臨床試驗設(shè)計及管理規(guī)范課件

臨床試驗設(shè)計及管理規(guī)範

什麼是臨床試驗？所有以人為對象的研究均屬於臨床試驗的範疇。

臨床試驗的目的驗證試驗藥物、器械的安全性和有效性。

臨床試驗必須做到：試驗過程規(guī)範

結(jié)果科學可靠符合倫理學要求《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》GCP藥物臨床試驗品質(zhì)管理規(guī)範臨床試驗方案的重要性臨床試驗的主要檔實施GCP的重要環(huán)節(jié)倫理審核的重點內(nèi)容進行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù)對藥品進行有效性、安全性評價的可靠保證臨床試驗方案的基本要求方案應由研究者（Investigator）與申辦者（Sponsor）在臨床試驗開始前共同討論制定。方案必須由參加臨床試驗的主要研究者及申辦者簽章並注明日期。臨床試驗方案必須報倫理委員會審批後方能實施。臨床試驗中，若確有需要，可按規(guī)定程式對試驗方案作修正。方案的主要內(nèi)容(GCP第四章第十七條）（一）試驗題目；（二）試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；（三）申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；（四）試驗設(shè)計的類型，隨機化分組方法及設(shè)盲的水準；

方案的主要內(nèi)容（五）受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；（六）根據(jù)統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數(shù)；（七）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合併用藥的規(guī)定，以及對包裝和標籤的說明；（八）擬進行臨床和實驗室檢查的專案、測定的次數(shù)和藥代動力學分析等；方案的主要內(nèi)容（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（十一）中止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；（十二）療效評定標準，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析；（十三）受試者的編碼、亂數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；方案的主要內(nèi)容（十四）不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；（十五）試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；（十六）統(tǒng)計分析計畫，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；方案的主要內(nèi)容（十八）臨床試驗的品質(zhì)控制與品質(zhì)保證；（十九）試驗相關(guān)的倫理學；（二十）臨床試驗預期的進度和完成日期；（二十一）試驗結(jié)束後的隨訪和醫(yī)療措施；（二十二）各方承擔的職責及其他有關(guān)規(guī)定；（二十三）參考文獻。新藥臨床試驗的分期Ⅰ期臨床耐受性與安全性Ⅱ期臨床有效劑量探索與安全性Ⅲ期臨床有效性與安全性評價Ⅳ期臨床安全性評價

整個臨床試驗中需考慮問題

觀察指標是指能反映新藥療效或安全性的觀察專案。其中定量指標是借助儀器等進行測量來反映研究對象的客觀狀態(tài)或觀察結(jié)果，屬於客觀指標。定性指標是由病人回答或醫(yī)生定性判斷來描述觀察結(jié)果，屬於主觀指標。統(tǒng)計學中常將觀察指標稱為變數(shù)(variable)，定量指標稱為數(shù)值變數(shù)，定性指標稱為分類變數(shù)。1．觀察指標(endpoints)1、主要指標和次要指標主要指標又稱目標指標或終點指標,是與試驗目的有本質(zhì)聯(lián)繫的，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標，通常主要指標只有一個，如果存在多個主要指標時，應該在設(shè)計方案中，考慮控制Ⅰ類錯誤的方法。主要指標應根據(jù)試驗目的選擇易於量化、客觀性強、重複性高，並在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認的準則或標準。主要指標必須在臨床試驗前確定，並用於試驗樣本含量的估計。

次要指標是指與試驗目的相關(guān)的輔助性指標，在試驗方案中，也需明確定義，並對這些指標在解釋試驗結(jié)果時的作用以及相對重要性加以說明。次要指標數(shù)目也應當是有限的，並且能回答與試驗目的相關(guān)的問題。2、複合指標

當難以確定單一的主要指標時，可按預先確定的計算方法，將多個指標組合構(gòu)成一個複合指標。如臨床上採用的量表就是一種複合指標。複合指標被用作主要指標時，組成這個複合指標的單個指標如果有臨床意義，也可以同時單獨進行分析。3、全局評價指標全局評價指標是將客觀指標和研究者對受試者療效的總印象有機結(jié)合的綜合指標，它通常是有序等級指標。用全局評價指標來評價某個治療的總體有效性或安全性，一般都有一定的主觀成份。如果必須將其定義為主要指標時，應在試驗方案中有明確判斷等級的依據(jù)和理由。全局評價指標中的客觀指標一般應該同時單獨作為主要指標進行分析。

