精神分裂癥非抗精神病藥物有效治療

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精神分裂癥的非抗精神病藥物治療

周東豐2基本病理機(jī)制假說神經(jīng)發(fā)育異常神經(jīng)傳遞異常神經(jīng)退行性變3hypothalamusdcNucleusaccumbensTegmentumbSubstantianigraBasalGangliaa神經(jīng)傳遞異常的表現(xiàn)DOPAMINEPATHWAYS10-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)4精神分裂癥的治療機(jī)制經(jīng)典抗精神病藥物－純D2受體阻斷劑SDA－DA2/5TH2受體阻斷劑多受體機(jī)制藥物DA穩(wěn)定劑5發(fā)育異常遺傳和環(huán)境相互作用遺傳方式尚不清楚，多基因遺傳可能性大6發(fā)育異常的表現(xiàn)選擇異常遷移異常突觸連接異常7goodneuronalselection=healthyneuron=defectiveneuronbadneuronalselection4-6選擇異常8badmigrationgoodmigration4-7遷移異常9normalDNAnormalDNA10正確連線11abnormalDNAabnormalDNA12錯誤連線4-9StahlSM,Essentialsychopharmacology(2000)13神經(jīng)退行性變凋亡和壞死14toomuchneurotrans-mission...canleadtodendriticdeath4-21StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)15“pruning”outofcontrolAdiseasemayletthenormalprocessofpruninggetoutofcontrol.Thediseasecancausetheneurontobe“prunedtodeath.”4-22DA過度傳遞引起細(xì)胞凋亡16神經(jīng)退行性變－－細(xì)胞死亡GABA神經(jīng)元發(fā)育不足，谷氨酸神經(jīng)元過渡釋放先天因素和后天因素導(dǎo)致免疫過度激活神經(jīng)過度興奮的毒性作用鈣離子大量內(nèi)流自由基大量生成細(xì)胞死亡17overexcitationduetoglutamate10-27StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)18excesscalciumactivatesenzyme10-28StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)19enzymeproducesfreeradicaltheendisnear10-29StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)20freeradicalsbegindestroyingthecell10-30StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)21finally,freeradicalsdestroythecell10-31StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)2210-20StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)apoptosis/necrosis100%50%01520406023精神分裂癥治療藥物治療，主要改變傳遞異常，不能改變發(fā)育異常和阻斷退行性變針對退行性變的非抗精神病藥物治療免疫調(diào)節(jié)劑自由基俘獲劑或清除劑非藥物治療2425迄今為止尚不清楚兩個主要假說多巴胺增敏神經(jīng)退行性變TD的病理機(jī)制26多巴胺增敏假說TD是繼發(fā)于大腦對神經(jīng)阻滯劑的反應(yīng)DA突觸后受體被上調(diào)，即為增敏DA過度激活在臨床上表現(xiàn)為TD27多巴胺增敏假說的局限性服用神經(jīng)阻滯劑患者中只有部分發(fā)生TD在減停神經(jīng)阻滯劑后TD反而加重現(xiàn)有針對DA增敏的治療不能改善TD癥狀28TD的神經(jīng)退行性變假說接受神經(jīng)阻滯劑患者運(yùn)動環(huán)路發(fā)生神經(jīng)興奮性毒性作用，涉及機(jī)體的兩個系統(tǒng)自由基氧化代謝異常神經(jīng)保護(hù)系統(tǒng)29自由基代謝自由基形成和清除正常物質(zhì)代謝即可生成，其中DA代謝也產(chǎn)生自由基當(dāng)使用神經(jīng)阻滯劑時對D2受體的阻斷作用可以增加DA代謝，產(chǎn)生過多自由基，自由基對細(xì)胞有損害作用機(jī)體有抗氧化防御機(jī)制，包括SOD,GPx,CAT等自由基俘獲劑或抗氧化的酶系統(tǒng)，機(jī)體能夠清除正常代謝產(chǎn)生的自由基，對生成過度時可能清除困難，特別是防御機(jī)制有缺陷的個體體外補(bǔ)充抗氧化物可以幫助機(jī)體清楚過多的自由基30神經(jīng)保護(hù)因素機(jī)體自身有神經(jīng)保護(hù)機(jī)制BDNF,NGF等具有保護(hù)神經(jīng)元防止細(xì)胞凋亡和壞死，促進(jìn)神經(jīng)元的可塑性，包括防止凋亡和促進(jìn)再生31精神分裂癥和TD的關(guān)系TD是由抗精神病藥物使用產(chǎn)生的副作用隨著疾病進(jìn)程可使TD增加，原有TD癥狀加重有文獻(xiàn)報道從未使用抗精神病藥物的首發(fā)精神分裂癥患者表現(xiàn)出TD癥狀，提示患者自身抗氧化防御機(jī)制有缺陷TD隨年齡增長而加重，提示老化可以加重運(yùn)動環(huán)路神經(jīng)元損害32有待解決的理論問題神經(jīng)阻滯劑是否導(dǎo)致過度氧化？神經(jīng)阻滯劑對運(yùn)動環(huán)路神經(jīng)元的損害是否由于藥物導(dǎo)致過度氧化？服用抗氧化劑是否有神經(jīng)保護(hù)作用并通過減低氧化應(yīng)激水平而減輕TD癥狀?33目的：給TD模型動物維生素E和有抗氧化作用的中藥治療記錄動物運(yùn)動，考察抗氧化藥物是否減輕TD模型的多動行為比較對照、模型和治療動物腦運(yùn)動環(huán)路神經(jīng)元雕亡程度測定血漿SOD和自由基代謝產(chǎn)物MDA濃度在治療前后的變化，考察藥物治療是否通過抗氧化發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用并減輕TD動物實(shí)驗(yàn)34TD動物模型

