WRN抑制劑藥物管線及專利調(diào)研報(bào)告-2023.12

sfsg關(guān)于智慧芽新藥情報(bào)庫智慧芽新藥情報(bào)庫，以“聚焦生物醫(yī)藥前沿，洞察研發(fā)投資風(fēng)向，跟蹤全球新藥進(jìn)展”為宗旨，致力于打造醫(yī)藥行業(yè)一站式大數(shù)據(jù)服務(wù)平臺。憑借首創(chuàng)的“全球大數(shù)據(jù)AI實(shí)時(shí)挖掘+藥學(xué)專家團(tuán)隊(duì)校驗(yàn)”

情報(bào)處理機(jī)制，新藥情報(bào)庫已建立全球范圍內(nèi)的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)更新體系，覆蓋超過4.5萬+個(gè)靶點(diǎn)，7.3萬+種新藥，1.4萬+適應(yīng)癥、36.2萬+個(gè)醫(yī)藥機(jī)構(gòu)，82萬+個(gè)臨床試驗(yàn)，6300萬+篇精選文獻(xiàn)以及1300萬+份藥物專利。新藥情報(bào)庫能夠滿足用戶在規(guī)劃新藥管線、設(shè)定公司戰(zhàn)略方向、尋找新藥研發(fā)機(jī)會(huì)、評估項(xiàng)目引進(jìn)價(jià)值、選擇投資標(biāo)的、追蹤競品策略、開發(fā)新客戶等方面的數(shù)據(jù)情報(bào)獲取需求。此外，智慧芽新藥情報(bào)數(shù)據(jù)庫還將與智慧芽的Bio生物序列數(shù)據(jù)庫、Chemical化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫等形成產(chǎn)品矩陣，致力于為生物醫(yī)藥行業(yè)全產(chǎn)業(yè)鏈提供全面、精準(zhǔn)、實(shí)時(shí)且標(biāo)準(zhǔn)化的全生命周期數(shù)據(jù)服務(wù)。歡迎全世界朋友免費(fèi)試用！點(diǎn)擊此處試用點(diǎn)擊此處試用點(diǎn)擊此處試用Contents前言第一章

靶點(diǎn)介紹1.1

WRN的蛋白結(jié)構(gòu)域1.2

WRN的生物學(xué)功能1.3

WRN主要致病機(jī)制第二章

WRN抑制劑2.1

WRN

抑制劑全球研發(fā)概況2.2

WRN抑制劑藥物解析第三章

專利分析3.1

WRN專利全球分布特點(diǎn)3.2

核心專利分析總結(jié)參考資料sfsg前言WRN是一種與DNA修復(fù)、端粒維持、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)響應(yīng)等有關(guān)的解螺旋酶，參與包括DNA損傷修復(fù)、端粒維持、自噬、基因組維護(hù)等多種生物學(xué)過程，當(dāng)其發(fā)生突變時(shí)，會(huì)引起染色體隱性遺傳性疾病Werner綜合征。隨著WRN可能是MSI惡性腫瘤的合成致死新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，基于靶向MSI惡性腫瘤的WRN抑制劑的研究也引起了科研人員和藥物研發(fā)人員的興趣。免責(zé)聲明：本報(bào)告的數(shù)據(jù)主要取自智慧芽新藥情報(bào)庫及本報(bào)告末尾附錄的參考文獻(xiàn)。由于數(shù)據(jù)源泄露、統(tǒng)計(jì)周期差異以及搜索方法的不同，報(bào)告中的數(shù)據(jù)可能存在一定誤差，故僅供參考。如由此引發(fā)的商業(yè)損失，本報(bào)告將不承擔(dān)任何責(zé)任。綜上，在相關(guān)背景介紹的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)對WRN藥物管線和專利布局進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以呈現(xiàn)當(dāng)前全球WRN藥物的總體研發(fā)概況和知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)特點(diǎn)。報(bào)告意見反饋：pengli@1智慧芽

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新藥情報(bào)庫中國大陸地區(qū)登錄入口：sfsg第一章

靶點(diǎn)介紹1.1

WRN的蛋白結(jié)構(gòu)域DNA

解

旋

酶

(DNA

helicase)

