腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進展

腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進展紹興市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科可編輯課件PPT內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述二、靶向藥物分類及代表藥物簡介三、分子靶向藥物面臨的問題四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點檢測可編輯課件PPT

一、靶向治療藥物概述可編輯課件PPT手術(shù)局部治療，射頻，介入放療局部殺滅快速分化的腫瘤細(xì)胞化療細(xì)胞毒藥物殺滅迅速分化的腫瘤細(xì)胞靶向治療特異性抑制腫瘤生長關(guān)鍵途徑免疫治療激發(fā)機體特異性免疫應(yīng)答腫瘤的主要治療方式可編輯課件PPT

1997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用于治療CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對不同分子靶點的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國FDA自2000年至2009年3月共批準(zhǔn)了19個此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個。目前FDA注冊的臨床實驗有106411項，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項可編輯課件PPT不同抗腫瘤藥物作用機制可編輯課件PPT傳統(tǒng)化療的缺點非特異性殺傷耐藥

療效達到平臺

某些腫瘤治療困難

毒副反應(yīng)明顯

可編輯課件PPT

1234選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的療效，毒性更低對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點可編輯課件PPT靶向治療腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。

可編輯課件PPT靶向治療層次器官靶向某種藥物或方法只對某個器官的腫瘤有效，如腫瘤的介入治療、射頻熱療等。細(xì)胞靶向分子靶向只針對某種類別的腫瘤細(xì)胞，藥物或制劑進入體內(nèi)后可選擇性地與這類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而消滅腫瘤細(xì)胞，如I131、希羅達、脂質(zhì)體阿霉素等。針對腫瘤細(xì)胞特有的受體，關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點的治療（阻斷癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中某一個分子靶點），抑制腫瘤細(xì)胞生長的方法。可編輯課件PPT分子靶向治療

在細(xì)胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細(xì)胞上的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。可編輯課件PPT具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型非常重要的大分子能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點可編輯課件PPT可編輯課件PPT人類腫瘤的EGFR表達情況

腫瘤高EGFR表達:非小細(xì)胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%結(jié)直腸癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%頭頸癌70–90%高表達通常與以下有關(guān):

浸潤

轉(zhuǎn)移疾病晚期預(yù)后差對化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒可編輯課件PPT理想的靶向抗腫瘤藥物與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)可編輯課件PPT

二、靶向藥物分類及代表藥物簡介可編輯課件PPT（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)按照分子量大小分類

1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等

2)大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機制分類：

1)單克隆抗體：如利妥昔單抗

2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼

3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度

4)其他：硼替佐米可編輯課件PPTFDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的抗體類型適應(yīng)癥阿倫單抗CD52人源化、非偶聯(lián)物慢性粒細(xì)胞白血病貝伐珠單抗VEGFR人源化、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、非鱗型NSCLC和乳腺癌西妥昔單抗EGFR嵌合型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤奧吉珠單抗CD33人源化卡利霉素偶聯(lián)物急性骨髓性白血病釔90-替伊莫單抗CD20鼠源性、釔90偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤帕尼目單抗EGFR人型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌利妥昔單抗CD20嵌合型、非偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎碘131-托西莫單抗CD20鼠源性、碘131偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤曲妥珠單抗HER-2人源化、非偶聯(lián)物HER-2過表達的乳腺癌可編輯課件PPT目前常用小分子靶向藥物小分子表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼，厄洛替尼

克唑替尼拉帕替尼Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑：imatinib(Glivec，格列衛(wèi))多靶點激酶抑制劑：索拉非尼，舒尼替尼可編輯課件PPT目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物可編輯課件PPT

1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。20余年來，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近20個單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療?？删庉嬚n件PPT單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白?？贵w分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體?？删庉嬚n件PPT單克隆抗體的結(jié)構(gòu)可編輯課件PPT單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞，通過直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來殺傷細(xì)胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等?？删庉嬚n件PPT單抗的結(jié)構(gòu)特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性??；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對靶細(xì)胞的競爭作用??；能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達到治療目的。可編輯課件PPT單克隆抗體抗腫瘤機制

可編輯課件PPT單克隆抗體治療實體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)；2）實體瘤的細(xì)胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障；3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價格均非常昂貴；4）腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表著治愈腫瘤。可編輯課件PPT

（二）、代表藥物臨床應(yīng)用可編輯課件PPT

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克隆抗體

可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷可編輯課件PPT利妥昔單抗

1997年11月上市，是第1個應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。

可編輯課件PPT復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）8個周期聯(lián)合治療。臨床適應(yīng)癥可編輯課件PPT

1998年9月25日上市，是一種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。作用機制：干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。?抗HER-2單克隆抗體可編輯課件PPT1）適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個或多個化療方案的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

臨床適應(yīng)癥可編輯課件PPT

2004年2月26日上市，是一種表皮生長因子受體（EGFR）IgG1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。作用機制：與EGFR有很強的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進細(xì)胞凋亡。西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥)-抗EGFR單克隆抗體可編輯課件PPT（1）2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。（2）美國FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。（3）2007年愛必妥在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物臨床適應(yīng)癥可編輯課件PPT

