11.炎癥性肌病的診斷與治療(一)

炎癥性肌病的臨床診斷與治療

定義是一組具有不同臨床和病理改變特點(diǎn)的骨骼肌炎性疾病，包括：-免疫性肌病——細(xì)胞免疫和體液免疫：多發(fā)性肌炎、免疫性壞死性肌病、包涵體肌炎皮肌炎、少見免疫性肌病、結(jié)締組織病伴骨骼肌損害（混合型或重疊結(jié)締組織?。?感染性肌病：細(xì)菌、寄生蟲、病毒性炎性肌病

種類多發(fā)性肌炎皮肌炎免疫壞死性肌病包涵體肌炎少見炎性肌病結(jié)締組織病伴骨骼肌損害近年來，肌炎抗體的發(fā)現(xiàn)和免疫組織化學(xué)染色診斷的使用改變了傳統(tǒng)分類DalakasMC.Anupdateoninflammatoryandautoimmunemyopathies.NeuropatholApplNeurobiol.2011Apr;37(3):226-42.ReviewCastroC,GourleyM.Diagnosisandtreatmentofinflammatorymyopathy:issuesandmanagement.TherAdvMusculoskeletDis.2012Apr;4(2):111-20.多發(fā)性肌炎皮肌炎免疫壞死性肌病包涵體肌炎少見炎性肌病結(jié)締組織病伴骨骼肌損害1、概論一種散發(fā)性的骨骼肌炎性變性疾病，其發(fā)病可能和病理性免疫相關(guān)；免疫介導(dǎo)的炎性肌病中少見類型，目前依靠特異性抗體的檢測(cè)把多發(fā)性肌炎區(qū)分為不同的類型。CastroC,GourleyM.Diagnosisandtreatmentofinflammatorymyopathy:issuesandmanagement.TherAdvMusculoskeletDis.2012Apr;4(2):111-20.CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗原定向和MHC-I限制性的細(xì)胞毒反應(yīng)，后者上調(diào)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激多種炎性趨化因子和前炎因子參與肌纖維局部炎性環(huán)境形成，促使CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)C(jī)D8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以肌內(nèi)膜為主，可跨過肌纖維基底膜，釋放多種導(dǎo)致肌纖維壞死的物質(zhì)（如穿孔素）GherardiRK.Pathogenicaspectsofdermatomyositis,polymyositisandoverlapmyositis.PresseMed.2011Apr;40(4Pt2):e209-18.肌纖維參與病理性免疫肌纖維參與T細(xì)胞的募集、抗原呈遞和共刺激，通過刺激細(xì)胞因子活化T淋巴細(xì)胞，分泌前炎性因子，促進(jìn)活化的T淋巴細(xì)胞向肌纖維募集，維持肌內(nèi)衣的炎性環(huán)境。GherardiRK.Pathogenicaspectsofdermatomyositis,polymyositisandoverlapmyositis.PresseMed.2011Apr;40(4Pt2):e209-18.逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和遺傳易感性病毒感染可以導(dǎo)致肌肉組織自身免疫反應(yīng)肌炎表型與相應(yīng)的單倍型相關(guān)，多發(fā)性肌炎可能與HLA-B7和HLA-DRw6相關(guān)發(fā)病年齡：成人為主，通常大于20歲；發(fā)病形式：急性或亞急性，出現(xiàn)嚴(yán)重肌無力，也可以表現(xiàn)相對(duì)輕微和緩慢的發(fā)展過程，與肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良類似；肌肉疼痛：20%~30%的病人肌肉鈍痛和一過性肌痛，極個(gè)別病人為首發(fā)癥狀。合并結(jié)締組織病更易于出現(xiàn)肌痛。2、臨床表現(xiàn)（1）肌無力的分布四肢近端重于遠(yuǎn)端，雙側(cè)對(duì)稱，可以累及軀干肌、頸部肌和吞咽肌，個(gè)別累及面肌、眼外肌，少數(shù)患者呈面肩肱分布；呼吸肌受累，個(gè)別患者為首發(fā)癥狀；約1/3的患者開始為遠(yuǎn)端肌肉累及。（2）其它癥狀心肌受累：心律失常、心肌炎；呼吸系統(tǒng)：呼吸肌無力或肺間質(zhì)纖維化；胃腸道癥狀：食道運(yùn)動(dòng)下降、吞咽困難。