是

一

類

在DNA或RNA復(fù)制過程中起到催化雙鏈DNA或RNA解開的生物酶。該類酶參與了DNA復(fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄、重組以及端粒的維持等細(xì)胞代謝過程，在維持染色體的穩(wěn)定性中具有DNA損傷有堿基受到氧化、脫氨基、甲基化等化學(xué)修飾而發(fā)生改變導(dǎo)致的堿基替換、錯(cuò)配、跨鏈連接和DNA斷裂等。

研究表明，WRN與pol

δ、pol

β、APE1、PARP1[5]等多個(gè)參與BER的蛋白在功能上具有相互作用。WRN解旋酶活性能夠刺激pol

β介導(dǎo)的DNA鏈置換合成，WRN核酸外切酶和解旋酶活性則可以與pol

β協(xié)同作用處理3'錯(cuò)配。在DNA雙鏈斷裂（double-strand

break，重要的作用[1]。WRN（Werner

syndrome

RecQ-likehelicase）是一種與DNA修復(fù)、端粒維持、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)響應(yīng)等有關(guān)的解螺旋酶。WRN位于染色體8p12，由34個(gè)外顯子組成。

DSB）修復(fù)中，WRN通過經(jīng)典的非同源末端當(dāng)其發(fā)生突變時(shí)，會(huì)引起染色體隱性遺傳性疾病Werner綜合征。連

接

（

canonicnon-homologousend-joining，c-NHEJ）修復(fù)和HRR發(fā)揮作用。c-NHEJ介導(dǎo)的DSB修復(fù)在細(xì)胞周期中占主導(dǎo)地位。KU70/80異二聚體和DNA-PK形成穩(wěn)定的復(fù)合物，并啟動(dòng)DSB修復(fù)；KU70/80異二聚體的直接相互作用可刺激WRN的核酸外切酶活性，有助于處理DSB末端。當(dāng)KU70/80缺陷時(shí)，DSB修復(fù)從c-NHEJ切換為替代型NHEJ（alternative

NHEJ，alt-NHEJ）。WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成員之一，該家族蛋白還包括RECQ1、BLM、RECQ4和RECQ5等，與常染色體隱性遺傳病布魯姆綜合征等遺傳性疾病或早衰癥都關(guān)系密切。該蛋白有4個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別是位于N末

端

區(qū)

域

的

3'→5'

核

酸

外

切

酶

結(jié)

構(gòu)

域

、ATPase結(jié)構(gòu)域、與DNA結(jié)合的RQC(RecQC

端

)

結(jié)

構(gòu)

域

和

介

導(dǎo)

蛋

白

質(zhì)

相

互

作

用

的HRDC(解旋酶和核糖核酸酶DC端)結(jié)構(gòu)域。其中，ATPase結(jié)構(gòu)域和RQC結(jié)構(gòu)域是WRN發(fā)揮解旋酶功能的核心。另外，WRN是其家族成員中唯一擁有核酸外切酶結(jié)構(gòu)域的RecQ蛋白，具有核酸外切酶活性。WRN解在alt-NHEJ修復(fù)中，DSB末端被PARP和

MRE11

識

別

，

隨

后

MRE11/

RAD50/NBS1

(MRN)復(fù)合物和CtIP通過切除處理斷裂末端。值得注意的是，當(dāng)WRN被招募到DSB時(shí)，它會(huì)抑制MRE11和CtIP的招募，并旋酶和核酸外切酶結(jié)構(gòu)域既獨(dú)立又相互協(xié)同，

保

護(hù)

斷

裂

的

DNA

免

受

5'

端

切

除

，

抑

制以分解多種DNA底物，例如雙鏈DNA、D環(huán)、

alt-NHEJ。HRR由MRN復(fù)合物通過MRE11復(fù)制叉和氣泡結(jié)構(gòu)、G-四鏈體、Holliday連接、DNA

flaps

等[2]。的核酸內(nèi)切酶和3'-5'核酸外切酶活性與CtIP啟動(dòng)[6]。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1可磷酸化WRN的絲氨酸1133位點(diǎn)，調(diào)節(jié)DSB處的MRE11募集來切換HRR和NHEJ。WRN可與DNA復(fù)制解旋酶/核酸酶2發(fā)生相互作用，促進(jìn)RPA依賴的DNA末端加工和切除。圖1-1

