顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)

第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)第一節(jié)知識準(zhǔn)備第二節(jié)顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)第三節(jié)顆粒劑常用生產(chǎn)設(shè)備與使用第四節(jié)顆粒劑生產(chǎn)與質(zhì)量控制第五節(jié)典型品種舉例本章內(nèi)容第一節(jié)知識準(zhǔn)備

一、含義與特點(diǎn)二、質(zhì)量要求三、常用輔料第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)一、顆粒劑的含義、特點(diǎn)與分類〔一〕含義系指藥材提取物與適宜的輔料或藥材細(xì)粉制成具有一定粒度的枯燥顆粒狀制劑。〔二〕顆粒劑的特點(diǎn)易于吸濕服用量小可以掩蓋中藥的苦味及嗅味運(yùn)輸、攜帶與貯存方便吸收快、作用迅速優(yōu)點(diǎn)〔三〕顆粒劑的分類溶解性混懸性顆粒可溶性顆粒水溶性顆粒劑酒溶性顆粒劑泡騰性顆粒劑含藥物細(xì)粉，可調(diào)配成均勻的混懸液臨用時參加一定量的水可調(diào)配成溶液含有泡騰崩解劑，使顆粒快速溶散臨用時參加一定量的飲用酒調(diào)配成藥酒第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)二、質(zhì)量要求1、飲片應(yīng)按各品種項下規(guī)定的方法進(jìn)行提取、純化、濃縮、枯燥，并制成細(xì)粉，加適量輔料或飲片細(xì)粉，混勻并制成顆粒。2、揮發(fā)油應(yīng)均勻噴入枯燥顆粒中，密閉至規(guī)定時間或用β一環(huán)糊精包合后參加。3、可參加矯味劑和芳香劑，為防潮、掩蓋藥物不良嗅味也可包薄膜衣，必要時，包衣顆粒劑應(yīng)檢查殘留溶劑。4、顆粒劑應(yīng)枯燥，顆粒均勻，色澤一致，無吸潮、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。5、除另有規(guī)定外，顆粒劑應(yīng)密封、枯燥儲存。6、按規(guī)定進(jìn)行外觀性狀、粒度、水分、溶化性、裝量差異或裝量的檢查。三、顆粒劑的常用輔料填充劑潤濕劑黏合劑芳香、矯味劑泡騰崩解劑蔗糖粉可溶性淀粉糊精甘露醇乳糖木糖醇羥丙基淀粉水乙醇聚維酮羧甲基纖維素鈉乙基纖維素丙稀酸樹脂甜菊素蛋白糖香精木糖醇枸櫞酸酒石酸蘋果酸碳酸氫鈉碳酸鈉

第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)點(diǎn)滴積累1．中藥顆粒劑系指飲片提取物與適量輔料或飲片細(xì)粉制成具有一定粒度的顆粒狀制劑。2．中藥顆粒劑可將其分為可溶性顆?！舶ㄋ茴w粒、酒溶性顆?！?、混懸顆粒、泡騰顆粒。常用輔料有填充劑、潤濕劑與黏合劑、甜味劑、芳香劑、泡騰劑等。第二節(jié)顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)

一、備料

二、制粒

三、顆粒的枯燥

四、整粒

五、包裝

六、顆粒劑常見的質(zhì)量問題與解決措施顆粒劑的生產(chǎn)技術(shù)中藥顆粒劑的工藝流程備料粉碎與過篩混合制粒整粒藥粉、浸膏枯燥分裝質(zhì)檢包裝原輔料原輔料揮發(fā)油一、備料

