阿片制劑的防濫用技術(shù)

阿片制劑的防濫用技術(shù)阿片類藥物一直是治療中度至重度疼痛的最有效藥物，且被 WHO認(rèn)定為三階梯癌痛治療的常規(guī)用藥，在緩解疼痛上具有無(wú)可取代的地位。然而，阿片類藥物同時(shí)也存在嚴(yán)峻的成癮、濫用風(fēng)險(xiǎn)，由其所導(dǎo)致的社會(huì)問(wèn)題亦在全球范圍內(nèi)不斷凸顯。阿片類藥物可以通過(guò)口服、吸食、靜注等多種途徑被濫用，其中口服途徑濫用占比72%?97%，為阿片類藥物最常見(jiàn)的濫用形式。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，每年大約有70000?100000人因過(guò)量使用阿片類藥物死亡。因此，阿片類藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)的不斷催生了能防止篡改和濫用的新型藥物制劑的開(kāi)發(fā)， 如何能夠防止阿片類藥物濫用的同時(shí)并能滿足疼痛治療的需求，開(kāi)發(fā)能夠抵抗各種篡改和濫用特性的新型藥物制劑成為世界各國(guó)均密切關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。為鼓勵(lì)、支持和加速研發(fā)遏制藥物濫用的阿片類制劑， 2013年1月，F(xiàn)DA率先公布了“防濫用的阿片類藥物一一評(píng)價(jià)和說(shuō)明書(shū)”指導(dǎo)原則（草案）。 根據(jù)該草案，被FDA認(rèn)定為具有遏制濫用特性的產(chǎn)品將被允許在標(biāo)簽上添加“具有遏制濫用特性”的聲明，聲明共分為4個(gè)等級(jí)。該草案的真實(shí)目的一方面在于滿足患者必需的鎮(zhèn)痛治療的同時(shí)盡可能減少和防止阿片類藥物的濫用和誤用；另一方面也對(duì)獲得該聲明的藥品的企業(yè)采取保護(hù)措施，因?yàn)樗岢隽耍悍轮扑幦粢鲜?，除了證明其具有相同的藥效、安全性之外，還必須證明具有相同的可遏制濫用特性。所以，該指導(dǎo)原則（草案）的提出有助于促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)投入研發(fā)此類產(chǎn)品。2015年4月1日，F(xiàn)DA在《聯(lián)邦記事》中公開(kāi)發(fā)布了“防濫用的阿片類藥物評(píng)價(jià)和說(shuō)明書(shū)”的最終指南。隨后，2016年3月24日FDA再次發(fā)布“評(píng)價(jià)口服固體阿片類藥物仿制藥濫用威懾的一般性原則”，要求確認(rèn)仿制藥與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑、規(guī)格，以及仿制藥與原研藥是生物等效的，其非活性成分和組分在按處方使用的條件下是安全的。確保在所有可能的濫用途徑下，仿制藥具有不低于原研藥的防濫用措施，將仿制藥濫用的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。目前，阿片類藥物產(chǎn)品可以通過(guò)多種方式濫用，例如可以整個(gè)吞服、壓碎后吞服、壓碎后鼻吸入、壓碎后抽吸或壓碎溶解后注射。而防濫用技術(shù)開(kāi)發(fā)應(yīng)針對(duì)已知或預(yù)期的申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)濫用的途徑（見(jiàn)圖1）。如今，制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)的具有遏制濫用特性的阿片類藥物主要分為三大類（見(jiàn)圖2）。需要說(shuō)明的是：下述分類不是絕對(duì)或獨(dú)立的。（1） .物理/化學(xué)屏障：物理屏障可以防止咀嚼、壓碎、切割、磨碎或碾碎；化學(xué)屏障（例如膠凝劑）可以防止用一般溶劑如水、模擬生物介質(zhì)、乙醇或其它有機(jī)溶劑提取阿片類藥物。物理和化學(xué)屏障可以限制機(jī)械破壞后藥物釋放或改變藥物物理形式，從而使其不太適于被濫用。（2） .