人WRN結(jié)構(gòu)[3]另外，BRCA1還直接與WRN相互作用并刺激WRN的解旋酶和核酸外切酶活性，促進(jìn)DNA末端切除。R環(huán)（R-loop）是轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因組不穩(wěn)定性的主要來源。R環(huán)會(huì)破壞S期的復(fù)制叉進(jìn)程，導(dǎo)致DNA復(fù)制叉的破壞、發(fā)生DSB或進(jìn)入有絲分裂前的不完整復(fù)制。研究表明，WRN在限制R環(huán)相關(guān)基因組不穩(wěn)定1.2

WRN的生物學(xué)功能研究發(fā)現(xiàn)，WRN參與很多生物學(xué)過程，包括DNA損傷修復(fù)、端粒維持、自噬、基因組維護(hù)等[4]

，其中WRN在DNA損傷修復(fù)中的作用及其機(jī)制的研究最為深入。常見的2智慧芽

|

新藥情報(bào)庫中國大陸地區(qū)登錄入口：sfsg性中發(fā)揮了重要作用。ATR激酶是參與識別和穩(wěn)定停滯復(fù)制叉的主要激酶，WRN和ATR通路之間存在相互作用；在復(fù)制壓力下，ATR依賴的WRN磷酸化，充當(dāng)CHK1激活的介質(zhì)[7]

，促進(jìn)復(fù)制的恢復(fù)和防止在停滯的分叉處形成DSB。同時(shí)，WRN解旋酶活性對于保護(hù)DNA脆弱位點(diǎn)免于斷裂至關(guān)重要。圖1-2

WRN的生物學(xué)功能[8]1.3WRN主要致病機(jī)制微

衛(wèi)

星

不

穩(wěn)

定

性

（

microsatelliteinstability，MSI）是一種腫瘤細(xì)胞中由錯(cuò)配修復(fù)受損或缺陷導(dǎo)致而出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因的現(xiàn)象。MSI可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞基因組進(jìn)一步紊亂和突變，從而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，是公認(rèn)的重要致癌途徑之一。喪失時(shí)，MSI的合成致死作用才被激活。以上結(jié)果表明WRN可能是MSI-H惡性腫瘤精準(zhǔn)治療的有效靶點(diǎn)之一。近年來研究發(fā)現(xiàn)，MSI惡性腫瘤的生長高度依賴WRN解旋酶，Lieb等[9]用RNA干擾技術(shù)對多種MSI-H細(xì)胞和MSS細(xì)胞同時(shí)進(jìn)行WRN的基因沉默并檢測細(xì)胞凋亡。結(jié)果顯示，MSI-H細(xì)胞在WRN沉默后，細(xì)胞發(fā)生明顯的凋亡，而MSS細(xì)胞未觀察到細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，這表明WRN是MSI惡性腫瘤的一個(gè)潛在合成致死靶點(diǎn)。更重要的是，MMR缺陷的合成致死相互作用與其他RECQL解旋酶無關(guān)，僅與WRN解旋酶活性相關(guān)。當(dāng)WRN解旋酶活性圖1-3

WRN致病過程示意圖3智慧芽

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新藥情報(bào)庫中國大陸地區(qū)登錄入口：第二章

WRN抑制劑2.1

WRN抑制劑全球研發(fā)概況2.1.1

WRN抑制劑檢索結(jié)果點(diǎn)”，可進(jìn)入“WRN”基本信息介紹頁面，可以看到，11條藥物結(jié)果來自10個(gè)機(jī)構(gòu)，覆蓋9個(gè)適應(yīng)癥，開展1項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)，涉及990件專利。在智慧芽新藥情報(bào)庫的“藥物檢索”板塊，選擇“WRN”為靶點(diǎn)進(jìn)行檢索，結(jié)果顯示：截止2023年11月23日，共查詢到11條藥物結(jié)果。繼續(xù)選擇“調(diào)研維度”為“靶圖2-1

靶點(diǎn)“WRN”檢索過程及結(jié)果[10]2.1.2

WRN抑制劑研發(fā)階段處于臨床前階段，占比為37.4%；僅1種抑制劑處于臨床I期階段。如圖2-2所示，目前關(guān)于WRN抑制劑的研究有限，仍處于早期開發(fā)階段。5種抑制劑處于藥物發(fā)現(xiàn)階段，占比為45.5%；4種抑制劑4圖2-2

