從中醫(yī)陰陽理論探討深靜脈血栓形成與細(xì)胞凋亡的相關(guān)性

基于中醫(yī)陰陽理論探討細(xì)胞凋亡在深靜脈血栓形成中的作用摘要：在周圍血管疾病中，有一些疾病常見且難以治愈，深靜脈血栓形成便是其中的一種，所謂細(xì)胞凋亡，指的是為了使內(nèi)環(huán)境處于穩(wěn)定狀態(tài)，由基因所控細(xì)胞實現(xiàn)自主死亡，而\t"/item/%E9%98%B4%E9%98%B3%E5%AD%A6%E8%AF%B4/_blank"陰陽學(xué)說作為祖國醫(yī)學(xué)理論的基礎(chǔ)，古代醫(yī)學(xué)家用其解釋人體生理、病理的各種現(xiàn)象，并用以指導(dǎo)總結(jié)醫(yī)學(xué)知識和\t"/item/%E9%98%B4%E9%98%B3%E5%AD%A6%E8%AF%B4/_blank"臨床經(jīng)驗。細(xì)胞凋亡現(xiàn)象蘊含著陰陽動態(tài)變化的內(nèi)涵。近年來，DVT與細(xì)胞凋亡之間的關(guān)系受到廣泛的研究，而運用中醫(yī)陰陽理論探索細(xì)胞凋亡參與DVT發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機制，將為臨床DVT的診斷提供新靶標(biāo)、治療提供新途徑，同時為中西醫(yī)結(jié)合治療DVT提供理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。關(guān)鍵詞：陰陽理論；深靜脈血栓形成；細(xì)胞凋亡；相關(guān)性Toexploretheroleofapoptosisindeepveinthrombosisbasedonyin-yangtheoryofTraditionalChinesemedicineAbstract:Deepveinthrombosis(DVT)isacommonclinicalrefractoryperipheralvasculardisease,apoptosisistopointtoinordertomaintainstableinternalenvironment,thegeneticcontroloforderlycelldeath,andtheoriesasthebasisofthemotherlandmedicinetheoryofYinandYang,ancienttimesmedicineusedittoexplainphysiologyandpathologyofthehumanbodyallkindsofphenomena,andtoguidethemedicalknowledgeandclinicalexperience.ThephenomenonofapoptosiscontainstheconnotationofthedynamicchangeofYinandYang.Inrecentyears,therelationshipbetweenDVTandapoptosishasbeenextensivelystudied,andtheapplicationofYinandYangtheoryoftraditionalChinesemedicine(TCM)toexploretherelatedmechanismofcellapoptosisintheoccurrenceanddevelopmentofDVTwillprovideanewtargetforclinicaldiagnosisofDVTandanewapproachfortreatment,aswellasatheoreticalandscientificbasisforthetreatmentofDVTbyintegratedTraditionalChineseandWesternmedicine.深靜脈血栓形成的英文簡稱為DVT，它屬于周圍血管科常見疾病，在臨床中，這類疾病主要表現(xiàn)為下肢血管腫脹并伴有肢體疼痛，患者皮膚主要呈現(xiàn)暗紅色等。這種疾病在不同的患病階段，所表現(xiàn)出的臨床癥狀有所不同，其患病早期容易引起肺栓塞疾病，后期則容易引發(fā)肢體腫脹、慢性潰瘍等疾病，容易使患者的患病肢體出現(xiàn)病殘現(xiàn)象，嚴(yán)重影響患者的生活，大大降低其生活質(zhì)量［1］。早在19世紀(jì)，就有學(xué)者對誘發(fā)DVT的原因進(jìn)行了詳細(xì)說明，提出血液成分出現(xiàn)異常、血液流動速度緩慢以及血管損傷是主要誘因，這一說法依然適用于今天。但目前對于DVT的發(fā)病機制尚未完全明確。近年來，隨著生物科技的進(jìn)一步發(fā)展，許多醫(yī)學(xué)家對生命微觀進(jìn)行了更加深入的研究，研究結(jié)果顯示，人體內(nèi)皮發(fā)生損傷或者人體內(nèi)皮在生物功能方面出現(xiàn)了異常，也會引發(fā)DVT。而細(xì)胞凋亡作為細(xì)胞生物學(xué)功能之一，與DVT的相關(guān)性受到廣泛研究。探索細(xì)胞凋亡如何介導(dǎo)DVT的發(fā)生，將進(jìn)一步明確DVT的發(fā)病機制，為臨床治療提供新思路、新靶點。