級時，下調一個劑量服用阿帕替尼不良反響的新發(fā)現(xiàn)-高血壓與療效存在一定正相關的不良反響：高血壓

AE例數(shù)CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P高血壓有620229313.2350.00860.91212550.0037無1140340712.6337.7277142實驗組中出現(xiàn)高血壓者與未出現(xiàn)高血壓者的mOS分別為255天與142天，二者相差113天，且差別具有統(tǒng)計學意義〔P=0.0037〕P=0.0037高血壓的出現(xiàn)與療效有著明確的關聯(lián)，出現(xiàn)高血壓的患者療效能夠更好。但是高血壓要及時、恰當?shù)膶ΠY處置。蛋白尿發(fā)活力制機制有研討以為VEGF-VEGFR信號傳導通路調理腎小球血管通透性抑制VEGF能夠導致腎小球內皮細胞和上皮細胞〔足細胞〕的破壞，產生蛋白尿。腎小球損傷能夠會添加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。普通為無病癥蛋白尿，3級以上較少見高危要素有潛在的腎功能疾病行腎切除術后不可控制的高血壓糖尿病免疫抑制患者蛋白尿處置預防與監(jiān)測：親密監(jiān)測尿蛋白除非已進展24小時尿液搜集評價，否那么應經(jīng)過尿試紙評價蛋白尿的情況。蛋白尿處置：出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI〔血管緊張素轉化酶抑制劑〕治療能夠獲益24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg〔1mmHg=0.133kPa〕以下1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上蛋白尿，那么下調一個劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，下調一個劑量服用阿帕替尼手足綜合癥處置預防與監(jiān)測：減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不適宜的鞋或手套，過度運動和勞動等治療早期，常規(guī)察看能否有手足綜合征的病癥預防性運用維生素B6和COX?2抑制劑或可減輕手足綜合征手足綜合癥處置：減輕疼痛、預防感染的支持治療。如過度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑部分或全身運用皮質激素是治療化療所致手足綜合征的有效藥物〔短期運用〕1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，下調一個劑量服用阿帕替尼不良反響的新發(fā)現(xiàn)-手足綜合征與療效存在一定正相關的不良反響：手足綜合癥

AE例數(shù)CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P手足綜合癥有490329176.1259.181120.03063040.0003無1270240851.5731.5060142手足綜合征的出現(xiàn)與療效有著明確的關聯(lián)，出現(xiàn)手足綜合征的患者療效能夠更好。但是手足綜合征要及時、恰當?shù)膶ΠY處置。實驗組中出現(xiàn)手足綜合癥者與未出現(xiàn)手足綜合癥者的mOS分別為304天與142天，二者相差162天，且差別具有統(tǒng)計學意義〔P=0.0003〕P=0.0003腹瀉的處置預防與監(jiān)測：應評價能否合并了其他危險要素，例如有導瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應首先去除上述誘因親密監(jiān)測腹瀉的程度與進展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學改動腹瀉處置：輕度腹瀉易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調整劑量去除誘因后，經(jīng)靜脈補液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需求劑量調整1，2級對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，下調一個劑量服用阿帕替尼口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反響及防治措施.ChineseJournalofNewDrugs2021,18(18)骨髓抑制的處置中性粒細胞較少計數(shù)小于0.5×109/L時，運用抗生素預防感染，維護隔離并停藥；發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療,可思索運用集落刺激因子如粒/單細胞集落刺激因子(GM2CSF))等當不良反響等于或低于2級時，繼續(xù)服用阿帕替尼血小板減少一過性減少時(血小板計數(shù)小于50×109L)，可運用小劑量糖皮質激素；血小板計數(shù)低于20×109L，應思索輸注血小板、止血敏及激素(潑尼松等)；必要時運用集落刺激因子或白細胞介素，刺激巨