〔一〕水溶性顆粒劑原料的處理干燥濃縮純化提取水提醇沉法雙提法

吸附澄清法、超速離心法、超濾法

減壓濃縮、薄膜濃縮

減壓干燥、噴霧干燥、遠(yuǎn)紅外

提取液

溶液清膏(50～60℃)（相對密度為1.10～1.35）干膏

〔二〕酒溶性顆粒劑原料的處理枯燥濃縮純化提取滲漉法、浸漬法或回流法減壓濃縮提取液

清膏(50～60℃)〔相對密度為1.10～1.35〕〔三〕混懸型顆粒劑原料的處理干燥濃縮純化提取水提醇沉法

吸附澄清法、超速離心法、超濾法

減壓濃縮、薄膜濃縮

減壓干燥、噴霧干燥、遠(yuǎn)紅外

提取液

溶液清膏(50～60℃)（相對密度為1.10～1.35）干膏

揮發(fā)性成分、熱敏性成分、及貴重藥材、粉碎成細(xì)粉。〔四〕泡騰性顆粒劑原料的處理藥材純化清膏酸性顆粒吸附法、超濾法、超速離心法水提醇沉法、雙提法混合有機(jī)酸弱堿堿性顆粒改善片劑生產(chǎn)中壓力

調(diào)整堆密度改善溶解性能

防止粉末飛揚(yáng)及黏附器壁防止各成分的離析

改善流動性

便于服用攜帶方便制粒的目的二、制粒

制粒的目的制粒的方法分類

干法制粒：系把藥物粉末加入適宜的輔料混勻，直接加壓制成片劑或片狀物，再粉碎成顆粒。

濕法制粒：在混合均勻的物料中加入潤濕劑或液態(tài)黏合劑制粒的方法。

流化制粒：將物料置于流化床內(nèi)，噴入潤濕劑或液體黏合劑，使粉末相互接觸結(jié)聚成粒。

噴霧制粒：將藥物溶液或混懸液用霧化器直接制成干燥顆粒的方法?！惨弧掣煞ㄖ屏?/p>

1、干法制粒的類型重壓法制粒

滾壓法制粒

利用重型壓片機(jī)將物料壓制成直徑20mm～50mm的胚片，然后粉碎成一定大小顆粒的方法.

利用轉(zhuǎn)速相同的兩個滾動輪之間的縫隙，將物料滾壓成板狀物，然后破碎成一定大小顆粒的方法.

潤滑劑制粒環(huán)境濕度制粒環(huán)境的溫度輔料的用量輔料的種類浸膏粉的含水量因素影響干法制粒的因素

顆粒均勻崩解性與溶出性良好操作自動化效率高方法簡單易于成型優(yōu)點(diǎn)干法制粒的優(yōu)點(diǎn)

干法制粒的缺點(diǎn)本錢高維修工作量大設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)〔二〕濕法制粒1、定義系在混合均勻的物料中參加潤濕劑或液態(tài)黏合劑進(jìn)行制粒的方法2、分類擠壓制粒、轉(zhuǎn)動制粒、高速攪拌制粒。第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)〔二〕濕法制粒3、擠壓制?！?〕定義：將粉碎、過篩、混合處理的原輔料經(jīng)，參加黏合劑或潤濕劑制成軟材，將軟材擠壓通過篩孔而成粒，經(jīng)枯燥、整粒而制得所需的顆粒的方法?！?〕特點(diǎn)：①顆粒為圓柱形、粒度分布較窄；②擠壓壓力不大，可制成松軟顆粒，較適合壓片；③制粒過程的勞動強(qiáng)度大；④軟材質(zhì)量的可靠性與重現(xiàn)性較差。第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)〔3〕影響擠壓制粒的因素與質(zhì)量控制要點(diǎn)：①黏合劑〔或潤濕劑〕的種類與用量；②揉混強(qiáng)度與混合時間；③篩網(wǎng)的規(guī)格、安裝與使用時間；④加料量。第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)4、高速攪拌制?！?〕定義：將經(jīng)粉碎與過篩后的藥料、輔料以及黏合劑〔或潤濕劑〕置于密閉的制粒容器內(nèi)，使物料混合、制軟材、切割制粒與滾圓一次完成的制粒方法?！?〕特點(diǎn)：①操作簡單、快速；②顆粒致密、強(qiáng)度高，適合用于膠囊劑及壓片的顆粒；③污染??；④物料混合均勻，制成的顆粒圓整均勻，流動性好。第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)〔二〕濕法制?！?〕影響高速攪拌制粒的因素與質(zhì)量控制要點(diǎn)：①黏合劑的種類；②黏合劑的參加量；③黏合劑的參加方法;④物料的粒度;⑤攪拌速度.第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)〔二〕濕法制粒5、轉(zhuǎn)動制?！?〕定義：系將經(jīng)粉碎、過篩后的物料混合均勻，置于轉(zhuǎn)動制粒機(jī)內(nèi)，參加黏合劑或潤濕劑，在轉(zhuǎn)動、搖動、攪拌作用下,使粉末聚結(jié)成球形粒子的方法?！?〕轉(zhuǎn)動制粒過程：①母核形成階段。②母核長大階段。③壓實(shí)階段?！?〕轉(zhuǎn)動制粒的特點(diǎn)：顆粒均勻、圓整，效率較低?！?〕影響轉(zhuǎn)動制粒的因素與質(zhì)量控制要點(diǎn)：轉(zhuǎn)動制粒的關(guān)鍵是噴入黏合劑或潤濕劑的流量和撒入藥粉的速率。第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)〔三〕流化制粒1、定義：系將經(jīng)粉碎、過篩后的物料置于流化床內(nèi)，在自下而上通過的熱空氣作用下，使物料粉末保持流化狀態(tài)的同時，噴入潤濕劑或液體黏合劑，使粉末相互接觸結(jié)聚成粒。經(jīng)反復(fù)噴霧、結(jié)聚與枯燥而制成一定規(guī)格的顆粒。2、影響流化制粒的因素與質(zhì)量控制：①物料的粒度控制在80目以上，以保證顆粒色澤、大小的均勻；②制粒機(jī)內(nèi)物料量必要充足，使其形成良好的流化狀態(tài)；③黏合劑種類；④黏合劑的濃度；⑤噴霧速率；⑥進(jìn)風(fēng)量；⑦風(fēng)的溫度，溫度一般在55℃～70℃，枯燥的溫度控制在80℃。第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)