我國古人將自然規(guī)律總結(jié)為陰陽，在他們看來，陰陽推動著世間萬物的孕育與發(fā)展。世間萬物，皆有陰陽之道。陰陽學(xué)說作為中醫(yī)學(xué)理論體系的基礎(chǔ)，對人體的構(gòu)成及其生理功能進(jìn)行了說明，陰陽學(xué)說的運用有助于醫(yī)護(hù)人員對患者并且做出進(jìn)一步診斷，并對其加以治療。本文基于中醫(yī)陰陽理論就細(xì)胞凋亡與DVT的相關(guān)性展開論述，以期進(jìn)一步促進(jìn)傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代細(xì)胞分子學(xué)結(jié)合，使現(xiàn)代中醫(yī)在臨床領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)進(jìn)一步發(fā)展。細(xì)胞凋亡概述細(xì)胞凋亡指的是人體細(xì)胞發(fā)生程序性死亡，即為了使內(nèi)環(huán)境處于穩(wěn)定狀態(tài)，人體細(xì)胞實現(xiàn)有序死亡［2］。早在1951年Glucksmann就觀察到細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，直到1972年，英國生物學(xué)家Kerr第一次對細(xì)胞凋亡的含義進(jìn)行了介紹［3］。近年來，許多研究已證實凋亡過程的紊亂可能與多種疾病之間有著密切聯(lián)系，這些疾病包括中風(fēng)、阿爾茨海默病以及腫瘤疾病等［4］。細(xì)胞發(fā)生凋亡時，細(xì)胞核會出現(xiàn)碎裂和固縮現(xiàn)象，其DNA也會呈現(xiàn)出片段性特征，大生物分子也會逐漸合成［5］。復(fù)雜性是細(xì)胞凋亡的突出特征，其在凋亡的過程中需要進(jìn)行精確調(diào)控，在這一過程中，蛋白酶依賴分子也會發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)。常見細(xì)胞凋亡途徑主要有二，一是內(nèi)源性信號通路，二是外源性(死亡受體介導(dǎo)凋亡)信號通路［6］。其中，前一作用產(chǎn)生于對Bcl-2蛋白家族的進(jìn)一步調(diào)節(jié)，常見的Bcl-2蛋白包括BAGA、Bcl-XL等，能夠推動細(xì)胞凋亡的物質(zhì)有Bax、Bid、Bak、Bad、Bcl-10、Bim等［7，8］。前者的作用機制是對線粒體膜通透特征加以控制，來調(diào)節(jié)細(xì)胞色素C(CytochromeC，CytC)的釋放［9］。上述釋放物通過與凋亡的蛋白酶活性因子(Apoptosisproteaseactivatingfactor，Apaf-1)和Caspase-9的進(jìn)一步結(jié)合形成“凋亡小體”，進(jìn)而使細(xì)胞發(fā)生凋亡［10］。后者能夠推動蛋白彼此作用，這些蛋白質(zhì)主要形成于跨膜受體的介導(dǎo)作用，其中最詳細(xì)的信號通路模型為Fas模型與FasL模型，其激活形式就是將FasL同F(xiàn)as相結(jié)合，當(dāng)Fas模型被活化之后，受體能在DD作用下對FADD以及半胱天冬酶8酶原進(jìn)行招募，進(jìn)而構(gòu)成DISC，在此之后，下游領(lǐng)域中的Caspase因子能夠被有效激活，在這種條件下，Caspase酶會發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡［11］。與死亡受體通路以及線粒體通路有所不同，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路是一種新型通路，在其獨立誘導(dǎo)之下，會出現(xiàn)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。但是，如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對UPR進(jìn)行了有效激活，UPR能夠?qū)?xì)胞進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，既有助于細(xì)胞生存，也能使其發(fā)生凋亡，這一作用同JNK通路、Ca2﹢濃度等參數(shù)調(diào)節(jié)之間的聯(lián)系十分緊密[12]。陰陽學(xué)說與細(xì)胞凋亡陰陽概念源于《易經(jīng)》的八卦和六十四卦?！搬t(yī)學(xué)之要,陰陽而已”,陰陽的形成經(jīng)歷了自然的陰陽、哲學(xué)的陰陽、應(yīng)用到其他學(xué)科的陰陽3個階段[13]。古代醫(yī)家不斷將陰陽概念廣泛應(yīng)用于中醫(yī)學(xué)的各個領(lǐng)域,并用以闡明人體生理及病理的各種現(xiàn)象、疾病診斷和防治的根本規(guī)律，促進(jìn)了中醫(yī)學(xué)理論的形成和發(fā)展,并使陰陽理論成為中醫(yī)學(xué)的重要理論基礎(chǔ)。