[Diana1990]

SD大鼠Haloperidol(2mg/kgI.P.)9周

測量口部空嚼行為（VCMs）35治療程序所有藥物或?qū)φ瘴锞ㄟ^灌胃5ml/kg/day.32大鼠分為4組如下：對照：溶劑+鹽水

模型：溶劑+氟哌啶醇

治療1：中藥+氟哌啶醇

治療2:VitaminE+氟哌啶醇

36生化和免疫組化9周療程結(jié)束后乙醚麻醉取腹主動脈血漿測SOD活性，血清測自由基代謝產(chǎn)物MDA濃度腦切片Bcl2/Bax免疫組化，觀察額葉和基底結(jié)37ThecurveofVCMsComparedwiththemodelgroup,*p<0.0538ThechangesofplasmaSODinTDmodelratsaftermedicationofVitEandCMComparedwiththemodelgroup,*p<0.0539ThechangesofserumMDAinofTDmodelratsaftermedicationofVitEandCMComparedwiththemodelgroup,*p<0.0540

Baxpositiveneurons41

目的：TD患者是否比非TD者認(rèn)知損害更嚴(yán)重TD于非TD患者自由基代謝酶SOD、Gpx、CAT活性和自由基代謝產(chǎn)物MDA比較維生素E和中藥對TD療效以及治療前后以上酶和代謝產(chǎn)物的變化探討自由基代謝和TD的關(guān)系和對TD可能的抗氧化治療臨床研究42方法用PANSS評臨床精神病理癥狀TheseverityofAIMS評TD測定治療前后血漿SOD,GPx,CAT,

血清MDA,BDNF

43雙盲對照治療隨機(jī)分組：維生素E39例，中藥36例，安慰劑38例固定劑量，外觀相同膠囊，其中VET.I.D治療12周44結(jié)果

TD比非TD認(rèn)知損害更重TD比非TD自由基代謝異常嚴(yán)重，而精神分裂癥患者均比正常人氧化應(yīng)激水平高神經(jīng)保護(hù)因子BDNF水平和TD嚴(yán)重成度負(fù)相關(guān)兩種治療均改善TD癥狀和氧化應(yīng)激水平45TheplasmaSOD,GpxinthepatientswithTD,non-TDand

normalcontrols

*comparedwithNCT,p<0.05#comparedwiththeTD,p<0.0546*comparedwithNCT,p<0.05#comparedwiththeTD,p<0.05TheplasmaCATandMDAlevelsinthepatientswithTD,non-TDand

