重癥肌無力可編輯

重癥肌無力(MyastheniaGravis)

MG歷史1672英國(guó)物理學(xué)家ThomasWillis描述這樣一群人具有”肌疲勞現(xiàn)象”。1895正式命名為MyastheniaGravis

。(嚴(yán)重的肌無力)1901年，德國(guó)神經(jīng)病學(xué)家HermannOppenheim首次提出MG與胸腺異常相關(guān)。1934年MaryWalker提出使用膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明治療MG。1937年Blalock首次提出切除胸腺治療MG。1960年SimpsonandNastuck提出MG為自身免疫性疾病。MG概念重癥肌無力是乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴的和補(bǔ)體參與的神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾??；病變主要累及神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體；是獲得性自身免疫性重癥肌無力。流行病學(xué)一般人群中MG發(fā)病率為8~20/10萬(wàn)，患病率約為50/10萬(wàn)；估計(jì)我國(guó)有60萬(wàn)MG患者，南方發(fā)病率較高；任何年齡組均可發(fā)病，20~40歲常見，40歲前女性患病率為男性2~3倍，中年以上發(fā)病男性居多。胸腺瘤多見于50~60歲患者，10歲以前發(fā)病僅占10%。病因遺傳易感性：根據(jù)發(fā)病年齡、性別、伴發(fā)胸腺瘤、AChR-Ab陽(yáng)性、HLA相關(guān)性及治療反應(yīng)等綜合評(píng)價(jià)，MG可分為兩個(gè)亞型：具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多為女性，20~30歲起病，合并胸腺增生，AChR-Ab檢出率較低，服用抗膽堿酯酶藥療效差，早期胸腺摘除效果較好；具有HLA-A1、A3的MG病人多為男性，40~50歲起病，合并胸腺瘤，AChR-Ab檢出率較高，皮質(zhì)類固醇療效好。近年研究發(fā)現(xiàn)，MG與非MHC抗原基因，如T細(xì)胞受體、免疫球蛋白、細(xì)胞因子及凋亡等基因相關(guān)，T細(xì)胞受體基因重排不僅與MG相關(guān)，且可能與胸腺瘤相關(guān)。臨床表現(xiàn)主要臨床特征是特定隨意肌波動(dòng)性肌無力，尤其是腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核支配肌，如眼肌、咀嚼肌、面肌、吞咽肌和發(fā)音肌等；另一顯著特點(diǎn)是持續(xù)活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)肌無力，休息后減輕，用抗膽堿酯酶可改善。發(fā)病誘因絕大多數(shù)患者病情加重誘因不明，常見于感染、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、分娩及應(yīng)用麻醉藥后。MG的另一特點(diǎn)是某些肌肉特殊易損，臨床表現(xiàn)波動(dòng)性肌無力，發(fā)生順序?yàn)檠弁饧?、咽喉肌、咀嚼肌、肩胛帶肌、軀干肌和呼吸肌等；極少數(shù)MG患者有記憶障礙、精神障礙、腦電圖異常、自主神經(jīng)及周圍神經(jīng)受累等。臨床分型：Osserman分型I型：眼外肌型，占15%~20%，單純眼外肌受累，如復(fù)視、眼瞼下垂等，無其他肌群受累的臨床及電生理證據(jù)，為良性型，皮質(zhì)類固醇療效好，預(yù)后佳。IIA型或輕度全身型：占30%，常伴眼外肌受累，四肢肌群輕度受累，通常無咀嚼、吞咽及構(gòu)音障礙，生活可自理，進(jìn)展緩慢，不發(fā)生危象，藥物治療反應(yīng)較好。IIB型或中度全身型：占25%，眼外肌受累，骨骼肌和延髓肌嚴(yán)重受累，出現(xiàn)復(fù)視、眼瞼下垂、吞咽困難、吶吃及肢體無力，生活難以自理，但未發(fā)生危象，藥物治療反應(yīng)欠佳。III型或急性突發(fā)性：占15%，急性起病、癥狀危重，進(jìn)展迅速，常在起病數(shù)周至數(shù)月內(nèi)達(dá)到高峰，生活不能自理，伴呼吸肌麻痹危象，常需氣管切開或輔助呼吸，多合并胸腺瘤，藥物治療反應(yīng)差，預(yù)后差，死亡率高。IV型或晚期重癥型：占10%，癥狀與III型相同，可經(jīng)2年以上由I型發(fā)展為IIA、IIB型，再穩(wěn)步進(jìn)展而來，出現(xiàn)延髓麻痹或呼吸肌麻痹，藥物治療反應(yīng)及預(yù)后差。V型或伴肌萎縮型起病后半年內(nèi)出現(xiàn)肌萎縮。根據(jù)受累肌群分型：?jiǎn)渭冄奂⌒停簭?fù)視、眼瞼下垂；延髓肌型：表現(xiàn)為咀嚼、吞咽困難，構(gòu)音不清，言語(yǔ)低沉，說話帶鼻音，吶吃，連續(xù)說話后聲音越來越輕。此型感染后常加重癥狀，極易發(fā)生呼吸困難而危及生命。全身肌無力型：表現(xiàn)為眼外肌、延髓肌、表情肌、頸肌、四肢肌都無力。脊髓肌無力型：抬頭、屈頸無力。上下樓梯時(shí)尤為明顯。肌萎縮型：各型肌無力患者均可伴發(fā)肌肉萎縮，但很少見。Compston分型根據(jù)發(fā)病年齡、是否伴發(fā)胸腺瘤、AChR-Ab水平及HLA表形分類：MG合并胸腺瘤，無HLA表型相關(guān)性，AChR-Ab水平高；40歲前發(fā)病，無胸腺瘤，女性多見，與HLA-A1、B8、DW3抗原相關(guān)；40歲后發(fā)病，無胸腺瘤，男性多見，大部分與HLA-A3、B7、DW2抗原相關(guān)，AChR-Ab水平低。實(shí)驗(yàn)室檢查