《素問·生氣通天論篇》中：“生之本，本于陰陽”?！端貑枴分羞€有這樣一句話，陰陽是世界變化的真理，萬物變化的綱要也是陰陽變化，它是萬物變化之宗，是生殺之本?！爸尾”厍笥诒尽庩柗醋鳎≈鎻囊病??！叭松行?，不離陰陽”。由此可見，人作為一種有機生命體，將陰陽貫穿于始終，對于人這一個體來說，陰陽處于根本地位。此外，《素問》中還說“陰平陽秘,精神乃治”。陰陽平衡是維持人體正常生理功能的基礎(chǔ)[14]。作為一種對立統(tǒng)一的運動形式，陰陽推動著自然萬物的產(chǎn)生發(fā)展與消亡。近年來，已有諸多學(xué)者拓展了陰陽屬性的研究，在脫氧核糖核酸遺傳層面的核苷酸中嘌呤（A、G）和嘧啶（C、T）、細(xì)胞生長與凋亡、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與自噬、受體與抗體、炎癥與抗炎、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間的臟腑陰陽觀和腸道微生態(tài)的陰陽觀等方面[15]，都發(fā)現(xiàn)了生物學(xué)具有廣泛的陰陽屬性，并在解剖學(xué)和生理學(xué)的研究中部分揭示了陰陽屬性的物質(zhì)基礎(chǔ)[16]。在對所有事物進(jìn)行劃分的時候，都可以運用陰、陽兩種狀態(tài)來進(jìn)行。其中，有形、內(nèi)向、靜態(tài)事物被視為“陰”；無形、外向、動態(tài)事物被視為“陽”。能夠?qū)θ梭w起到積極的推進(jìn)作用，能夠使人們產(chǎn)生興奮情緒的事物被視為“陽”，對于人體具有凝聚、滋潤、抑制之類作用的事物被視為“陰”?！端貑枴分杏羞@樣一種說法，即生陽死陰?；诩?xì)胞凋亡的角度來看，“死陰”作用會對細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制作用，最終使細(xì)胞凋亡，因此，這一作用的屬性是陰性；“生陽”作用則會推動細(xì)胞分化增殖，其基本屬性為陽性?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中說“陰陽生殺之本始”，其內(nèi)涵就包括細(xì)胞凋亡，即個體生物本身就能夠從生理上調(diào)節(jié)陰陽。細(xì)胞凋亡機制在某種程度上同陰陽調(diào)節(jié)機制具有一致性[17]。正常狀態(tài)下，即陰陽平衡時，血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡是符合機體生理的，而當(dāng)細(xì)胞過度凋亡或凋亡不足使得陰陽失衡，使細(xì)胞凋亡這一生理現(xiàn)象變?yōu)椴±憩F(xiàn)象，導(dǎo)致DVT的發(fā)生。從陰陽的角度認(rèn)識凋亡，并且對凋亡通路上的關(guān)鍵蛋白進(jìn)行陰陽劃分，有利于傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代分子學(xué)相結(jié)合，同時豐富了陰陽理論。細(xì)胞凋亡參與DVT的發(fā)生發(fā)展作為多功能細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞是位于管壁內(nèi)側(cè)，其能夠調(diào)節(jié)多種病理以及生理過程比如物質(zhì)轉(zhuǎn)運、形成血栓等。生理狀態(tài)下，正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗凝與促凝的雙重性，但以抗凝為主，同時正常血管壁通常會有細(xì)胞凋亡現(xiàn)象出現(xiàn)，但數(shù)量不多，其對血管正常發(fā)育起著十分重要的作用，而在血栓形成時，此類多功能細(xì)胞凋亡數(shù)量就會增多，一旦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或過度凋亡，令其凝血、抗凝失衡，不僅會失去抗血栓功能，而且會成為血栓的起始因子，甚至?xí)黾恿字＝z氨酸表達(dá)，剝奪膜磷脂的不對稱性，抑制抗凝膜組成，顯著促進(jìn)血栓形成［18，19］。另外，其還會暴露皮下組織，此時凝血系統(tǒng)就會受到影響，促進(jìn)血栓形成［20］。也有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡之時，會令內(nèi)皮細(xì)胞上白細(xì)胞的粘附力增強，與細(xì)胞凋亡有關(guān)的炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞的局部積聚會引起動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定乃至破裂，促使血栓形成［21］。莫建文等用形成血栓的靜脈內(nèi)皮進(jìn)行基因表達(dá)譜芯片檢測及數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)凋亡信號通路能通過調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而影響著血栓的生物學(xué)狀態(tài)［22］。