激動(dòng)藥/拮抗藥復(fù)方：可以加入阿片受體拮抗藥干擾、降低或消除濫用產(chǎn)生的欣快感。拮抗藥可被阻隔并且僅在產(chǎn)品破壞后才被釋放。例如，可以做成這樣一種制劑，其中所含拮抗藥在產(chǎn)品被吞服時(shí)沒(méi)有臨床活性但是在產(chǎn)品被壓碎后注射或鼻吸入時(shí)開(kāi)始起作用；（3） .厭惡劑：可以向產(chǎn)品中加入一些物質(zhì)，這些物質(zhì)在劑型被破壞或在高于所示劑量使用時(shí)產(chǎn)生令人不愉快的作用。例如，防濫用制劑可含有在其被壓碎后鼻吸入時(shí)產(chǎn)生刺激鼻粘膜作用的物質(zhì)，或者是加入過(guò)量服用時(shí)可引起人體皮膚潮紅、瘙癢等激惹反應(yīng)的物質(zhì)，以降低對(duì)濫用者的吸引力。圖1:給藥途徑，防濫用處方設(shè)計(jì)與藥物特點(diǎn)關(guān)聯(lián)圖圖2.防濫用處方（ADF）方法分類截至2018年底，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了10種具有防濫用特性的阿片類藥物（見(jiàn)圖3）,對(duì)照上述所提到的防濫用制劑開(kāi)發(fā)的技術(shù)手段，我們來(lái)逐一分析下：圖3：FDA批準(zhǔn)上市的“具有遏制濫用特性”標(biāo)簽口服阿片制劑1、OxyContin中文名奧施康定，是鹽酸羥考酮的緩釋片，主要用于持續(xù)的中、重度疼痛患者。1989年，鹽酸羥考酮普通劑型開(kāi)始在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，該藥物劑型半衰期在 3-4h，因此一天需要服用6次左右，或者提高劑量，這對(duì)于需要24小時(shí)持續(xù)止痛的中、重度患者來(lái)說(shuō)，依從性很低。1995年，普渡制藥（PURDUEPHARMALP）推出第一代羥考酮緩釋劑型-奧施康定（Oxycondin,簡(jiǎn)稱OC），半衰期在12小時(shí)左右，每天服用2次即可，大大增加了持續(xù)疼痛患者用藥的依存性。該長(zhǎng)效制劑采用雙相釋放技術(shù)（ACROCONTIN珊技術(shù)），具有達(dá)峰迅速、療效持續(xù)的優(yōu)勢(shì)，受到市場(chǎng)認(rèn)可，高峰銷(xiāo)售額在20億美金左右。但該緩釋劑型容易被人為破壞后被濫用和誤用,成癮與過(guò)量用藥等現(xiàn)象嚴(yán)重，引起社會(huì)的高度關(guān)注。2010年，普渡制藥對(duì)第一代奧施康定的制劑進(jìn)行了改良，使其具有了遏制濫用的特性，推出了第二代羥考酮緩釋片（OxycondinReformulation，簡(jiǎn)稱OCR或OP），同期原制劑撤市。防濫用奧施康定緩釋片受到了FDA的歡迎，銷(xiāo)售額一直維持在25億美金左右。該制劑是在生產(chǎn)過(guò)程中經(jīng)歷了一個(gè)固化過(guò)程，提升壓片溫度到以軟化聚合物輔料；隨后冷卻，聚合物固化并賦予片劑非常高的硬度，從而能夠防止片劑被輕易壓碎。此外，處方中還添加了聚環(huán)氧乙烷（PEO）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）,這兩種輔料使得片劑溶于溶劑中時(shí)，會(huì)成為膠狀，防止藥物成分被溶劑提取用于靜脈注射。一項(xiàng)在2009.06-2012.03來(lái)自美國(guó)357個(gè)中心的140496個(gè)接受吸毒治療評(píng)估案例研究表明:新制劑的濫用比原制劑降低了41%，其中口服途徑濫用降低了17%，其他途徑濫用降低了66%。另外一項(xiàng)在2008-2012年來(lái)自美國(guó)濫用、轉(zhuǎn)移和成癮相關(guān)監(jiān)視系統(tǒng)（RADARS）的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，奧施康定新制劑的人均濫用降低了 38%。正是基于奧施康定新制劑的臨床數(shù)據(jù)以及上市后研究， FDA于2013年4月份批準(zhǔn)了該產(chǎn)品在標(biāo)簽上添加“具有遏制濫用特性”的聲明（第三等級(jí)），該產(chǎn)品也是美國(guó)歷史上第1個(gè)獲得該聲明的產(chǎn)品。