合并疾?。?SLE、干燥綜合征和抗心磷脂綜合征等-惡性腫瘤，較皮肌炎少見-自身免疫性甲狀腺炎（3）輔助檢查1、肌肉活檢出現(xiàn)炎性肌肉病理改變2、肌電圖出現(xiàn)肌源性損害3、肌酸激酶急劇升高4、肌紅蛋白尿5、肌炎特異性抗體檢查6、骨骼肌MRI檢查3、病理改變肌纖維壞死和再生，開始為空泡變性，糖原丟失，此后多數(shù)酶學(xué)反應(yīng)中不著色，玻璃樣改變，而后巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞侵入。炎性細(xì)胞侵入非壞死肌纖維壞死肌纖維出現(xiàn)外周嗜堿性再生套（藍(lán)色項(xiàng)圈）炎性（細(xì)胞&因子）改變1、MHC-I抗原：免疫組化最主要用處是定位該抗原，提高了肌肉活檢對(duì)炎性肌肉病的診斷價(jià)值；2、侵潤(rùn)的炎性細(xì)胞主要為T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，其次是個(gè)別B淋巴細(xì)胞，主要出現(xiàn)在肌內(nèi)衣區(qū)域以及血管周圍。（1）MHC-I抗原表達(dá)MHC-I抗原正常肌肉組織僅在血管壁表達(dá)；炎性肌病中可以-大量表達(dá)在肌膜和部分肌纖維內(nèi)-在沒有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的情況下，或標(biāo)本沒有或僅有輕微改變也可以觀察到MHC-I抗原還出現(xiàn)在：-再生肌纖維的肌膜和肌纖維內(nèi)DMD和BMD肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良新生兒偶爾可見（2）炎性細(xì)胞浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，浸潤(rùn)以肌內(nèi)衣為主，CD8+T淋巴細(xì)胞，圍繞和侵入非壞死性肌纖維內(nèi)多發(fā)性肌炎皮肌炎免疫壞死性肌病包涵體肌炎少見炎性肌病結(jié)締組織病伴骨骼肌損害1、概論皮肌炎是一種主要累及皮膚和骨骼肌的炎性微血管病。包括：成人型皮肌炎青少年皮肌炎皮肌炎伴惡性腫瘤皮肌炎疊加其他膠原血管病無肌病皮肌炎和寡肌病皮肌炎藥物相關(guān)性皮肌炎Wong型皮肌炎體液因子和炎細(xì)胞介導(dǎo)和體液免疫的異常激活相關(guān)，因補(bǔ)體激活、膜攻擊復(fù)合物C5b-9沉積在毛細(xì)血管，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞和微栓塞形成，毛細(xì)血管丟失，導(dǎo)致肌纖維缺血壞死，出現(xiàn)特征性的束周肌纖維變性以及皮膚損害；CD4+T淋巴細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞在血管周圍侵潤(rùn)GherardiRK.Pathogenicaspectsofdermatomyositis,polymyositisandoverlapmyositis.PresseMed.2011Apr;40(4Pt2):e209-18.促炎性細(xì)胞因子的協(xié)同作用肌肉出現(xiàn)IL-1α，IL-1β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1a；遺傳因素在青少年皮肌炎的發(fā)病機(jī)制中也起重要作用；束周肌纖維的MHC-I上調(diào)，導(dǎo)致肌纖維內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加，引起肌纖維破壞.GherardiRK.Pathogenicaspectsofdermatomyositis,polymyositisandoverlapmyositis.PresseMed.2011Apr;40(4Pt2):e209-18.2、臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡：各個(gè)年齡段發(fā)病方式：亞急性或慢性發(fā)病一般癥狀：伴發(fā)其它結(jié)締組織病時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱、疲乏不適、體重減輕、關(guān)節(jié)疼痛、雷偌氏現(xiàn)象；肌痛發(fā)生率低于30%。呂鶴、袁云。青少年型皮肌炎。中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志。2003，20:345-348.（1）肌無力對(duì)稱性損害，遠(yuǎn)端肌力相對(duì)較好可以發(fā)生吞咽困難和呼吸肌無力（2）特征性皮疹眼瞼淡紫色皮疹：一側(cè)或雙側(cè)眼瞼，常伴發(fā)眼瞼或面部水腫。Gottron征：位于關(guān)節(jié)伸面，多見于肘、掌指、近端指間關(guān)節(jié)處。慢性期表現(xiàn)為伴有鱗屑的紅斑，皮膚萎縮和色素減退。