血清中AChR-Ab陽(yáng)性；血清中抗核抗體、抗甲狀腺抗體；血清T3、T4；胸腺CT檢查常見胸腺肥大或伴發(fā)胸腺瘤。診斷：骨骼肌病態(tài)疲勞；癥狀波動(dòng)：晨輕暮重；無其他神經(jīng)系統(tǒng)體征；疲勞試驗(yàn)、新斯的明試驗(yàn)；重復(fù)電刺激：低頻刺激（每秒3Hz)后，電位衰減10%以上者有診斷價(jià)值。低頻刺激衰減、高頻刺激（每秒10Hz)電位幅度增高200%者為類重癥肌無力。鑒別診斷肌無力綜合征：突觸前膜Ca通道蛋白異常所致的自身免疫病，肢體近端的極易疲勞、連續(xù)肌肉收縮后癥狀減輕，淚液、唾液分泌減少，重復(fù)高頻刺激振幅增大。格林巴利綜合癥：多發(fā)性肌炎：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。篍MG;低鉀麻痹：眼肌營(yíng)養(yǎng)不良癥：起病隱襲、病情無波動(dòng)、逐漸出現(xiàn)眼外肌麻痹和眼球固定。延髓麻痹：病情進(jìn)行性加重，多有其他神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，疲勞試驗(yàn)陰性，抗膽堿酯酶藥物無效。肉毒桿菌中毒：作用突觸前膜，對(duì)稱性腦神經(jīng)損害和骨骼肌癱瘓，疲勞試驗(yàn)、新斯的明試驗(yàn)陰性，抗膽堿酯酶藥物無效。治療原則