圖4:三種鹽酸羥考酮2、TarginiqER中文名鹽酸羥考酮/鹽酸納洛酮緩釋片，同樣來(lái)自普渡制藥，F(xiàn)DA于2014年7月23日批準(zhǔn)，它是一款緩釋兼長(zhǎng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，用于治療需每天、不間斷、長(zhǎng)期阿片類鎮(zhèn)痛劑治療且替代治療無(wú)效、不可耐受或者不足以提供充足疼痛管理的嚴(yán)重疼痛患者。TarginiqER是復(fù)方制劑，通過(guò)內(nèi)含的阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮而實(shí)現(xiàn)防濫用技術(shù)。納絡(luò)酮的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是口服吸收差，肝臟的首過(guò)效應(yīng)明顯，口服吸收后很快在肝臟中與葡萄糖醛酸結(jié)合代謝而失效。所以，非注射給藥后其生物利用度非常低（僅為0.9%?2.0%）。因此，在臨床使用中納絡(luò)酮大多會(huì)制備成注射劑適用。但當(dāng)納絡(luò)酮與生物利用度較高的阿片受體激動(dòng)劑聯(lián)用時(shí)，通過(guò)口服途徑給藥時(shí)，因納絡(luò)酮生物利用度極低，進(jìn)入體循環(huán)的藥量很少，但并不會(huì)影響激動(dòng)劑的中樞鎮(zhèn)痛作用。此外，一部分拮抗劑會(huì)作用于外周的阿片受體，拮抗激動(dòng)劑所產(chǎn)生的外周作用，從而減少便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)通過(guò)非口服途徑給藥時(shí)，納絡(luò)酮能迅速起效,阻斷阿片激動(dòng)劑的中樞作用，防止欣快感的產(chǎn)生，與單獨(dú)的羥考酮相比，本品對(duì)濫用者的吸引力大大降低。因此，TarginiqTMER可有效遏制通過(guò)靜注、吸食等非口服途徑的濫用。但是需要特別指出的是，TarginiqER仍有可能被通過(guò)簡(jiǎn)單吞服方式而濫用，這種方式也是止痛藥濫用的最慣常方式，因此未被批準(zhǔn)用于按需緩解的疼痛。考慮到TarginiqER的濫用、誤用及成癮風(fēng)險(xiǎn)，它被批準(zhǔn)只用于替代治療選擇無(wú)效、不能耐受或否則不足以提供充分疼痛管理的患者。TarginiqER是FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)在標(biāo)簽中加入“具有遏制濫用特性”聲明的阿片類鎮(zhèn)痛藥。3、Embeda中文名硫酸嗎啡/鹽酸納曲酮緩釋膠囊，來(lái)自Pfizer（原King制藥公司），于2009年8月被FDA批準(zhǔn)上市。Embeda是一種長(zhǎng)效的阿片類止痛藥，用以緩解需要日夜不斷持續(xù)以阿片類止痛藥治療較長(zhǎng)期的中度至重度疼痛，這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)長(zhǎng)效阿片類藥物。Embeda是復(fù)方制劑，每個(gè)緩釋嗎啡膠囊顆粒內(nèi)均包裹一個(gè)鹽酸納曲酮內(nèi)核（硫酸嗎啡：納曲酮含量比例為100:4），該藥物是通過(guò)內(nèi)含的阿片類拮抗劑納曲酮來(lái)實(shí)現(xiàn)防濫用（見(jiàn)圖5）。相比納絡(luò)酮，納曲酮的生物利用度明顯提高。在正常吞咽口服的情況下，嗎啡在胃腸道內(nèi)緩慢釋放，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、藥效以及安全性與硫酸嗎啡單組分緩釋膠囊KADIAN（Actavis）相近，而納曲酮?jiǎng)t幾乎不會(huì)暴露于人體，因此不影響嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。但如果將本品通過(guò)咀嚼、壓碎等方式破壞或溶解于酒精中，納曲酮會(huì)被釋放，其生物利用度與等劑量納曲酮速釋制劑相當(dāng)，能迅速阻斷嗎啡產(chǎn)生的欣快效果，大大降低了該藥通過(guò)口服、吸食及靜注等方式被濫用的可能性。