WRN抑制劑研發(fā)階段分布[11]2.1.3

WRN抑制劑研發(fā)機(jī)構(gòu)HRO-761已經(jīng)進(jìn)入臨床I期階段，國家老齡化研究所目前有2項(xiàng)藥物處于臨床前階段，拜耳和IDEAYA各有1項(xiàng)藥物處于臨床前階段，其余研發(fā)機(jī)構(gòu)藥物均處于藥物發(fā)現(xiàn)和非在研階段。該領(lǐng)域全球研發(fā)進(jìn)度靠前的機(jī)構(gòu)為諾華（

Novartis

AG

）

、

國

家

老

齡

化

研

究

所（

National

Institute

on

Aging

）

、拜耳（Bayer

AG）、IDEAYA等。諾華研發(fā)的圖2-3

WRN抑制劑研發(fā)機(jī)構(gòu)分布[12]2.1.4

WRN抑制劑適應(yīng)癥分布星高度不穩(wěn)定性結(jié)直腸癌、腫瘤、白血病、實(shí)體瘤等。根據(jù)前述檢索結(jié)果，WRN抑制劑覆蓋9個(gè)適應(yīng)癥，已開展1項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)。根據(jù)圖2-4的數(shù)據(jù)，目前WRN的適應(yīng)癥重點(diǎn)集中于微衛(wèi)圖2-4

WRN主要適應(yīng)癥研發(fā)現(xiàn)狀2.2

WRN抑制劑藥物解析為展現(xiàn)WRN抑制劑在上述適應(yīng)癥中的應(yīng)的基本信息（表2-1），之后解析了HRO-761、NSC-19630、NSC-617145、SL-4。用情況，本小節(jié)首先匯總了全球WRN抑制劑5表2-1

全球WRN抑制劑的基本信息匯總序號1藥物HRO-761NSC-19630NSC-617145SL-4藥物類型小分子化藥小分子化藥小分子化藥小分子化藥小分子化藥小分子化藥PROTACs適應(yīng)癥最高研發(fā)階段臨床1期臨床前原研機(jī)構(gòu)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性結(jié)直腸癌NovartisPharmaceuticals

Corp.National

Institute

onAging2白血病腫瘤National

Institute

onAging3臨床前IDEAYA

Biosciences,Inc.4胃腸道腫瘤腫瘤臨床前WRN

Inhibitor(VividionTherapeutics)Vividion

Therapeutics,Inc.5臨床前WRN

Inhibitor

(NimbusTherapeutics)Nimbus

TherapeuticsLLC6實(shí)體瘤藥物發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)WRN

Inhibitor(BeacticaTherapeutics)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性引起的癌癥Beactica

TherapeuticsAB7結(jié)直腸癌

|

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌癥|

胃癌WRN

Inhibitor(RoivantSciences)8未知藥物發(fā)現(xiàn)Roivant

Sciences

Ltd.Ryvu

Therapeutics

SAWRN

Inhibitor(RyvuTherapeutics)9小分子化藥小分子化藥未知實(shí)體瘤腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)WRN

Inhibitor(XPoseTherapeutics)Xpose

Therapeutics,Inc.1011WRN

Inhibitor(SyrosPharmaceutical)終止

(在

藥物發(fā)現(xiàn))SyrosPharmaceuticals,

Inc.腫瘤2.2.1

HRO-761（NCI）化合物庫中篩選出來的[13]一種小分子化藥。HRO-761是WRN抑制劑中研究進(jìn)度最靠前的藥物，目前已進(jìn)入到到臨床1期研究階段，研究機(jī)構(gòu)為Novartis。NSC-19630是一種馬來酰亞胺類似物，體外抑制WRN解旋酶活性的IC

