線粒體遺傳病課件

線粒體遺傳病

1可編輯課件PPT線粒體病(mitochondriopathy)的定義

因遺傳缺陷引起線粒體代謝酶的缺陷導致ATP合成障礙，能量產生不足而出現(xiàn)的一組多系統(tǒng)疾病，也稱為線粒體細胞病(mitochondrialcytopathy)。也可見散發(fā)病例。線粒體的主要功能體現(xiàn)在氧化磷酸化系統(tǒng)：產生能量，生成氧自由基，調節(jié)程序化細胞死亡,即細胞凋亡(apoptosis)。2可編輯課件PPT歷史

1962年Luft等首先報道1例線粒體肌病，為一35歲女性，肌無力，極度不能耐受疲勞，多汗、而甲狀腺功能正常。經生化證實為氧化磷酸化脫偶聯(lián)引起。1966年Price用冰凍切片MGT染色發(fā)現(xiàn)RRF (red-raggedfiber)。1971年EngelWK，1972年Olson在CPEO中發(fā)現(xiàn)RRF，電鏡下線粒體堆積。1977年Shapira首先報道線粒體腦肌病(encephalomyopathy)3可編輯課件PPT歷史

1981年Anderson測定了人類線粒體DNA(mtDNA)的全長序列，并提出本病多為母系遺傳。1988年Holt首次在線粒體病患者中發(fā)現(xiàn)有mtDNA缺失，證實mtDNA突變是重要的發(fā)病原因。1989年King等首次建立了人類無mtDNA細胞系(ρ°細胞)，可用來研究在不同核背景下，缺陷型線粒體的表現(xiàn)。4可編輯課件PPT

MtDNA的結構特點除成熟的紅細胞外每一個細胞內均有數(shù)量不等的線粒體。每一個線粒體內有2~10個拷貝的mtDNA，mtDNA是獨立于細胞核染色體外的又一基因組。人mtDNA由16569bp的雙鏈環(huán)狀DNA組成1個輕鏈和重鏈。其中包括37個基因：22個tRNA基因、2個rRNA基因(12S和16SrRNA)和13個mRNA基因。所有的13種蛋白質產物均參與組成呼吸鏈。5可編輯課件PPT

MtDNA的結構特點人類線粒體的基因組排列非常緊湊，除與mtDNA復制及轉錄有關的一小段區(qū)域外，無內含子序列。37個基因間隔區(qū)總共只有87bp，因此，幾乎mtDNA的任何突變均會累及到基因組中一個重要區(qū)域。線粒體擁有相對獨立的DNA復制、轉錄和翻譯系統(tǒng)，是半自主性細胞器。重鏈主要編碼2個rRNA，12個多肽及14個rRNA；輕鏈僅編碼一個NADH脫氫酶亞單位4及8個tRNA。6可編輯課件PPT病因和發(fā)病機制

線粒體疾病是由于各種原因使mtDNA或/和 核DNA發(fā)生基因突變，線粒體內酶功能缺陷，ATP合成障礙，不能維持細胞的正常生理功能產生氧化應激，使氧自由基產生增加，誘導細胞凋亡。7可編輯課件PPTmtDNA突變包括：點突變(pointmutation)：病理性點突變是單一的核苷酸改變，所造成的疾病為母系遺傳，但同一種點突變，對不同患者可造成不同的臨床表現(xiàn)。缺失(deletion)：mtDNA部分缺失，使基因組縮短。單發(fā)缺失多為散發(fā)性，多發(fā)缺失可呈常染色體顯性或隱性遺傳，提示由核DNA突變影響線粒體功能所致。8可編輯課件PPTmtDNA突變重復(duplication)：指多余的mtDNA以數(shù)以千計的核苷酸插入基因組，從而使體積增大。丟失(depletion)：指線粒體內mtDNA的拷貝數(shù)減少。9可編輯課件PPT

