重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南課件

重癥患者侵襲性真菌感染

診斷與治療指南(2007)中華內(nèi)科雜志。2007;46(11):960-966。ICU患者侵襲性真菌感染的發(fā)病率及病死率均較高，其中念珠菌是最主要的致病真菌通過(guò)高危因素、臨床特征、微生物學(xué)及組織病學(xué)等方法可有效判斷重癥患者侵襲性真菌感染ICU患者侵襲性真菌感染病情復(fù)雜，目前多提倡分層治療分層治療是針對(duì)不同人群分別給予不同的治療策略分層治療包括預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先性治療及目標(biāo)性治療針對(duì)透析患者，應(yīng)根據(jù)患者特點(diǎn)及藥物特點(diǎn)合理選擇并適當(dāng)調(diào)整目錄ICU患者侵襲性真菌感染概述發(fā)病率重要致病菌ICU患者IFI病死率ICU患者的發(fā)病率占醫(yī)院獲得性感染的8%-15%ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉，其中白念珠菌是最常見(jiàn)的病原菌(占40%-60%)ICU患者IFI的病死率僅次于血液系統(tǒng)腫瘤患者，侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá)30%-60%，而念珠菌血癥的粗計(jì)病死率高達(dá)40%-75%IFI系指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長(zhǎng)繁殖引致組織損害、器官功能障礙、炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過(guò)程。對(duì)于重癥患者IFI的定義目前尚無(wú)統(tǒng)一定論，危險(xiǎn)(宿主)因素、臨床特征、微生物檢查構(gòu)成了此定義的基礎(chǔ)ICU患者侵襲性真菌感染的流行病學(xué)ICU患者侵襲性真菌感染發(fā)病機(jī)制解剖生理屏障完整性的破壞ICU患者常帶有多種體腔和血管內(nèi)插管ICU患者消化道難以正常利用ICU患者具有更多的皮膚、黏膜等解剖生理屏障損害上述因素導(dǎo)致正常定植于體表皮膚和體腔黏膜表面的條件致病真菌以及環(huán)境中的真菌易于侵入原本無(wú)菌的深部組織與血液，引起ICU患者發(fā)生侵襲性真菌感染ICU患者侵襲性真菌感染的高危因素病情危重且復(fù)雜侵入性監(jiān)測(cè)與治療應(yīng)用廣譜抗菌藥物合并基礎(chǔ)疾病糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用器官移植免疫功能低下入住ICU及重癥患者生存時(shí)間延長(zhǎng)重癥患者侵襲性真菌感染的診斷侵襲性真菌感染的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)臨床診斷擬診診斷的金標(biāo)準(zhǔn)診斷侵襲性真菌感染的參照標(biāo)準(zhǔn)

——危險(xiǎn)因素?zé)o免疫功能抑制的患者，經(jīng)抗生素治療72-96h仍有發(fā)熱等感染征象，并滿(mǎn)足下列條件之一的為高危人群存在免疫功能抑制的患者，當(dāng)出現(xiàn)體溫>38℃或<36℃，滿(mǎn)足下述條件之一的為高危人群患者因素：老年(年齡>65歲)、營(yíng)養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、腎功能不全、嚴(yán)重?zé)齻?創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等存在念珠菌定植，尤其是多部位定植(指同時(shí)在2個(gè)或2個(gè)以上部位分離出真菌，即使菌株不同)或某一部位持續(xù)定植(指每周至少有2次非連續(xù)部位的培養(yǎng)呈陽(yáng)性)治療相關(guān)性因素：各種侵入性操作藥物治療高危腹部外科手術(shù)存在免疫功能抑制的證據(jù)：中性粒細(xì)胞缺乏且持續(xù)10天以上之前60天內(nèi)出現(xiàn)過(guò)中性粒細(xì)胞缺乏并超過(guò)10天之前30天內(nèi)接受過(guò)或正在接受免疫抑制治療或放療(口服免疫抑制劑>2周或靜脈化療>2個(gè)療程)長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(靜脈或口服相當(dāng)于潑尼松0.5mg·kg體重/天以上>2周高危的實(shí)體器官移植受者滿(mǎn)足上述無(wú)免疫功能抑制的患者中所述的任意一條危險(xiǎn)因素診斷侵襲性真菌感染的參照標(biāo)準(zhǔn)

——臨床特征主要特征次要特征存在相應(yīng)部位感染的特殊影像學(xué)改變的證據(jù)滿(mǎn)足呼吸系統(tǒng)、腹腔、泌尿系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血源性可疑感染部位的相應(yīng)癥狀、體征、至少1項(xiàng)支持感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)(常規(guī)或生化檢查)3項(xiàng)中的2項(xiàng)診斷侵襲性真菌感染的參照標(biāo)準(zhǔn)