為20

uM，5o研究將調(diào)查HRO-761作為單一藥物和與tislelizumab或irinotecan聯(lián)合使用的效果。研究將包括不同的治療方案，包括劑量遞增和劑量優(yōu)化階段，以確定HRO761的推薦劑量。適應(yīng)癥包括Turcot綜合征、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性實(shí)體瘤和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性結(jié)直腸癌。試驗(yàn)藥包括HRO-761、替雷利珠單抗和鹽酸伊立替康，靶點(diǎn)包括WRN、PD-1和3

uM的NSC-19630給藥2

d可發(fā)生依賴于WRN的增殖抑制，抑制95%的Hela細(xì)胞和80%

U2OS細(xì)胞增殖。NSC-19630可抑制細(xì)胞內(nèi)WRN活性，從而導(dǎo)致DSB的積累、DNA合成抑制（細(xì)胞復(fù)制停滯在S期），最后發(fā)生細(xì)胞凋亡。同時(shí)，NSC-19630會(huì)增加腫

瘤

細(xì)

胞

對

G-

四

鏈

體

結(jié)

合

化

合

物Telomestatin

和

PARP

抑制

劑的敏

感

性。TOP1。試驗(yàn)將在日本、韓國和新加坡進(jìn)行。

Bou-Hanna等[14]研究發(fā)現(xiàn)，NSC-19630以其他

相關(guān)試

驗(yàn)編號

為

CHRO761A12101

、2022-502314-93-00

和

NCT05838768

、JPRN-jRCT2031230088。caspase-9依賴型細(xì)胞凋亡途徑而非p53依賴型細(xì)胞調(diào)亡途徑在正常人上皮細(xì)胞和原代間充質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，造成急性細(xì)胞毒性。2.2.2

NSC-19630NSC-19630是從美國國家癌癥研究所6圖2-5

NSC-19630以WRN特異性的方式抑制細(xì)胞增殖，并損害細(xì)胞生長和DNA合成2.2.3

NSC-6171455

uM濃度下僅表現(xiàn)出7%的RECQ1抑制。NSC-617145通過形成DNA雙鏈斷裂（DSB）和以WRN解旋酶依賴性方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抑制HeLa細(xì)胞的生長。NSC6-17145還與絲裂霉素C協(xié)同作用以抑制Fanconia貧血缺陷細(xì)胞的生長以及誘導(dǎo)DSB和染色體異常，并通過干擾HRR的鏈間交聯(lián)誘導(dǎo)產(chǎn)生雙鏈DNA斷裂。2013

年

，

Aggarwal

等

[15]

基

于NSC-19630

結(jié)

構(gòu)

改

造

得

到

了

一

種

選擇性WRN解旋酶抑制劑NSC-617145，其體外抑制WRN

解旋酶活性的IC

值為230

nM。50NSC-617145

以

濃

度依

賴

性

方

式抑制WRN解旋酶的ATP酶活性，但不抑制外切核酸酶活性，它對WRN的選擇性優(yōu)于BLM、FANCJ、ChlR1、RecQ和UvrD解旋酶，在圖2-6

NSC-617145化學(xué)結(jié)構(gòu)2.2.4

SL-480%的研發(fā)成本，IDEAYA負(fù)責(zé)其中20%，預(yù)計(jì)研發(fā)項(xiàng)目將在三年內(nèi)達(dá)到臨床開發(fā)階段。IDEAYA已經(jīng)解析了Werner解旋酶項(xiàng)目的相關(guān)晶體結(jié)構(gòu)，讓基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)成為可能。2020年6月，IDEAYA

Biosciences和葛蘭素史克（GSK）宣布在“合成致死”領(lǐng)域建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，共同研發(fā)WernerHelicase候選藥物。根據(jù)協(xié)議，GSK將領(lǐng)導(dǎo)Werner

Helicase項(xiàng)目的臨床開發(fā)，并負(fù)責(zé)7第三章

專利分析3.1

WRN專利全球分布特點(diǎn)在智慧芽新藥情報(bào)庫→“專利檢索板塊”

專利申請信息?，F(xiàn)基于這些信息對全球WRN→“靶點(diǎn)”欄，選擇靶點(diǎn)“WRN”，檢索后共得到990組專利申請信息，在左欄“相關(guān)靶點(diǎn)”進(jìn)一步篩選“WRN”后，得到628組相關(guān)專利的申請/授權(quán)趨勢、國家/地區(qū)、申請人分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[16]。8圖3-1