3、流化制粒的特點(diǎn)：①生產(chǎn)效率高；②產(chǎn)品的粒度分布較窄、色差小，流動性和可壓性好，顆粒疏松多孔；③顆粒制備過程不易被污染。第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)〔四〕噴霧制粒1、定義：系將藥物溶液或混懸液用霧化器噴霧于枯燥室的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成枯燥顆粒的方法。2、影響噴霧制粒的因素與質(zhì)量控制要點(diǎn)：①應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)和不同制粒目的選擇霧化器；②中藥濃縮液的相對密度；③中藥濃縮液的溫度；第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)3、噴霧制粒的特點(diǎn)：①由液體直接得到粉狀固體顆粒；②熱風(fēng)溫度高，霧滴比外表積大，枯燥速度快，物料的受熱時間短，枯燥物料的溫度相對低，適合于熱敏性物料；③產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)容易控制，如產(chǎn)品的顆粒直徑、粒度分布和最終濕含量等，④顆粒的溶解性、分散性和流動性好。⑤能耗大；⑥顆粒較小，粒度分布寬，⑦設(shè)備費(fèi)用高；⑧黏性較大料液容易粘壁而使其應(yīng)用受到限制。60℃~80℃水分≤2%60℃以下80℃~100℃溫度逐漸升高一般顆粒揮發(fā)油結(jié)晶水遇熱不穩(wěn)定的藥物對熱穩(wěn)定的藥物干燥過程干燥標(biāo)準(zhǔn)第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)三、顆粒的枯燥結(jié)塊黏連的顆粒搖擺式顆粒機(jī)一號篩整粒大顆粒磨碎過四號篩細(xì)粉或顆粒重新制粒并入下批藥粉混勻制粒

第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)

四、整粒整粒揮發(fā)性成分乙醇霧化器噴灑在干燥的顆粒上混合均勻密封放置滲透均勻包裝β一環(huán)糊精包合物整合后的顆粒分劑量密封復(fù)合鋁塑袋塑料袋、塑料筒金屬盒

包裝干燥處第十章顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)