替代指標是指在直接測定臨床效果不可能時，用於間接反映臨床效果的觀察指標。替代指標所提供的用於臨床效果評價的證據(jù)的強度取決於：1）替代指標與試驗目的組生物學上相關(guān)性的大小；2）替代指標對臨床結(jié)果預後判斷價值的流行病學證據(jù)；3）從臨床試驗中獲得的藥物對替代指標的影響程度與對臨床試驗結(jié)果的影響程度相一致的證據(jù)。4、替代指標

根據(jù)臨床評價的需要，有時需將測量指標轉(zhuǎn)化為二分類或多分類的分類指標，如根據(jù)一個測量指標改變程度等於或超過某一數(shù)值時作為分類的定義。分類指標的定義應在試驗方案中明確規(guī)定。由測量指標轉(zhuǎn)換為分類指標通常會喪失部分資訊，由此導致檢驗效能的降低應當在估計樣本大小時加以考慮。5、測量指標轉(zhuǎn)化的分類指標

隨機化(randomization)是使臨床試驗中的受試者有同等的機會被分配到試驗組或?qū)φ战M中，而不受研究者主觀意願的影響，可以使各處理組的各種影響因素，不論是已知或未知的，分佈趨於相似。隨機化包括分組隨機和試驗順序隨機，與盲法合用，隨機化有助於避免在受試者的選擇和分組時因處理分配可預測性而導致的可能偏倚。偏倚的控制------隨機化（1）偏倚的控制------隨機化（2）

臨床試驗中可採用分層(stratified)、分段(block)隨機化方法。分層隨機化有助於保持層內(nèi)的均衡性(balance)，特別在多中心臨床試驗中，中心就是一個分層因素，另外當某些因素，如疾病的病情對療效有影響時，也應按主要影響因素分層。分段隨機化有助於減少季節(jié)、氣溫及疾病流行波動等因素對療效的影響。每段的長度(blocksize)不宜太長或太短，視臨床試驗的療程長短而定，否則不能達到隨機化分組的目的。

偏倚的控制------隨機化（3）

當樣本大小、分層因素及分段長度決定後，由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員在電腦上使用統(tǒng)計軟體產(chǎn)生亂數(shù)字表，臨床試驗的隨機表就是用檔形式寫出對受試者的處理安排，即處理（在交叉試驗中為處理順序）的序列表。隨機表必須有可以重新產(chǎn)生的能力。也即當產(chǎn)生亂數(shù)的初值、分層、分段長度決定後能使這組亂數(shù)重新產(chǎn)生。申辦者應根據(jù)生物統(tǒng)計學專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機表對試驗用藥品進行編碼，經(jīng)過編碼後的藥品已達到了處理的隨機分配要求，研究者應嚴格按照試驗用藥品編號的先後順序入組，不得隨意變動。否則會破壞隨機化效果。偏倚的控制------盲法（1）

盲法(blindmethod)是為了控制在臨床試驗的過程中以及對結(jié)果進行解釋時產(chǎn)生有意或無意的偏倚，這些偏倚可能來自於對治療的瞭解而對篩選和安排受試者、照顧受試者、受試者對治療的態(tài)度、對終點(endpoint)的評價、對脫落(dropout)的處理，在分析中剔除數(shù)據(jù)等等的影響。隨機盲法臨床試驗的要求

臨床試驗根據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲、單盲和非盲。如條件許可，應採用雙盲試驗，尤其在試驗的主要變數(shù)易受主觀因素干擾時。如果雙盲不可行，則應考慮單盲試驗。在有些情況下，只有非盲試驗才可行或符合倫理。採用單盲或非盲試驗均應制訂相應控制試驗偏倚的措施，使已知的偏倚來源達到最小。例如，主要變數(shù)應盡可能客觀，採用信封隨機法入選受試者，參與療效與安全性評判的研究者在試驗過程中儘量處於盲態(tài)。採用不同設(shè)盲方法的理由，以及通過其他方法使偏倚達到最小的措施，均應在試驗方案中說明。試驗設(shè)計中所考慮的問題平行組設(shè)計(parallelgroupdesign)交叉設(shè)計(crossoverdesign)析因設(shè)計(factorialdesign)試驗設(shè)計的類型平行組設(shè)計最常用的驗證性臨床試驗設(shè)計方案。可為試驗藥設(shè)置一個或多個對照組試驗藥也可按若干種劑量設(shè)組對照藥的選擇應符合設(shè)計方案的要求陽性對照一般採用按所選適應癥的當前公認的有效藥物。陰性對照一般採用安慰劑，但必須符合倫理學要求。平行組對照設(shè)計分析思路