當(dāng)前通過研究發(fā)現(xiàn)，要形成血栓，需要滿足的條件有：第一，血漿里有可溶性凝血因子存在，將其激活；第二，存在血小板黏附現(xiàn)象；第三，管內(nèi)皮細(xì)胞受損［23］。司春強等通過實驗證明，在形成靜脈血栓期間，有兩類物質(zhì)能夠?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)，它們一個是Bax；一個是Bcl-2蛋白［24］。深靜脈血栓形成若治療不及時或不規(guī)范容易并發(fā)下肢深靜脈血栓后綜合征，高峰等發(fā)現(xiàn)如果出現(xiàn)局部深靜脈血栓，會促使其他部位的一類細(xì)胞受損，那就是靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，同時容易有早期凋亡現(xiàn)象出現(xiàn)［25］。學(xué)者李響等提出，要想避免線粒體受損，令Caspase-3活性以及CytC釋放量得以減少，從而來對血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡現(xiàn)象進(jìn)行拮抗，從而達(dá)到治療DVT的作用，可以通過注射用血栓通達(dá)到目的［26］。最近幾年來，有許多學(xué)者對血凝現(xiàn)象展開了研究，研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致這類現(xiàn)象出現(xiàn)的原因有許多，Hcy代謝異常便是其中的一種。陳海英等選擇臍靜脈為研究對象，選擇其內(nèi)皮細(xì)胞凋亡現(xiàn)象為研究內(nèi)容展開研究，研究表明，要想抑制這類現(xiàn)象的出現(xiàn)，進(jìn)而發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)功能，避免形成深靜脈血栓，E2能夠產(chǎn)生不錯的效果［27］。從陰陽失常看凋亡對DVT的影響DVT在中醫(yī)學(xué)中屬于“脈痹”“股腫”“瘀血”“瘀血流注”等范疇。翻閱我國著名醫(yī)科典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》能夠發(fā)現(xiàn)，其中就講到脈絡(luò)里出現(xiàn)血凝現(xiàn)象，即“血泣”，若這類現(xiàn)象出現(xiàn)，脈會被阻塞，病患便會痛腫難耐。由這段內(nèi)容可知，此病病因在于瘀血，同時也表明其臨床癥狀為痛腫［28］。在中醫(yī)看來，一般像長時間臥床不起，或者做過手術(shù)，有過創(chuàng)傷等，就會”傷氣“，導(dǎo)致脈絡(luò)中出現(xiàn)血凝現(xiàn)象，引發(fā)此病。當(dāng)病患患有此病后，一方面，由于脈絡(luò)瘀阻，不通則痛。另一方面，當(dāng)脈絡(luò)因為血凝現(xiàn)象的出現(xiàn)而被阻塞后，流動的血液流到此處無法前進(jìn)，便出現(xiàn)回流現(xiàn)象，此時下肢受到濕性影響，會慢慢變腫［29］。所以在許多醫(yī)生看來，此病癥的病機有兩個，一個是“濕”；一個是“瘀”。杜家經(jīng)表示，雖然這兩方面是此病病機，但也必須對其他因素引起重視，比如氣血虧虛等，它們也會誘發(fā)此病。蓋營行脈中，衛(wèi)行脈外，陰陽相貫，則氣調(diào)血暢，邪無稽留，而脈不為痹；如果出現(xiàn)營衛(wèi)失調(diào)的問題，也會導(dǎo)致脈絡(luò)出現(xiàn)“瘀阻”現(xiàn)象，進(jìn)而引發(fā)此?。?0］。正常情況下，細(xì)胞凋亡活動符合陰陽運動規(guī)律。在生理狀態(tài)時，即陰陽自和平衡時，血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與凋亡處于平衡狀態(tài)，通過清除功能異?；蛞咽軗p的細(xì)胞維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。陰陽理論是從中醫(yī)角度指導(dǎo)疾病病因病機、辨證論治的根本。陰陽的運動是事物發(fā)生發(fā)展變化的根本原因，不論是其對立制約，還是其自和平衡，都屬于事物運動規(guī)律，陰陽二氣的協(xié)調(diào)平衡是人體生理活動正常維持的基礎(chǔ)。營衛(wèi)失和、氣血不調(diào)都將導(dǎo)致陰陽的偏頗、失衡進(jìn)而導(dǎo)致人體內(nèi)某個方面的失調(diào)，其中也包括增殖與凋亡的失衡。血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過度，屬陽的物質(zhì)被大量轉(zhuǎn)化為屬陰的物質(zhì)，使局部形成“陰盛”的狀態(tài)?！瓣柣瘹?，陰成形”，陰類物質(zhì)如瘀血等病理產(chǎn)物開始堆積，形成血栓。