而嗎啡的生物利用度與藥物是否碾碎沒(méi)有明顯關(guān)系［11］同時(shí)另一項(xiàng)研究也顯示，Embeda中嗎啡與一般的緩釋嗎啡制劑也能達(dá)到生物等效，在正常使用下鹽酸納曲酮的加入，并沒(méi)有影響嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。2014年10月，F(xiàn)DA宣布Embeda獲得“具有遏制濫用特性”標(biāo)簽，成為第3個(gè)獲得此標(biāo)簽的藥物。圖5.Embeda結(jié)構(gòu)圖4、HysinglaER中文名是重酒石酸二氫可待因酮緩釋片，來(lái)自普渡制藥，于2014年11月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，每日一次，用于長(zhǎng)期需要每天無(wú)間歇阿片類藥物鎮(zhèn)痛的中度至重度疼痛的治療，但僅可用于其他鎮(zhèn)痛方法（非阿片鎮(zhèn)痛藥，速釋阿片鎮(zhèn)痛藥等）均無(wú)效、不可耐受或不足以提供足夠鎮(zhèn)痛作用的情況下使用。HysinglaER是第二個(gè)被FDA批準(zhǔn)的純粹由二氫可待因酮組成的緩釋藥物，采用了PurduePharma的專有技術(shù)RESISTECTM，與奧施康定新制劑類似，可有效遏制通過(guò)咀嚼、吸食、注射等途徑的濫用。RESISTEC珊是普渡制藥公司的專利緩釋固體口服劑型平臺(tái)，利用獨(dú)特的高分子聚合物組合物和制備工藝，使片劑有很高的硬度，而且溶解后會(huì)形成一種稠厚的水凝膠，不易被靜脈注射使用。這是一項(xiàng)防止藥物濫用的制劑技術(shù)，主要目的是防止藥物通過(guò)粉碎、分解或溶解等常見(jiàn)手段從固體制劑中被提取出來(lái)，而被濫用或被不法分子利用。本品是FDA批準(zhǔn)的第4個(gè)可在標(biāo)簽中添加“具有遏制濫用特性”聲明的阿片類鎮(zhèn)痛藥（第一和第三等級(jí)）。5、MorphaBondER中文名是硫酸嗎啡緩釋片，來(lái)自InspirionDeliveryTechnologies，于2015年10月2日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于需要長(zhǎng)期每日24小時(shí)以阿片類藥物治療的嚴(yán)重疼痛患者。MorphaBond采用Inspirion釋藥技術(shù)公司的SentryBond專利技術(shù)（見(jiàn)圖6）,由非活性成分構(gòu)成，這使得該藥片在保持緩釋同時(shí)，難以被各類方式濫用，即使是經(jīng)過(guò)物理處理和/或化學(xué)提取。相比其他緩釋阿片類藥物， MorphaBond可以更好的抵抗切割，碾碎或其他工具所造成的破壞。當(dāng)藥物處于液體環(huán)境時(shí)，由于 MorphaBond配方中含有一種粘性材料，容易堵塞針管而無(wú)法靜脈注射，所以能夠減少藥物因粉碎、溶解后提取而發(fā)生的濫用。圖6.Inspirion釋藥技術(shù)公司專利技術(shù)6、XtampzaER中文名是羥考酮緩釋膠囊，來(lái)自CollegiumPharmaceutical公司，于2016年4月26日獲FDA批準(zhǔn)上市，每天兩次，用于嚴(yán)重到需要日常的、全天候的、長(zhǎng)期阿片類藥物治療疼痛，替代治療不能滿足時(shí)使用。XtampzaER是一種羥考酮“膠囊內(nèi)微珠”的新型緩釋口服制劑，采用其專有的DETERx?抗濫用技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)，有效解決了常規(guī)使用方法造成的濫用問(wèn)題，并設(shè)計(jì)通過(guò)維持其藥物釋放，控制疼痛。 XtampzaER膠囊內(nèi)含有許多微珠，每一個(gè)微珠都經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的噴淋冷凝過(guò)程，羥考酮以脂肪酸鹽的形式固體分散于由疏水性蠟質(zhì)材料構(gòu)成的高熔點(diǎn)緩釋基質(zhì)內(nèi)。