檢索過程及結(jié)果3.1.1

申請/授權(quán)趨勢2018年開始，WRN專利申請量逐年穩(wěn)步增加，并于2021年達(dá)到峰值。而專利授權(quán)量近20年呈現(xiàn)較大波動(dòng)，沒有穩(wěn)定趨勢，并于圖3-2展示了WRN近20年的專利申請/授權(quán)趨勢?？梢钥闯觯琖RN專利申請最早出現(xiàn)于2003年，2017年之前專利申請量波動(dòng)較大，

2012年達(dá)到峰值。但專利申請量維持在40件以下。圖3-2

WRN近20年專利申請/授權(quán)趨勢3.1.2

國家/地區(qū)分布圖3-3展示了WRN受理局專利申請分布。

受理的WRN專利均不足60項(xiàng)。結(jié)果表面，表可以看出，美國是WRN專利的主要受理國，受理WRN專利數(shù)量為163件，遠(yuǎn)高于其他受理局。其次是世界知識產(chǎn)權(quán)組織、中國，專利受理量分別為120件、89件。其余受理局明美國在該藥物研發(fā)領(lǐng)域具有較強(qiáng)的創(chuàng)新能力和技術(shù)實(shí)力。（注:受理局是指負(fù)責(zé)處理專利申請和授權(quán)的機(jī)構(gòu)或組織。）9圖3-3

WRN受理局專利申請分布3.1.3

重點(diǎn)申請人3-4展示了WRN專利的重點(diǎn)申請人分布情況。可以看出，國外申請人中，排名前五位的依次為波士頓大學(xué)、達(dá)納法伯癌癥研究所有限公司、加利福尼亞大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)和吉利德科學(xué)公司；國內(nèi)申請人中，排名前五位的依次為深圳艾欣達(dá)偉醫(yī)藥科技有限公司、復(fù)旦大學(xué)、上海博德基因開發(fā)有限公司、南京世和基因生物技術(shù)股份有限公司、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院。國外申請人的專利布局?jǐn)?shù)量明顯高于國內(nèi)。圖3-4

WRN專利申請人分布情況物名稱等）、藥物研發(fā)信息（研發(fā)階段、適應(yīng)癥等）和官方信息源（FDA、CDE、WHO等），利用算法挖掘?qū)＠?藥物關(guān)系和專利保護(hù)范圍，識別專利保護(hù)藥物；經(jīng)藥學(xué)專家二次審核專利-保護(hù)藥物關(guān)系。經(jīng)人工確認(rèn)，共得到23組核心專利（圖3-5）。3.2

核心專利分析智慧芽新藥情報(bào)庫采用算法識別+專家二次審核的確認(rèn)機(jī)制對前述過程篩選的WRN相關(guān)專利進(jìn)行標(biāo)引，以確定核心專利。具體方法為：基于專利文本（結(jié)構(gòu)/序列/藥10圖3-5

人工確認(rèn)的專利數(shù)據(jù)情況此外，針對WRN的11種抑制劑，共找到11條藥物檢索結(jié)果頁面，之后選擇HRO-761進(jìn)入詳情頁面，可以看到，該藥物關(guān)聯(lián)1組專利信息。如圖3-6所示。4組關(guān)聯(lián)專利。篩選過程為（以HRO-761為例）：在智慧芽新藥情報(bào)庫的“藥物檢索”板塊，選擇“WRN”為靶點(diǎn)進(jìn)行檢索，進(jìn)入圖3-6

藥物關(guān)聯(lián)專利檢索步驟3.2.1

WO2022249060A1專利WO2022249060A1，名稱為“用于治療與抑制werner綜合征recq解旋酶別對調(diào)節(jié)受試者中WRN活性的方法、抑制受試者中WRN的方法、治療受試者中可通過WRN抑制治療的病癥或疾病的方法、治療受（WRN）相關(guān)的疾病的三唑并嘧啶類似物”，

試者癌癥的方法進(jìn)行公開；權(quán)62對權(quán)1-權(quán)38申請時(shí)

間

為

2022

年5月24日，申

請人為“NOVARTIS

AG”

，

專

利

法

律

狀

態(tài)