但陰陽是相互轉(zhuǎn)化，互根互用的，高于正常水平的凋亡會大量消耗細(xì)胞能量，破壞細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致陰損及陽，繼而陰陽兩虛，使DVT患者后期出現(xiàn)慢性水腫、\t"/item/%E4%B8%8B%E8%82%A2%E6%B7%B1%E9%9D%99%E8%84%89%E8%A1%80%E6%A0%93%E5%90%8E%E9%81%97%E7%97%87/_blank"淤積性皮炎、潰瘍等等下肢深靜脈血栓后綜合征。小結(jié)與展望能夠發(fā)現(xiàn)，多細(xì)胞生物通常都會借助細(xì)胞凋亡這一方式來將自己體內(nèi)存在異常或者并不需要的細(xì)胞去除掉。陰陽作為相互對立的兩方，尚能相互為用，彼此消長平衡。故從中醫(yī)陰陽理論出發(fā)闡述細(xì)胞凋亡在DVT中的作用機制，不僅是對中醫(yī)理論體系的補充和發(fā)展，而且也有利于中西結(jié)合療法的研究。但迄今為止，關(guān)于DVT的形成機制尚不明確，細(xì)胞凋亡與DVT發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尚未完全清楚，因此應(yīng)用中醫(yī)理論進(jìn)一步探討內(nèi)皮細(xì)胞凋亡機制對于DVT形成的機理亟待進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)［1］MenonJ,HamiltonG.Deepvenousthrombosis［J］.Surgery,2007,25:323-326.［2］郭燕子，符健.腫瘤細(xì)胞凋亡及常用檢測方法［J］．中國熱帶醫(yī)學(xué)，2017，17(4):413-417．［3］KerrJF，WyllieAH，CurrieAR.Apoptosis:abasicbiologicalphenomenonwithwide-rangingimplicationsintissuekinetics［J］．BrJCancer，1972，26(4):239-257．［4］AskewK，LiK，Olmos-AlonsoA，etal．Coupledproliferationandapoptosismaintaintherapidturnoverofmicrogliaintheadultbrain［J］．CellＲep，2017，18(2):391-405．［5］XuHL，YuXF，QuSC，etal．Anti-proliferativeeffectofJuglonefromJuglansmandshuricaMaximonhumanleukemiacellHL-60byinducingapoptosisthroughthemitochondria-dependentpathway［J］．EurJPharmacol，2010，645(1):14-22．［6］FanD，F(xiàn)anTJ．Clonidineinducesapoptosisofhumancornealepithelialcellsthroughdeathreceptors-mediated，mitochondria-dependentsignalingpathway［J］．ToxicolSci，2017，156(1):252-260．［7］OltersdorfT，ElmoreSW，ShoemakerAR，etal．AninhibitorofBcl-2familyproteinsinducesregressionofsolidtumours［J］．Nature，2005，435(7042):677-681．［8］汪楓，喻小蘭，夏紀(jì)毅，等．黃芩素、LY294002對人肝癌細(xì)胞系SMMC-7721細(xì)胞增殖及凋亡的影響［J］．山東醫(yī)藥，2016，56(41):1-5．［9］LuWN，ZhengFP，LaiDW，etal．Xuezhikangreducedrenalcellapoptosisinstreptozocin-induceddiabeticratsthroughregulationofBcl-2family［J］．ChinJIntegrMed，2016，22(8):611-618．［10］YangYY，YuYB，WangJH，etal．SilicananoparticlesinducedintrinsicapoptosisinneuroblastomaSH-SY5YcellsviaCytC/Apaf-1pathway［J］．EnvironToxicolPhar，2017，52:161-169．［11］SinghN，HassanA，BoseK．Molecularbasisofdeatheffectordomainchainassemblyanditsroleincaspase-8activation［J］．FASEBJ，2016，30(1):186-200．［12］楊方萬,穆茂媛,肖娟娟,等.內(nèi)質(zhì)網(wǎng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