線粒體疾病的發(fā)病機理

線粒體疾病的遺傳方式包括母系遺傳及孟德爾遺傳。一個細胞的mtDNA有多重拷貝，一個線粒體編碼基因的表現(xiàn)型依賴于一個細胞內突變型和野生型mtDNA的相對比例，僅當突變型達到一定閾值時，病理特征才能表現(xiàn)出來。10可編輯課件PPT

線粒體疾病的發(fā)病機理細胞分裂時，子代細胞中突變型和野生型mtDNA的比例可能發(fā)生變化，改變其基因型和表現(xiàn)型。本組疾病為多系統(tǒng)疾病，最常受影響的是骨骼肌、腦及心肌、其他為周圍神經、腎、肝、內分泌腺體等等。11可編輯課件PPT線粒體肌病的臨床分型一、線粒體肌病二、線粒體腦肌病三、Leber遺傳性視神經病四、亞急性壞死性腦脊髓病(Leighdisease)12可編輯課件PPT

一、線粒體肌病骨骼肌受侵為主，也可合并周圍神經損害，極度不能耐受疲勞，約半數(shù)伴肌痛，肌萎縮占少數(shù)。臨床表現(xiàn)多樣：可類似多發(fā)性肌炎，重癥肌無力，進行性肌營養(yǎng)不良，周期性癱瘓，心肌病……線粒體肌病的臨床分型之一13可編輯課件PPT

二、線粒體腦肌病1、PEO(進行性眼外肌癱瘓)：以慢性進行性眼外肌癱瘓為主KSS(Kearns-Sayresyndrome)完全型KSS：眼外肌癱瘓，視網膜色素變性，心臟傳導阻滯三聯(lián)征不全型KSS：眼外肌癱瘓或伴有其他一項?？砂橛猩聿陌?，智能低下，神經性難聽，小腦共濟失調，CSF蛋白

，EEG異常，多無家族史發(fā)病年齡多在20歲以前線粒體肌病的臨床分型之二14可編輯課件PPT2、MELAS(Mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidemiaandstroke-likeepisodes)線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作發(fā)作性頭痛、嘔吐、偏癱、偏盲、偏身感覺障礙……，身材矮小，智能減退，神經性難聽，可有痙攣發(fā)作，CSF多正常，CT:多發(fā)腦梗塞，基底節(jié)鈣化，腦萎縮，腦室擴大,可有家族史，血乳酸增高，肌活檢可見RRF線粒體肌病的臨床分型之二

二、線粒體腦肌病15可編輯課件PPT3、MERRF(Myoclonusepilepsywithragged-red-fiber,RRF)肌陣攣性癲癇伴有RRF多見于兒童,有家族史,肌陣攣性癲癇,智能減退,小腦共濟失調，痙攣發(fā)作,可有神經性難聽，血乳酸可增高，CSF多正常肌活檢可見RRF

線粒體肌病的臨床分型之二

二、線粒體腦肌病16可編輯課件PPT線粒體腦肌病的鑒別表臨床表現(xiàn) KSSMERRFMELAS眼外肌癱瘓 +一一視網膜色素變性 +一一心臟傳導阻滯 +一一CSF蛋白>100mg/dl +一一肌陣攣 一+一共濟失調 ++一肌力減弱 +++發(fā)作性嘔吐 一一+皮質盲 一一+偏癱、偏盲 一一+痙攣 一++癡呆 +++身材矮小 +++神經性難聽 +++血乳酸增高 +++家族史 一++RRF +++海綿狀變性 +++mtDNA缺失 +一一mtDNA點突變 一tRNAlystRNAleu(UUR)17可編輯課件PPT三、Leber遺傳性視神經病

(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)好發(fā)年齡為18~30歲，85%的患者為男性，多數(shù)雙側視力同時減退，少數(shù)一眼先發(fā)病，數(shù)周或數(shù)月后另眼也發(fā)生視力喪失，其后病情相對穩(wěn)定。中央視力喪失，周邊視力保存，全盲者少見，瞳孔對光反射保存，伴色覺障礙。本病多以視神經受侵為主,較少伴有其他癥狀和體征。線粒體肌病的臨床分型之三18可編輯課件PPT四、亞急性壞死性腦脊髓病