2.小分子酪氨酸激酶抑制劑1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對化療的耐藥性有關(guān)。對酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點?？删庉嬚n件PPT

細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號因子與下游的生物效應(yīng)之間的聯(lián)系存在多種途徑。單一靶點的抑制往往達不到理想的治療效果。多靶點藥物可以抑制多個信號通路或一條通路中的多個分子，大量臨床研究證實，該類藥物對單靶點抑制劑耐藥的腫瘤有效。近年來，美國FDA先后批準(zhǔn)了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達沙替尼(dasatinib)5個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市?？删庉嬚n件PPT

2001年5月10日，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）。2002年2月，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。

伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi))可編輯課件PPT伊馬替尼可能作用機制細(xì)胞核信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化c-Kit受體伊馬替尼應(yīng)用前伊馬替尼阻斷ATP

結(jié)合信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制細(xì)胞膜ATP結(jié)合受體激酶部分c-kit的配體為干細(xì)胞生長因子

可編輯課件PPT臨床適應(yīng)癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者?？删庉嬚n件PPT2002年7月，美國FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）作用機制：苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路。

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）

可編輯課件PPT臨床適應(yīng)癥1）既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。2）本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進一步證實。3）吉非替尼不適用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療?；阢K劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個大型的隨機對照臨床試驗表明，治療后未顯示任何受益。對東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好可編輯課件PPT病例28歲,男,不吸煙病史:咳血痰,痰和肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)診斷腺癌既往治療方案：

－健擇+順鉑*2,PD吉非替尼靶向治療

250mgQD?？删庉嬚n件PPT治療前后CT比較pre（04-10-19）28d（04-11-11）90d（04-12-1）可編輯課件PPT注意事項升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內(nèi)，通常是可逆性的?？删庉嬚n件PPT

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美國FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準(zhǔn)的第一個治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物作用機制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；（2）通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。可編輯課件PPT治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。臨床適應(yīng)癥可編輯課件PPT

可編輯課件PPT3、抗腫瘤血管生成藥可編輯課件PPT

上世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”的概念。從此靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關(guān)注。以腫瘤血管形成為靶點的抗腫瘤治療已成為近年來研究的熱點。目前已有超過30種抗腫瘤血管生成藥物正在進行臨床研究。可編輯課件PPT

經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一個抗血管生長藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結(jié)直腸癌的一線治療。該藥通過靶向作用于血管生長的關(guān)鍵介質(zhì)——血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年恩度獲中國新藥證書，是我國自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素?？删庉嬚n件PPT血管發(fā)生中內(nèi)皮細(xì)胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細(xì)胞血管腔外膜細(xì)胞基底膜遷移中的內(nèi)皮細(xì)分裂中的內(nèi)皮細(xì)胞可編輯課件PPT

目前認(rèn)為，血管生成是腫瘤生長的前提，許多腫瘤的微血管密度(MVD)變化是一項獨立的預(yù)后因素，而在成人，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞存活與分裂的潛在誘導(dǎo)者，被認(rèn)為是目前作用最強的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂原形成因子，其表達水平增加提示患者預(yù)后不良。靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程而限制腫瘤生長。如果沒有新血管形成，腫瘤就不能生長至超出其已存在的脈管系統(tǒng)2～3mm外大小?？删庉嬚n件PPT血管生成的“開關(guān)”可編輯課件PPT作用機制1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生成、遷移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治療可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正常化。一項關(guān)于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低50％左右的腫瘤血管密度，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞凋亡增加據(jù)報告，在貝伐單抗治療后，腫瘤間質(zhì)壓持續(xù)降低，使瘤細(xì)胞對后續(xù)的細(xì)胞毒治療變得更敏感?？删庉嬚n件PPT抗血管生成藥分類1)抗血管內(nèi)皮生長因子，如與內(nèi)源性VEGF競爭結(jié)合VEGF受體細(xì)胞外區(qū)的單抗；對抗細(xì)胞外VEGFR的抗體IMC—ICII和針對VEGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)。2)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，如TNP470和國產(chǎn)重組人內(nèi)皮抑素，商品名恩度。3)針對血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，還有通過其它機制抗血管生成的藥物．如沙利度胺?？删庉嬚n件PPT

骨髓毒副作用輕抗血管生成藥臨床優(yōu)勢針對性強不易產(chǎn)生耐藥抗瘤譜較廣可編輯課件PPT抗血管生成藥的缺點難以達到徹底消滅或根除腫瘤的效果；易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應(yīng)；最佳用藥時間和劑量尚未確定；治療獲益時間短暫；有時臨床前動物研究療效顯著但臨床試驗效果不佳?？删庉嬚n件PPT