每個(gè)微珠均具有抗物理破壞和緩釋的特性。微珠難溶于水中，因此可防止通過(guò)水溶的方式提取活性藥物。CollegiumPharmaceutical公司根據(jù)前述的FDA2013年《產(chǎn)業(yè)指南草案》對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了遏制濫用特性的研究。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示 ：在研磨、搗碎等多種劇烈的物理破壞方式下，XtampzaTMER的微珠仍然能夠保持其顆粒完整性。破壞后的 XtampzaTMER與完整膠囊相比在健康人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)近乎一致 (90%CI:80%?125%)。一個(gè)非依賴、娛樂(lè)性藥物濫用受試者的口服濫用傾向研究結(jié)果顯示 ：咀嚼后服下的XtampzaTMER對(duì)受試者產(chǎn)生的最大藥物喜歡作用(DrugLikingEmax)顯著低于碾碎的羥考酮速釋劑對(duì)照(PV0.0001)。此外，XtampzaTMER制劑破壞后吸食產(chǎn)生的最大藥物喜歡作用亦明顯低于速釋羥考酮制劑(PV0.0001)，可見(jiàn)本品對(duì)濫用者的吸引力明顯較低?；谏鲜鲅芯?，XtampzaTMER被認(rèn)為能夠有效遏制通過(guò)口服、靜注、吸食等多種途徑的藥物濫用。此外，由于每個(gè)微珠均具有緩釋特性，其外在膠囊可以移除囊殼，撒在食物中，直接口服或者通過(guò)喂養(yǎng)管給藥，且不影響其藥物釋放度、安全性及抗濫用特征，這也為吞咽有困難的患者帶來(lái)了方便。7、TroxycaER中文名是鹽酸羥考酮/鹽酸納曲酮緩釋膠囊,來(lái)自輝瑞制藥，于2016年8月19日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于需要日常全天候長(zhǎng)期接受阿片類藥物治療的嚴(yán)重疼痛，以及用于其他替代方案不足以控制的嚴(yán)重疼痛的治療。TroxycaER是由阿片受體激動(dòng)劑鹽酸羥考酮和阿片受體拮抗劑鹽酸納曲酮組成的一種新型防濫用長(zhǎng)效阿片類止痛藥物，口服吸收時(shí)，納曲酮處于隱藏狀態(tài)，在羥考酮釋放發(fā)揮作用后納曲酮才緩慢釋放，但如壓碎破壞藥物，納曲酮會(huì)與羥考酮同時(shí)釋放，從而達(dá)到防止濫用的目的。這款產(chǎn)品旨在阻止成癮的人通過(guò)壓碎藥物顆粒經(jīng)由口腔或鼻內(nèi)途徑濫用。TroxycaER的防濫用特性在一連串的體外實(shí)驗(yàn)室研究和 3個(gè)潛在濫用臨床研究（利用壓碎T(mén)roxycaER通過(guò)口服或鼻腔途徑給藥以及模擬靜脈注射途徑）中得到了證實(shí)。需要注意的是，以濫用為目的或意外服用太多該藥物可造成羥考酮過(guò)量，導(dǎo)致死亡。8、ArymoER中文名是硫酸嗎啡緩釋片，來(lái)自EgaletCorporation，于2017年1月9日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療足夠嚴(yán)重、需要每天連續(xù)不斷使用長(zhǎng)效阿片藥物治療的疼痛。ArymoER采用Egalet公司專利技術(shù)Guardian?開(kāi)發(fā)，這也是首個(gè)利用該技術(shù)開(kāi)發(fā)最終獲批的藥物。該技術(shù)通過(guò)一種理化屏障，而不是使用阿片受體拮抗劑來(lái)達(dá)到遏制濫用效果。體外實(shí)驗(yàn)顯示，相比不具有遏制濫用功能的硫酸嗎啡堿緩釋片，該藥物抵抗各類工具切割、碾壓和研磨的能力大大提升。因?yàn)檫@種特殊的理化性質(zhì)，該藥物很難被用于注射濫用。所以，ArymoER的防濫途徑包括所有三種途徑，即口服、鼻吸入及靜脈注射。9、VantrelaER中文名是重酒石酸二氫可待因酮緩釋片，來(lái)自仿制藥巨頭Teva公司，于2017年1月在美國(guó)FDA獲批上市。適用于疼痛嚴(yán)重到需要日常的、全天候的、長(zhǎng)期的阿片類藥物治療、以及采用其他鎮(zhèn)痛藥無(wú)法有效控制疼痛