(Leighdisease)

為先天代謝異常性疾病，多為散發(fā)病例，也有表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳或母系遺傳，男性多于女性。多數(shù)發(fā)生于1歲以下的嬰兒，青少年及成年患者也偶有報道。臨床表現(xiàn)復雜多樣，生前診斷常很困難，多在出生后3~4個月發(fā)病，首先表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、智能發(fā)育停滯、吞咽困難、全身無力、肌張力低下、消瘦、錐體束征、視力、聽力減退、眼外肌癱瘓、眼球震顫和共濟失調等，少數(shù)可有精神運動性癲癇。呼吸功能障礙是另一特征性癥狀，表現(xiàn)為陣發(fā)性中樞性過度呼吸。部分病例有周圍神經受損。癥狀多持續(xù)進展，絕大多數(shù)患兒死于2歲之前本病的預后和發(fā)病年齡的早晚和癥狀的多寡有關。發(fā)病年齡越早，臨床癥狀越多，預后越差。線粒體肌病的臨床分型之四19可編輯課件PPT線粒體肌病的生化分類二、線粒體底物的利用缺陷三、呼吸鏈(resqiratorychain)缺陷四、能量保持和轉換異常一、線粒體底物的運輸缺陷(Defectsofmitochondrialsubstratetransport)20可編輯課件PPT線粒體肌病的生化分類之一一、線粒體底物的運輸缺陷(Defectsofmitochondrialsubstratetransport)

能量代謝所必需的原料(丙酮酸、Acyl-CoA,酮體……)進入線粒體內膜需要一系列移位酶(translocase)和載體(carrier)，目前所知的缺陷：21可編輯課件PPT線粒體肌病的生化分類之一肌內糖元耗竭時，由脂肪酸提供能量。自由脂肪酸來自甘油三脂。中、長鏈脂肪酸(經線粒體外膜上的Acyl-CoA合成酶)

Acyl-CoA(經內膜外面的肉鹼脂酰轉移酶和內膜內面的另一脂酰轉移酶進入線粒體)

Acyl-CoA-

氧化。

中、長鏈脂肪酸必需利用L-carnitine作為載體才能進入線粒體內。丙酮酸的運輸單羧酸移位酶缺乏：丙酮酸不能進入線粒體脂肪酸的運輸22可編輯課件PPT二、線粒體底物的利用缺陷一)丙酮酸的利用缺陷丙酮酸脫氫酶體系缺陷(PDHC缺陷)，包括三個酶。此酶系又受丙酮酸脫氫酶磷酸酶等調節(jié)丙酮酸

線粒體內PDHCAcetyl-CoA丙酮酸脫氫酶磷酸酶缺陷丙酮酸羧化酶(carboxylase)缺陷：丙酮酸不能羧化成為草酰乙酸(oxaloacetate)而進行三羧循環(huán)線粒體肌病的生化分類之二23可編輯課件PPT線粒體底物的利用缺陷二)自由脂肪酸的利用缺陷

氧化缺陷：自由脂肪酸不能變成Acetyl-CoA，因此不能進一步氧化釋放能量線粒體肌病的生化分類之二24可編輯課件PPT三、呼吸鏈(resqiratorychain)缺陷呼吸鏈即電子(包括H+)的傳遞鏈，起自NADH(NicotineAdenylateDinucleotide，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸)，終端為02，NADH

02共產生3個ATP。其間任何環(huán)節(jié)缺陷將導致電子傳遞障礙。NADHCoQCytCO2ComplexI: NADH-CoQ還原酶ComplexII: 琥珀酸-CoQ還原酶ComplexIII: 細胞色素c還原酶ComplexIV: 細胞色素c氧化酶ComplexV: ATP合成酶線粒體肌病的生化分類之三I琥珀酸IIIIIIVV

生成3個ATP25可編輯課件PPT四、能量保持和轉換異常氧化磷酸化脫偶聯(lián)(loosecoupling)：能量不能變?yōu)锳TPATP酶缺陷：不能生成ATPATP不能運出線粒體肌病的生化分類之四26可編輯