五、包裝36

六、顆粒劑常見的質(zhì)量問題與解決措施

第三節(jié)顆粒劑常用生產(chǎn)設(shè)備與使用

一、干法制粒設(shè)備二、濕法制粒設(shè)備三、流化制粒設(shè)備四、噴霧制粒設(shè)備。一、干法制粒設(shè)備〔一〕結(jié)構(gòu)干法制粒常用的設(shè)備為滾壓制粒機(jī)，構(gòu)造如下圖.。原料粉料斗中薄片螺旋輸送機(jī)壓輪中顆粒粉碎整粒過篩粗粒細(xì)粉干法制粒過程二、濕法制粒設(shè)備〔一〕擠壓式制粒機(jī)1、結(jié)構(gòu)：常用的擠壓式制粒機(jī)有搖擺擠壓式、旋轉(zhuǎn)擠壓式、螺旋擠壓式等。搖擺擠壓式結(jié)構(gòu)如圖10-2所示。原料粉料斗中滾筒梯形刮刀濕料篩網(wǎng)顆粒擠壓剪切擠壓式制粒過程圖10-2搖擺擠壓式制粒機(jī)二、濕法制粒設(shè)備〔二〕高速攪拌制粒機(jī)1、結(jié)構(gòu)：常用的設(shè)備為高速攪拌制粒機(jī)，分為臥式和立式兩種。其結(jié)構(gòu)如圖10-3所示，由容器、攪拌槳、切割刀所組成。高速攪拌設(shè)備制粒過程原料粉混合翻動分散絞碎切割切割刀大塊顆粒濕顆粒擠壓滾動干燥攪拌槳粘合劑攪拌槳混合翻動分散〔三〕轉(zhuǎn)動制粒機(jī)為容器轉(zhuǎn)動制粒機(jī)，有圓筒選擇制粒機(jī)、傾斜轉(zhuǎn)動鍋結(jié)構(gòu)如圖10-4所示.圖10-4轉(zhuǎn)動制粒機(jī)示意圖轉(zhuǎn)動設(shè)備制粒過程原料粉轉(zhuǎn)動搖動攪拌母核長大轉(zhuǎn)動搖動攪拌球形顆粒粘合劑母核三、流化制粒機(jī)結(jié)構(gòu)如圖10-5所示

圖10-5流化床制粒裝置流化制粒設(shè)備制粒過程空氣由送風(fēng)機(jī)吸入，經(jīng)過空氣過濾器和加熱器，從流化床下部通過篩板吹入流化床內(nèi)，熱空氣使床層內(nèi)的物料呈流化狀態(tài)，送液裝置將黏合劑溶液送至噴嘴管，將黏合劑均勻噴成霧狀，散布在流態(tài)粉粒體外表，使粒體相互接觸凝集成粒。經(jīng)過反復(fù)的噴霧和枯燥，當(dāng)顆粒大小符合要求時停止噴霧，形成的顆粒繼續(xù)在床層內(nèi)送熱風(fēng)枯燥，出料。集塵裝置可阻止未與霧滴接觸的粉末被空氣帶出。尾氣由流化床頂部排出，由排風(fēng)機(jī)放空。四、噴霧制粒。1、噴霧制粒機(jī)結(jié)構(gòu)如圖10-6所示圖10-6噴霧枯燥制粒裝置2、噴霧制粒的過程

1液體的霧化2液體和氣體的混合3液滴的蒸發(fā)干燥4被干燥產(chǎn)品與氣流分離第四節(jié)顆粒劑生產(chǎn)與質(zhì)量控制

一、生產(chǎn)過程質(zhì)量控制二、顆粒劑的質(zhì)量評定

一、生產(chǎn)過程中顆粒劑的質(zhì)量控制清膏

半成品顆粒

生產(chǎn)環(huán)境必須符合GMP的相關(guān)要求

相對密度在1.30～1.40之間(80℃)