試驗組：療前療後=>差值同質(zhì)性比較組間比較

對照組：療前療後=>差值交叉設(shè)計

交叉設(shè)計是按事先設(shè)計好的試驗次序，在各個時期對受試者逐一實施各種處理，以比較各處理組間的差異。交叉設(shè)計是將自身比較和組間比較設(shè)計思路綜合應用的一種設(shè)計方法，可以控制個體間的差異，同時減少受試者人數(shù)。最簡單的交叉設(shè)計是2

2形式，對每個受試者安排兩個試驗階段，分別接受兩種試驗用藥品，而第一階段接受何種試驗用藥品是隨機確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗用藥品。每個受試者需經(jīng)歷如下幾個試驗過程，即準備階段、第一試驗階段、洗脫期和第二試驗階段。在兩個試驗階段分別觀察兩種試驗用藥品的療效和安全性。

2×2交叉設(shè)計示意準備階段 時期1 清洗期 時期2(runin) 處理A (washout) 處理B準備階段 時期1 清洗期 時期2(runin) 處理B (washout) 處理A

2×2交叉設(shè)計例鹽酸托烷司瓊是1992年是由諾華公司上市的5-HT3受體拮抗劑。用於緩解化療所致的噁心和嘔吐。某制藥公司生產(chǎn)了國產(chǎn)的鹽酸托烷司瓊。採用雙盲雙模擬隨機交叉對照設(shè)計。受試對象：化療中接受順鉑、阿黴素、吡喃阿黴素或表阿黴素者。兩個序列：國產(chǎn)進口