暴露部位皮疹：面、頸、前胸（V字區(qū)）、或背、肩（披肩征）紅斑，暴露在太陽下紅斑加重，伴瘙癢。Gottron’ssign胸背部V型紅斑水腫性紅斑甲皺毛細(xì)血管擴(kuò)張和甲周紅斑：常見于成人皮肌炎；皮膚異色病樣改變：花斑狀的低色素、高色素、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和萎縮，伴或不伴鱗屑；技工手：手指的側(cè)面、掌面皮膚過度角化、變厚、脫屑、粗糙伴皸裂。罕見的皮膚改變獲得性魚鱗病，手掌黏蛋白樣丘疹和斑塊、手指掌面皺褶、全身性水腫、萎縮性頭皮皮膚病伴非疤痕性脫發(fā)、脂膜炎、網(wǎng)狀青斑。瘙癢：瘙癢有助于鑒別皮肌炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，后者罕見瘙癢；皮膚潰瘍：感染和痛疼，特別在受壓部位。（3）多系統(tǒng)損害心血管系統(tǒng)：心肌炎、心律失常間質(zhì)性肺?。侯A(yù)后不良消化系統(tǒng)：粘膜出血、壞死、消化性潰瘍、吞咽困難等腦損害伴發(fā)惡性腫瘤（4）輔助檢查肌肉活檢發(fā)現(xiàn)束周肌纖維變性；肌電圖出現(xiàn)肌源性損害；CK水平常升高，但不絕對(duì)，CK水平正常不能排除皮肌炎的診斷；抗核抗體、抗RNA抗體，如Jo-1。3、病理改變（1）纖維改變束周肌纖維變性是特征性病理改變，束周病變肌纖維在ATP酶染色累及兩型，但1型肌纖維損害更明顯，NADH-TR活性增強(qiáng)和深染，SDH和COX出現(xiàn)活性下降；小纖維表達(dá)多種未成熟肌纖維的相關(guān)蛋白，很難與再生纖維區(qū)分，多數(shù)肌纖維表現(xiàn)為再生的傾向而非萎縮。束周肌纖維變性束周肌纖維NSE和NADH活性增強(qiáng)（2）血管壞死丟失毛細(xì)血管擴(kuò)張和丟失，在非特異性酯酶出現(xiàn)深染，是疾病的早期表現(xiàn)，出現(xiàn)在缺乏其他病理改變的情況下；血管壁可以出現(xiàn)免疫復(fù)合物、補(bǔ)體途徑終產(chǎn)物和膜攻擊復(fù)合物C5b-9的沉積。補(bǔ)體、免疫復(fù)合物、IgG和IgM也可以出現(xiàn)在壞死肌纖維內(nèi)；肌束衣出現(xiàn)斷裂和水腫。血栓調(diào)節(jié)蛋白在血管內(nèi)皮細(xì)胞減少對(duì)照微血管TM染色陽性DM肌束衣和束周TM陽性血管減少Guang-LiShen，YunYuan.JNeuropathology.2007;27(3):309-313.毛細(xì)血管病壞死-內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)管網(wǎng)包涵體袁云，王朝霞等。成年型皮肌炎的早期病理改變。中華神經(jīng)科雜志，2000,33:36-38（3）炎性改變炎性細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞，通常出現(xiàn)在肌束衣以及血管周圍。偶爾出現(xiàn)在肌內(nèi)衣，主要為B淋巴細(xì)胞，有些是T淋巴細(xì)胞，許多是樹突細(xì)胞。MHC-I抗原表達(dá)增加肌膜均表達(dá)MHC-I抗原，束周肌纖維的胞漿表達(dá)，在沒有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肌纖維束周萎縮的情況下也可表達(dá)。4、特殊類型皮肌炎皮肌炎疊加其它結(jié)締組織病寡肌病皮肌炎無肌病皮肌炎藥物相關(guān)性皮肌炎Wong型皮肌炎疊加綜合征女性明顯高于男性，比例為9:1重疊的其他結(jié)締組織病，依次為：系統(tǒng)性硬化癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎SLE干燥綜合征結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎硬皮病疊加皮肌炎的肌肉改變束周肌纖維病變硬皮病疊加皮肌炎的肌筋膜改變肌筋膜炎性病變低肌病皮肌炎張曉雷，洪道俊，張卓莉，等。低肌病皮肌炎的臨床和肌肉病理特點(diǎn)六例分析.中華神經(jīng)科雜志.2012;16:111-114.無肌病皮肌炎具有-特征性皮肌炎皮損持續(xù)6個(gè)月以上，更常見肺間質(zhì)纖維化-無明顯肌無力及肌酶譜異常-肌電圖、肌活檢、MRI正常不包括-經(jīng)過系統(tǒng)免疫抑制劑治療兩個(gè)月以上者-使用了能導(dǎo)致皮肌炎樣皮損的藥物，如羥基脲、他汀類降脂藥。SatoS,KuwanaM.Clinicallyamyopathicdermatomyositis.CurrOpinRheumatol.2010Nov;22(6):639-43.藥物性皮肌炎D-青霉胺、青霉素、磺胺類、異煙肼、他莫昔芬、氯丙嗪、安他唑啉、克立咪唑、保泰松、干擾素-α及利妥昔單抗