含量、均勻度、粒度等檢驗(yàn)水分≤2%生產(chǎn)過程第四節(jié)顆粒劑的質(zhì)量控制二、顆粒劑的質(zhì)量評定外觀形狀粒度水分裝量差異裝量溶化性微生物限度散劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第四節(jié)顆粒劑的質(zhì)量控制二、顆粒劑的質(zhì)量評定表10-2顆粒劑的裝量差異限度標(biāo)示裝量（g）裝量差異限度（%）1.0g及1.0g以下±10%1.0g以上至1.5g±8%1.5g以上至6.0g±7%6.0g以上±5%第五節(jié)典型品種舉例板藍(lán)根顆粒劑【處方】板藍(lán)根1400g【制法】取板藍(lán)根1400g，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，煎液濾過，濾液合并，濃縮至相對密度為1.20〔50℃〕,加乙醇使含醇量達(dá)60%，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，參加適量的蔗糖粉和糊精，制成顆粒，枯燥，制成1000g；或參加適量的糊精、或適量的糊精和甜味劑，制成顆粒，枯燥，制成600g，即得。【功能與主治】清熱解毒，涼血利咽。用于肺胃熱盛所致的咽喉腫痛、口咽枯燥，腹部腫脹；急性扁桃體炎、腮腺炎見上述證候者?！居梅ㄅc用量】開水沖服。一次5～10g〔含蔗糖〕，或一次3～6克(無蔗糖)，一日3～4次。第五節(jié)典型品種舉例板藍(lán)根顆粒劑【處方工藝分析】板藍(lán)根主要成分為芥子苷、靛藍(lán)、靛玉紅，水溶性，因此采用水提醇沉法。乙醇含量達(dá)60%時，可除去粘液質(zhì)、樹膠、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，以便于制粒和保證成品質(zhì)量?！局苽溥^程本卷須知】〔1〕煎煮所用水量和煎煮時間是保證有效成分浸出的關(guān)鍵因素，必須嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程。〔2〕清膏的濃縮程度對顆粒影響大，一般通過測定清膏的相對密度加以控制。〔3〕成品除符合顆粒項下有關(guān)的各項規(guī)定外，還應(yīng)按2010年版《中國藥典》進(jìn)行理化鑒別。第五節(jié)典型品種舉例感冒清熱顆?！咎幏健壳G芥穗200g薄荷60g防風(fēng)100g柴胡100g紫蘇葉60g葛根100g桔梗60g苦杏仁80g苦地丁200g蘆根160g白芷60g【制法】以上十一味，取荊芥穗、薄荷、紫蘇葉提取揮發(fā)油，蒸餾后的水液另器保存；藥渣與防風(fēng)等8味，加水煎煮二次，每次1．5小時，合并煎煮液，濾過，濾液與上述水液合并，濃縮成相對密度1.32～1.35(50℃)的清膏，取清膏，加蔗糖、糊精及乙醇適量，制成顆粒，枯燥，參加上述揮發(fā)油，混勻，制成1600g；或?qū)⒑喜⒁簼饪s成相對密度為1.32～1.35(50℃)的清膏，參加適量輔料，混勻，制成無糖顆粒，枯燥，參加上述揮發(fā)油，混勻，制成800g；或?qū)⒑喜⒁簼饪s成相對密度為1.08～1.10(55℃)的藥液，噴霧枯燥得干膏粉，取干膏粉，加乳糖適量，參加上述揮發(fā)油，混勻，制成顆粒400g，即得。第五節(jié)典型品種舉例感冒清熱顆?！竟δ芘c主治】疏風(fēng)散寒，解表清熱。用于風(fēng)寒感冒，頭痛發(fā)熱，惡寒身痛，鼻流清涕，咳嗽咽干?！居梅ㄅc用量】開水沖服，一次1袋，一日2次?！咎幏焦に嚪治觥俊?〕由于荊芥穗、薄荷、紫蘇葉藥材中含有揮發(fā)油，其他藥物含有水溶性藥效成分，所以采用雙提法,既可防止揮發(fā)油損失,又使水溶性成分得以保存?！?〕采用噴霧枯燥方法，既可提高枯燥效率，又能減少成分破壞和輔料用量，并減少藥物服用劑量。也可考慮采用一步制粒技術(shù)，制粒和枯燥一次完成，縮短了生產(chǎn)周期，提高了生產(chǎn)效率?！?〕為防止揮發(fā)油揮散損失和氧化變質(zhì),可采用環(huán)糊精包合技術(shù)包埋荊芥穗、薄荷、紫蘇葉中的揮發(fā)性成分。第五節(jié)典型品種舉例感冒清熱顆?！局苽溥^程本卷須知】〔1〕必須采用雙提法，以保證成品質(zhì)量?！?〕濃