進口國產(chǎn)於化療前15分鐘靜滴。兩階段間間隔15天。

每個試驗階段的處理對後一階段的延滯作用稱為延滯效應。採用交叉設(shè)計時應避免延滯效應，資料分析時需檢測是否有延滯效應存在。因此，每個試驗階段後需安排足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段，以消除其延滯效應。交叉設(shè)計常用於比較同一藥物的兩種或多種不同配方的臨床療效，如生物等效性(bioequivalence)或臨床等效性(clinicalequivalence)試驗。交叉設(shè)計應儘量避免受試者的失訪(lostoffollowup)。析因設(shè)計(factorialdesign)是一種多因素的交叉分組試驗，通過處理的不同組合，對兩個或多個處理同時進行評價。作用檢驗藥物間是否有交互作用(拮抗、協(xié)同)。尋找藥物配伍的最佳組合。2×2析因設(shè)計A因素B因素不用A藥用A藥不用B藥OA用B藥BA+B析因設(shè)計例通過科學設(shè)計的雙盲雙模擬安慰劑和活性藥對照的臨床試驗，初步明確XXX中藥對血脂的調(diào)節(jié)作用，並比較評估XXX中藥和辛伐他汀單獨或合併治療高脂血癥的療效，為下一步多中心臨床研究的方案設(shè)計提供依據(jù)。採用雙盲雙模擬、隨機平行對照析因設(shè)計遵循降脂飲食控制後血漿TC或TG仍滿足入選標準的患者。析因設(shè)計例(續(xù))患者入選後進行4周飲食控制，在基線期末符合入選標準的患者被隨機分為四組：XXX中藥模擬片，加舒降之模擬片(O)160mgXXX中藥，加舒降之模擬片(A)20mg舒降之，加XXX中藥模擬片(B)160mgXXX中藥，加20mg舒降之(A+B)XXX中藥每日三次，舒降之每日一次。治療時間為12周。各試驗中心必須遵循一個共同制定的試驗方案完成整個試驗。各中心試驗組和對照組病例數(shù)的比例應與總樣本的比例相同，以保證各中心齊同可比。各中心的研究人員採用相同的試驗方法，試驗前對人員統(tǒng)一培訓，試驗過程要有監(jiān)控措施。當主要變數(shù)可能受主觀影響時，必要時需進行一致性檢驗。多中心臨床試驗當各中心實驗室的檢驗結(jié)果有較大差異或參考值範圍不同時，應採取相應的措施，如統(tǒng)一由中心實驗室檢驗、進行檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓和一致性測定等。在多中心臨床試驗中，對主要變數(shù)的分析需考慮中心效應，可用CMH方法或混合效應模型(mixedeffectmodel)等。在雙盲多中心臨床試驗中，盲底是一次產(chǎn)生的。當中心數(shù)不多時，應按中心分層隨機；當中心數(shù)很多且每個中心的病例數(shù)不多時，可不按中心隨機。優(yōu)效性(superiority)檢驗等效性(equivalence)檢驗非劣效性(non-inferiority)檢驗比較的類型優(yōu)效性檢驗的目的是顯示試驗藥的治療效果優(yōu)於對照藥，包括：試驗藥是否優(yōu)於安慰劑；試驗藥是否優(yōu)於陽性對照藥；或劑量間效應的比較。等效性檢驗的目的是確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上並無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。非劣效性檢驗的目的是顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣於陽性對照藥。三種試驗的檢驗目的陽性對照藥非劣效/等效性試驗的要求陽性對照藥的選擇要慎重。所選陽性對照藥，需是已被國家批準上市、對相應適應證的療效和用量已被證實，使用它可以在一定的顯著性水準下推斷在陽性對照試驗中表現(xiàn)出相似的效果，陽性對照藥原有的用法與用量不得任意改動。進行等效性檢驗或非劣效性檢驗時，需預先確定一個等效界值(上限和下限)或非劣效界值(下限)，這個界值應不超過臨床上能接受的最大差別範圍，並且應當小於陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。等效界值或非劣效界值的確定需要由主要研究者從臨床上認可，非劣效/等效性試驗－－界值非劣效等效S-δTnoninferiorS-δequivalentTS+δSS

樣本含量的確定與以下因素有關(guān)：試驗設(shè)計的類型；主要變數(shù)的性質(zhì)(數(shù)值變數(shù)或分類變數(shù))；臨床上認為有意義的差值；檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤等。樣本含量假設(shè)檢驗與兩類錯誤無效假設(shè)Ho:

t-

c=

=0

試驗藥與對照藥不存在差異備擇假設(shè)H1:

t-

c=

0

試驗藥與對照藥存在差異假設(shè)檢驗與兩類錯誤推論結(jié)果

拒絕不拒絕假設(shè)Ho:t-c=0

功效

1

-

確定樣本例數(shù)的參數(shù)

(有統(tǒng)計學意義)水準一般規(guī)定為0.05

一般規(guī)定為

0.20

或檢驗功效=1-

0.80

p

0.05

有統(tǒng)計學意義

即犯第I類錯誤(

)的可能性SFDA要求的最小例數(shù)

Ⅰ期臨床18-24例Ⅱ期臨床試驗組與對照組各100例Ⅲ期臨床試驗組300例、對照組100例Ⅳ期臨床試驗組4000例樣本含量估計EXAMPLE

療效相等被預先定義為伏立康唑與兩性黴素B脂質(zhì)體治療成功率的差異不超過10個百分點。假設(shè)治療的成功率為50%，則每個治療組中能接受評價的病人樣本數(shù)必須達到393例（總共786例），這樣才能在雙側(cè)顯著性水準為5%、檢驗效能為80%的情況下證明兩組療效相等。因此，伏立康唑有效率差異的95%可信區(qū)間在兩個方向上都必須在10個百分點以內(nèi)，才能視為療效不次於兩性黴素B脂質(zhì)體。假設(shè)因調(diào)整意向治療人群而丟失病例達10%，則需要納入病人的總樣本量為866例。等效性試驗α=0.05β=0.20δ=0.10π=0.50n=393.4II、III期臨床研究的銜接“藥品註冊管理辦法”規(guī)定(第二十五條)II期臨床試驗：治療作用摸索階段。其目的是摸索藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，採用多種形式，包括隨機盲法對