——微生物學(xué)檢查血液、胸腹水等無(wú)菌體液隱球菌抗原陽(yáng)性血液、胸腹水等無(wú)菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外其他真菌(鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診)未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性或尿檢見(jiàn)念珠菌管型直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性(尿念珠菌>10CFU/ml)更換尿管前后的2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性(尿念珠菌>10CFU/ml)氣道分泌物[包括經(jīng)口、氣管插管、支氣管肺泡灌洗、保護(hù)性標(biāo)本刷(PSB)等手段獲取的標(biāo)本]直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽(yáng)性血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原(GM)或B-1，3-D葡聚糖(G試驗(yàn))檢測(cè)連續(xù)2次陽(yáng)性侵襲性真菌感染的確診需從肺組織同時(shí)獲得病理學(xué)和微生物學(xué)的證據(jù)，待確診后再開(kāi)始治療勢(shì)必造成多數(shù)患者失去早期治療的機(jī)會(huì)ICU患者侵襲性真菌感染病情復(fù)雜，目前多提倡分層治療，包括預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療及目標(biāo)性治療ICU患者侵襲性真菌感染的預(yù)防ICU患者侵襲性真菌感染的預(yù)防

——一般預(yù)防推薦意見(jiàn)一：預(yù)防侵襲性真菌感染首先要治療原發(fā)病，盡可能保護(hù)并早期恢復(fù)解剖生理屏障(推薦級(jí)別為E級(jí))推薦意見(jiàn)二：預(yù)防侵襲性真菌感染需加強(qiáng)對(duì)ICU環(huán)境的監(jiān)控(推薦級(jí)別為E級(jí))ICU患者侵襲性真菌感染的預(yù)防

——靶向預(yù)防(1)推薦意見(jiàn)在ICU中，對(duì)存在免疫功能抑制的患者(有高危因素的粒細(xì)胞缺乏患者，接受免疫抑制治療的高危腫瘤患者；具有高危因素的肝移植與胰腺移植患者；高危的HIV感染患者)需進(jìn)行預(yù)防治療預(yù)防治療應(yīng)持續(xù)到完全的免疫抑制治療結(jié)束，或持續(xù)到免疫抑制已出現(xiàn)緩解對(duì)免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)進(jìn)行抗真菌藥物的預(yù)防治療(推薦級(jí)別為A級(jí))ICU患者侵襲性真菌感染的預(yù)防