為“PCT國際公布”。的化合物用于治療癌癥的用途進(jìn)行了公開；權(quán)65對權(quán)1-權(quán)38的化合物用作研究化學(xué)品及用途進(jìn)行了公開；權(quán)66公開了權(quán)1-權(quán)38的化合物的制備工藝。該專利簡單同族專利6項(xiàng)，受理局分別為美國、世界知識產(chǎn)權(quán)組織國際局、澳大利亞、阿根廷、中國臺灣及烏拉圭。保護(hù)藥物為“HRO-761”。該專利說明書合成測試了137個(gè)化合物，對化合物的合成過程進(jìn)行了充分公開；對WRN解旋酶的體外酶活性測定、增殖測定等進(jìn)行了測試，并對測試結(jié)果進(jìn)行了公開。其中，化合物的體內(nèi)功效證明在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測試，測試化合物為58、42、96、57，化合物58的240

mg/kg劑量的耐受性表現(xiàn)良好。該專利權(quán)利要求共計(jì)67項(xiàng)，包括11項(xiàng)獨(dú)立權(quán)利要求。權(quán)1公開了用于治療與抑制維爾納綜合征RECQ解旋酶（WRN）相關(guān)的疾病的三唑并嘧啶類似物；權(quán)46公開了包含權(quán)1-權(quán)38的化合物的藥物組合物；權(quán)54-權(quán)58分11圖3-7

實(shí)施例58在裸鼠SW48移植瘤模型中的抗腫瘤效果和耐受性3.2.2

WO2002024692A81-4的化合物的組合物；權(quán)7公開了包含權(quán)1-4的化合物在制備用于治療癌癥腫瘤的藥物組合物中的用途；權(quán)8公開了用上述藥物治療癌癥的方法。專利WO2002024692A8，名稱為“1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮衍生物和馬來酰亞胺衍生物及其在治療癌癥腫瘤中的應(yīng)用”，申請時(shí)

間

為

2001

年9月19日，申

請人為“Karolinska

Institutet

Innovations

AB、BYKOV

VLADIMIR

、

SELIVANOVAGALINA、WIMAN

KLAS”，專利法律狀態(tài)為“PCT進(jìn)入指定國（指定期滿）”。該專利說明書中主要介紹了兩種能夠重新激活突變型p53蛋白的凋亡誘導(dǎo)功能的新化合物（物質(zhì)F和S），其中，S包含2,2-雙（羥甲基）-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-酮（PRIMA-1）或所述結(jié)構(gòu)的功能模擬物，物質(zhì)F包含1-（丙氧基甲基）-馬來酰亞胺（MRA-1）或所述結(jié)構(gòu)的功能模擬物；將該化合物用治療患有各種類型腫瘤的患者的藥物組合物，包括組合該專利簡單同族專利22項(xiàng)，受理局分別為歐洲專利局、日本、世界知識產(chǎn)權(quán)組織國際局、澳大利亞、奧地利、加拿大、德國、丹麥及西班牙。保護(hù)藥物為“NSC19630”。

物的構(gòu)成、給藥途徑；篩選能夠恢復(fù)突變型該專利權(quán)利要求共計(jì)8項(xiàng)，包括5項(xiàng)獨(dú)立權(quán)利要求。權(quán)1公開了一種化合物的結(jié)構(gòu)，權(quán)2對權(quán)1的化合物進(jìn)行了細(xì)化；權(quán)3公開了另p53蛋白的生長抑制功能的化合物的方法；使用該化合物作為醫(yī)學(xué)治療的方法。并公開了生長抑制試驗(yàn)、菌落形成測定、熒光素酶一種化合物，權(quán)4對權(quán)3的化合物進(jìn)行了細(xì)化；

層、DNA結(jié)合測定、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。權(quán)5公開了化合物的用途；權(quán)6公開了包含權(quán)12圖3-8