代表藥物臨床應(yīng)用可編輯課件PPT貝伐單抗是第一個FDA批準(zhǔn)進入臨床的抗血管生成靶向制劑。與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用作為結(jié)腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線用藥。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、肺癌等治療時與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率日。貝伐單抗（Bevacizumab、阿瓦斯?。┛膳cVEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源IgG1的Fc片斷可編輯課件PPT血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵驅(qū)動因素VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin1.BergersG,BenjaminLE.NatRevCancer2003;3:401-410.2.KimKJ,etal.Nature1993;362(6423):841-844.3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005.4.FerraraN,etal.NatMed2003;9(6):669-676.5.InoueM,etal.CancerCell2002;1:193-202.6.MesianoS,etal.AmJPathol1998;153(4):1249-1256.7.MelnykO,etal.JUrol1999;161:960-963.可編輯課件PPT貝伐單抗作用機制可編輯課件PPT1）2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。2）2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。3）2006年10月11日，美國FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案作為局部進展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。臨床適應(yīng)癥可編輯課件PPT用藥注意事項最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC3-4級)為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。貝伐單抗應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。貝伐單抗需用100ml0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。可編輯課件PPT恩度是我國新近自行研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，2005年獲中國新藥證書。作用機制：重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品，其作用機理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。與化療藥物聯(lián)用還可能通過影響VEGF介導(dǎo)的多重內(nèi)藥，提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。

重組人血管內(nèi)皮抑素（rh-endostatin，恩度）可編輯課件PPT臨床適應(yīng)癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ／Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。臨床實踐中，還應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、軟組織肉瘤等?？删庉嬚n件PPT注意事項在臨床使用時，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用。有嚴(yán)重心臟病或病史者應(yīng)慎用，使用過程中應(yīng)定期進行心電檢測。常見的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥。過敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應(yīng)為可逆，暫停使用藥物后可緩解。

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三、抗腫瘤靶向藥物存在的問題可編輯課件PPT

1.需持續(xù)用藥，易復(fù)發(fā)進展

用于CML，有效期較長，但停藥復(fù)發(fā)伊馬替尼用于胃腸間質(zhì)瘤，一般10-14個月失效厄洛替尼片中位有效時間8個月。所有靶向藥物，緩解時間有限。

可編輯課件PPT2.價格昂貴每月花費在2-10萬之間。研發(fā)代價高：根據(jù)美國幾大制藥公司不完全統(tǒng)計，以高通量篩選為例，篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機率是百萬分之三～百萬分之零點零三。銷售價格高：吉非替尼0.25mg*10片/合5260元/合

重組人血管內(nèi)皮抑制素15mg/支1066元/支厄羅替尼150mg*30粒/瓶19800元/瓶貝伐單抗400mg:16ml/盒30000元

可編輯課件PPT3.毒性靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細(xì)胞。靶向抗腫瘤藥物雖然沒有細(xì)胞毒作用，但由于制作工藝(如人．鼠嵌合型抗體)和靶點非特異性分布，仍然存在過敏、心臟毒性和皮疹等不良反應(yīng)。此外，靶向抗腫瘤藥物長期應(yīng)用對機體的影響也不容忽視。已有報道，吉非替尼長期應(yīng)用可致傷口愈合困難；厄羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹；利妥昔單抗可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞功能低下，甚至影響體液免疫功能可編輯課件PPT4.分子靶標(biāo)策略分子靶標(biāo)策略過分強調(diào)某一生物分子在病理過程中的作用，而忽視了整個機體對疾病和藥物的作用。針對某一分子為靶標(biāo)而研制的藥物或活性不夠理想，或是易產(chǎn)生耐藥。分子靶標(biāo)策略忽略了藥物靶標(biāo)除了在病理過程中的作用之外還有其自身的生理功能?？删庉嬚n件PPT5.靶點相同、治療結(jié)果不同西妥昔單抗和吉非替尼均作用于EGFR，但在與化療藥物聯(lián)合使用時表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細(xì)胞肺癌治療的四個國際大型Ⅲ期隨機臨床研究均以失望結(jié)果而告終，完全不能增加化療藥物的療效。Bevacizumab 增加嚴(yán)重的肺出血發(fā)生幾率可編輯課件PPT

四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點檢測可編輯課件PPT腫瘤分子靶向診療基本程序取材手術(shù)活檢、穿刺活檢、鏡下取材、抽取積液收集體液脫落細(xì)胞等。檢測,確定腫瘤靶位用藥治療分子靶點檢測腫瘤標(biāo)志物可編輯課件PPT分子靶點檢測方法免疫組織化學(xué)(IHC)熒光原位雜交(FISH)顯色原位雜交(CISH)Southern印記雜交(Southernblot)PT-PCR，RealtimePCR等可編輯課件PPT

可編輯課件PPT非小細(xì)胞肺癌的靶點與靶向藥物靶向藥物靶點陽性率易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（埃羅替尼）、阿法替尼EGFREGFR(30-50%)賽可瑞（克唑替尼）ALK、ROS1、METALK(5%)ROS1(1%)MET(待測)注