normalcontrols47TheserumBDNFlevelsinthepatientswithTD,non-TDand

normalcontrols#p<0.05;*p<0.01;**p<0.00148TherelationshipbetweentheseverityofTDandtheserumBDNFlevelsinthepatientswithTDr=-0.359P<0.00149Result3.EffectofVitminE,CMandPlaceboonthepatientsofAIMStotalscoresComparisonbetweenbeforetreatmentandafter,*P<0.0550ComparisonoftheSOD,Gpx,CAT,MDAbetweenbeforeandaftertreatmentintheVitEgroup51ComparisonoftheSOD,Gpx,CAT,MDAbeforeandaftertreatmentintheCMgroup52ComparisonoftheserumBDNFbeforeandaftertreatment53結(jié)論TD患者比非TD患者有過高氧化應(yīng)激水平，兩者均高于正常對照，提示高氧化應(yīng)激普遍存在于精神分裂癥，而在TD患者更為嚴(yán)重BDNF與TD的AIMS評分負(fù)相關(guān)，提示BDNF是TD的保護(hù)因素VitaminE和中藥均顯著減輕TD癥狀，同時減低TD的氧化應(yīng)激水平，提示抗氧化劑通過清除自由基產(chǎn)生治療作用，并提高BDNF水平，提示抗氧化治療可改善神經(jīng)元可塑性54自由基過高生成，高氧化應(yīng)激水平導(dǎo)致大腦運(yùn)動環(huán)路神經(jīng)退行性變，可能是TD產(chǎn)生的病理機(jī)制TD患者認(rèn)知損害更嚴(yán)重，說明高氧化應(yīng)激水平也同時導(dǎo)致額葉DA神經(jīng)元損害，神經(jīng)退行性變是精神分裂癥基本的病理改變抗氧化治療作為非抗精神病藥物有改善整體疾病預(yù)后意義55其他非抗精神病藥物治療抗氧化劑輔助治療精神分裂癥免疫調(diào)節(jié)劑輔助治療精神分裂癥認(rèn)知矯正治療（CognitiveRemediationTherapy，CRT）重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（RepetitiveTranscranialMagneticStimulation，rTMS）

認(rèn)知行為治療（Cognitive-BehavioralTherapy，CBT）5657主要結(jié)果抗氧化劑提高了抗精神病藥物對精神病理癥狀的療效減低了EPS降低了紅細(xì)胞SOD酶的水平減輕了患者免疫功能的改變減輕了患者高皮質(zhì)醇水平狀態(tài)提示抗氧化劑輔助治療能夠調(diào)整精神分裂癥患者的生理性內(nèi)穩(wěn)態(tài)58免疫異常和免疫調(diào)節(jié)劑治療既往研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥免疫功能異常腫瘤壞死因子－alpha基因11031T/C多態(tài)性與早發(fā)型精神分裂癥有關(guān)IL-2產(chǎn)物生成降低，與T細(xì)胞數(shù)目減少，IL-2分泌減少有關(guān)不同亞型精神分裂癥患者細(xì)胞因子改變不同未服抗精神病藥物的患者細(xì)胞因子的改變與其HPA軸功能紊亂相關(guān)，且經(jīng)過藥物治療改善后這些改變趨于正常，提示這些改變與癥狀相關(guān)59免疫調(diào)節(jié)劑治療精神分裂癥的研究希樂葆、青蒿素對精神分裂癥的增效作用研究希樂葆治療精神分裂癥急性發(fā)作，對陽性癥狀有顯著增效作用希樂葆對首發(fā)精神分裂癥利培酮治療的增效作用，比對照組在陽性癥狀和陰性癥狀方面都具有顯著性（在回龍觀醫(yī)院完成）青蒿素對首發(fā)精神分裂癥利培酮治療的增效作用正在研究中（駐馬店精神病院）60

精神分裂癥非藥物治療新技術(shù)的研究

北京市科委重大項目，2006重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）認(rèn)知矯正治療（CognitiveRemediationTherapy，CRT）認(rèn)知行為治療（Cognitive-BehavioralTherapy，CBT）正在進(jìn)行中

61重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）：

功能失連接假說：腦功能改變？通過改變腦活動性發(fā)揮治療作用低頻治療幻聽，高頻改善陰性癥狀；62低頻rTMS（≤1Hz）：抑制作