化合物PRIMA-1和MIRA-1的分子結(jié)構(gòu)3.2.3

WO2011014825A2專利WO2011014825A2，名稱為“抗血管生成小分子和使用方法”，申請時(shí)間為2010

年7

月30

日

，申

請人

為

“ZUDAIREENRIQUE、APARICIO

MARTA、CUTTITTAFRANK、美國政府”，專利法律狀態(tài)為“PCT進(jìn)入指定國（指定期滿）”。的方法；權(quán)24公開了抑制受試者腫瘤的方法；權(quán)26公開了抑制受試者組織或目標(biāo)區(qū)域中血管生成的方法。該專利說明書中通過結(jié)合基于細(xì)胞的高通量篩選（HTS）和化學(xué)信息學(xué)工具來鑒定抗血管生成的小分子，篩選得到了77種具有生物活性的化合物。實(shí)施例中描述了抗血管生成小分子的特征和初步表征；進(jìn)行異種移植腫瘤中血管生成的體內(nèi)抑制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；采用基于熒光的微管蛋白聚合測定法表征抗血管生成小分子的微管蛋白結(jié)合潛力；使用Invitrogen的激酶活性分析服務(wù)表征抗血管生成SM的RTK抑制活性，僅NSC19630和NSC48300顯示RTK抑制活性，并且僅對VEGFR2受體具有抑制活性；抗血管生成SM對基因表達(dá)的影響。該專利簡單同族專利17項(xiàng)，受理局分別為美國、歐洲專利局、日本、世界知識產(chǎn)權(quán)組織國際局、澳大利亞、加拿大。保護(hù)藥物為“NSC19630”。該專利權(quán)利要求共計(jì)29項(xiàng)，包括7項(xiàng)獨(dú)立權(quán)利要求。權(quán)1公開了用于治療血管生成依賴

性

疾

病

的

藥

物

組

合

物

，

其

中

包

含NSC19630；權(quán)6公開了用于抑制異常血管生成的藥物組合物，其中包含NSC19630；權(quán)10公開了用于抑制腫瘤組織生長的藥物組合物；權(quán)12公開了治療血管生成依賴性疾病的方法；權(quán)18公開了抑制受試者異常血管生成13圖3-9

用于識別本發(fā)明的新組抗血管生成SM的匯總工作流程3.2.4

WO2023062575A1合物的藥物組合物；權(quán)25公開了可通過抑制WRN治療的癌癥的方法；權(quán)26公開了治療以MSI-H和/或dMMR為特征的癌癥的方法；權(quán)27公開了化合物、組合物的用途。專利WO2023062575A1，名稱為“作為WRN抑制劑的環(huán)狀乙烯基砜化合物”，申請

時(shí)

間

為

2023

年

，

申

請

人

為

“IDEAYABIOSCIENCES

INC”，專利法律狀態(tài)為“PCT未進(jìn)入指定國（指定期內(nèi)）”，保護(hù)藥物為“SL-4”。該專利說明書合成測試了173種化合物，并公開了部分中間體或化合物的制備方法，對功能性WRN解旋活性進(jìn)行了測定，使用四該專利權(quán)利要求共計(jì)28項(xiàng)，包括7項(xiàng)獨(dú)立權(quán)利要求。權(quán)1、權(quán)2、權(quán)3均為獨(dú)立權(quán)利要求，分別公開了一種作為WRN抑制劑的環(huán)狀乙烯基砜化合物；權(quán)24公開了包含上述化參數(shù)抑制模型產(chǎn)生pIC

、希爾斜率、最大抑50制來確定化合物的效力，結(jié)果表明，化合物26、27、69、70、79、80、82、83、84、145、159、161表現(xiàn)出較為優(yōu)秀的活性。14圖3-10

WO2023062575A1部分優(yōu)秀活性化合物15總結(jié)綜上，即為WRN藥物管線及專利申請授權(quán)的總體概況。制劑包括NSC19630、NSC617145等。目前研究發(fā)現(xiàn)的WRN解旋酶抑制劑并不多，且這些抑制劑大部分處于臨床前研究階段。專利方面，近年來各國對WRN的關(guān)注持續(xù)上升，美國在該藥物研發(fā)領(lǐng)域具有較強(qiáng)的創(chuàng)新能力和技術(shù)實(shí)力，美國IDEAYA和瑞士諾華公司的有相關(guān)抑制劑已取得良好的臨床前研究數(shù)據(jù)。靶點(diǎn)方面，作為MSI惡性腫瘤的生長高度依賴的解旋酶，WRN可能是MSI-H惡性腫瘤精準(zhǔn)治療的有效靶點(diǎn)之一，對WRN的研究正在引起了科研人員和藥物研發(fā)人員的關(guān)注和投入。管線方面，目前已報(bào)道的WRN解旋酶抑16參考資料1.

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