——靶向預(yù)防(2)推薦意見(jiàn)ICU部分患者，如機(jī)械通氣時(shí)間超過(guò)48h，預(yù)期在ICU內(nèi)停留時(shí)間超過(guò)72h；吻合口漏；感染性休克患者等，均為IFI的高危人群有研究顯示，靶向預(yù)防治療能降低真菌感染的發(fā)生率近期的Meta分析顯示，預(yù)防性用藥雖降低了真菌感染的發(fā)生率，但未能改善預(yù)后，且同時(shí)存在耐藥、花費(fèi)增加的問(wèn)題由于實(shí)施預(yù)防用藥存在有不可避免的副作用，過(guò)度使用又會(huì)出現(xiàn)耐藥的危險(xiǎn)，故尚需進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)來(lái)明確預(yù)防用藥的獲益人群對(duì)ICU內(nèi)無(wú)免疫抑制的患者一般不進(jìn)行抗真菌藥物的預(yù)防治療(推薦級(jí)別為C級(jí))預(yù)防性抗真菌藥物種類(lèi)的選擇(1)抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑預(yù)防性應(yīng)用氟康唑?qū)︻A(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用通?？诜颠?00mg/d部分研究建議首劑量加倍(800mg)；當(dāng)肌酐清除率低于25ml/min時(shí)，劑量要降至200mg/d氟康唑靜脈使用劑量成人為200-400mg/d抗菌譜廣，可擴(kuò)展至曲霉與非白念珠菌預(yù)防治療通常用伊曲康唑口服液400mg/d或靜脈注射液200mg/d為減少口服液的胃腸不良反應(yīng)，可在初始幾天聯(lián)合使用伊曲康唑膠囊和口服液，或短期用靜脈注射液后改口服制劑預(yù)防性抗真菌藥物種類(lèi)的選擇(2)抗真菌藥物伏立康唑棘白菌素類(lèi)兩性霉素B脂質(zhì)制劑氟胞嘧啶預(yù)防性應(yīng)用預(yù)防性應(yīng)用伏立康唑可減少肺移植患者和異基因骨髓干細(xì)胞移植等患者曲霉感染的發(fā)生但一級(jí)預(yù)防與二級(jí)預(yù)防的研究尚在進(jìn)行中如卡泊芬凈與米卡芬凈，用于IFI的預(yù)防有效而安全通?？ú捶覂襞c米卡芬凈的劑量為50mg/d兩性霉素B脫氧膽酸鹽因其輸注相關(guān)反應(yīng)與腎毒性，一般不用于預(yù)防治療有研究顯示，小劑量的兩性霉素B(0.2mg·kg體重/d)用于IFI的預(yù)防是有益的抗菌譜相對(duì)窄，有明顯的毒副作用，單藥使用易出現(xiàn)耐藥，故不推薦其作為預(yù)防藥物使用ICU患者侵襲性真菌感染的治療抗真菌治療的基本原則經(jīng)驗(yàn)性治療搶先性治療目標(biāo)性治療針對(duì)擬診患者應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療(推薦級(jí)別為E級(jí))藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類(lèi)及藥物的廣譜、有效、安全性和效價(jià)比等因素針對(duì)ICU內(nèi)臨床診斷IFI患者建議行搶先治療，同時(shí)進(jìn)一步尋找病原學(xué)證據(jù)(推薦級(jí)別為E級(jí))對(duì)ICU內(nèi)IFI高?；颊撸瑧?yīng)開(kāi)展連續(xù)監(jiān)測(cè)，避免不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療，盡可能實(shí)施搶先治療(推薦級(jí)別為C級(jí))針對(duì)確診IFI的患者；針對(duì)真菌種類(lèi)進(jìn)行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對(duì)性的治療，也可適當(dāng)依據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來(lái)調(diào)整用藥藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類(lèi)、臨床病情和患者耐受性等因素后選定ICU患者是IFI的高危人群，且往往均存在多器官功能障礙或衰竭，而臨床常用的抗真菌藥幾乎均有肝腎毒性及其他毒副作用在抗真菌治療過(guò)程中，如何正確選擇與合理使用抗真菌藥物，盡可能避免或減少器官損害，是ICU醫(yī)生必須面對(duì)的難題如何正確選擇抗真菌藥物？常用抗真菌藥物對(duì)器官功能的影響常用抗真菌藥推薦意見(jiàn)抗真菌藥物治療應(yīng)充分考慮基礎(chǔ)肝腎功能狀態(tài)以及藥物對(duì)肝腎功能的影響(推薦級(jí)別為E級(jí))兩性霉素B脫氧膽酸鹽抗菌譜廣，臨床應(yīng)用廣泛，但毒副作用多。使用過(guò)程中常出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功能損害等毒性反應(yīng)兩性霉素B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低，肝毒性無(wú)明顯差異兩性霉素B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低，肝毒性無(wú)明顯差異幾乎所有的唑類(lèi)抗真菌藥均有肝臟毒性，但目前尚缺乏ICU患者使用唑類(lèi)藥物發(fā)生肝功能損害的大規(guī)模臨床調(diào)查。氟康唑?qū)Ω文I功能的影響相對(duì)較小，是目前臨床最常用的抗真菌藥棘白菌素類(lèi)藥物主要在肝臟代謝，可引起肝功能異常肝腎功能損害時(shí)抗真菌藥物的選擇肝功能不全患者抗真菌藥物的選擇與劑量調(diào)整：應(yīng)用唑類(lèi)藥物應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能轉(zhuǎn)氨酶輕度升高但無(wú)明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常5倍以上并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥，并密切監(jiān)測(cè)肝功能腎功能不全患者抗真菌藥物的選擇與劑量調(diào)整：氟康唑80%由原型經(jīng)腎臟排出，肌酐清除率>50ml/min時(shí)無(wú)需調(diào)整用藥劑量，肌酐清除率<50ml/min時(shí)劑量減半透析患者抗真菌藥物的選擇血液透析與血液濾過(guò)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響血液透析與血液濾過(guò)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響因素復(fù)雜多樣，主要影響因素有藥物分子量、分布容積、血漿蛋白結(jié)合率、篩過(guò)系數(shù)、室間轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)、藥物代謝途徑(經(jīng)腎臟清除的比例)、超濾率等藥物分子量越小、血漿蛋白結(jié)合率越低，則血液透析與血液濾過(guò)時(shí)清除越多；若藥物篩過(guò)系數(shù)低，則血液透析與血液濾過(guò)時(shí)清除較少血液透析與血液濾過(guò)時(shí)抗真菌藥物

劑量的調(diào)整藥物名稱(chēng)CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200-400mg，每日1次400-800mg，每日1次于每次血液透析后給藥1次伏立康唑4mg/kg，口服，q12h4mg/kg，口服，q12h伊曲康唑————血液透析前給藥卡泊芬凈無(wú)需調(diào)整劑量?jī)尚悦顾谺兩性霉素B脫氧膽酸鹽0.4-1mg/kg，q12h0.4-1mg/kg，q12h兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體3-5mg/kg，每日1次3-5mg/kg，每日1次兩性霉素B脂質(zhì)體3-5mg/kg，每日1次3-5mg/kg，每日1次CVVH：連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)；CVVHD：連續(xù)靜脈-靜脈血液透析；CVVHDF：連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)；IHD：間歇性血液透析；CVVH、CVVHD或CVVHDF時(shí)，置換液、透析液均為1L/h。血液透析與血液濾過(guò)時(shí)的調(diào)整推薦意見(jiàn)：接受血液凈化的