提高神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)安全系數(shù)：主要用膽堿酯酶抑制劑，其次糾正低血鈣，用鹽酸胍等增加Ach釋放及增強(qiáng)肌肉反應(yīng)性；免疫治療：包括胸腺摘除、胸腺放療、抗胸腺淋巴細(xì)胞、免疫抑制劑皮質(zhì)類固醇或細(xì)胞毒藥物等，血漿交換，大劑量免疫球蛋白、胸導(dǎo)管淋巴引流、淋巴（細(xì)胞）置換、誘導(dǎo)抗個(gè)體基因型抗體等可降低血清AChR-Ab水平；避免用Ach釋放抑制劑如肌松劑。MG改良的Osserman分型對(duì)選擇治療的意義

I型可以在門診用皮質(zhì)類固醇治療；全身型早期眼癥狀在使用皮質(zhì)類固醇治療時(shí)癥狀可能會(huì)加重，出現(xiàn)呼吸肌麻痹危及生命，應(yīng)住院治療密切觀察。因此對(duì)早期僅表現(xiàn)眼外肌受累MG病人，鑒別單純眼肌型與全身型早期眼癥狀非常重要，若起病2年仍無其他肌群受累，可能是單純眼肌型，而非全身型早期；

治療方案

首選方案：胸腺摘除，若術(shù)后病情明顯惡化，可輔以血漿交換、大劑量免疫球蛋白、皮質(zhì)類固醇及膽堿酯酶抑制劑等治療。次選方案：病情嚴(yán)重不能胸腺摘除者可用血漿交換或大劑量免疫球蛋白治療，配合皮質(zhì)類固醇，逐漸過渡到單用皮質(zhì)類固醇，病情好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定2個(gè)月后行胸腺摘除，術(shù)后維持原劑量2月，再緩慢減量2~4年，至停用。三選方案：不能或拒絕胸腺摘除的MG病人，危重者首選血漿交換或大劑量免疫球蛋白，非危重者首選皮質(zhì)類固醇治療，在皮質(zhì)類固醇減量過程中，可適量加用硫唑嘌呤等其他免疫抑制劑，減少或減輕反跳現(xiàn)象。四選方案：不能或拒絕胸腺摘除，又拒絕或不能耐受皮質(zhì)類固醇治療的病人，可用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療。治療：對(duì)癥治療：抗膽堿酯酶藥：可逆地抑制AChE，增加NMJ處釋放Ach作用時(shí)間，使肌力改善。MG患者開始治療時(shí)常首選，可改善肌無力癥狀，小劑量開始，逐漸調(diào)整劑量至肌力改善明顯而副作用小。對(duì)癥治療：抗膽堿酯酶藥：胸腺摘除術(shù)后抗AChE藥用量：胸腺摘除術(shù)后一段時(shí)間內(nèi)，個(gè)別患者對(duì)抗AChE藥處于超敏狀態(tài)，術(shù)后與術(shù)前相同或較小劑量也可發(fā)生膽堿能危象。術(shù)前半量、第三天改為全量效果好。膽堿酯酶抑制劑只能對(duì)癥治療，不能改變免疫病理過程。AChE抑制劑不宜單獨(dú)長(zhǎng)期使用，應(yīng)配合免疫抑制劑等。發(fā)生肌無力危象可短期應(yīng)用。有些首次起病眼肌型年幼患者可先單獨(dú)用AChE抑制劑，2年內(nèi)1/4的病例自發(fā)緩解，3~6個(gè)月無效可用皮質(zhì)類固醇治療。皮質(zhì)類固醇：可抑制突觸后膜AChR自身免疫攻擊，可使終板再生及增加突觸后膜AChR。適用癥：抗膽堿酯酶藥物難以控制或進(jìn)展迅速的MG病人；中至重度MG病人，特別是老年男性患者；胸腺摘除術(shù)后過度期；未做胸腺摘除或胸腺摘除無效患者，惡性胸腺瘤手術(shù)切除后維持治療；胸腺摘除術(shù)前準(zhǔn)備。臨床應(yīng)用大劑量激素遞減療法：60~80mg/日開始；小劑量遞增療法：起始劑量20mg/日，每周遞增5~10mg/日；大劑量沖擊療法細(xì)胞毒性免疫抑制劑硫唑嘌呤：是有效的輔助皮質(zhì)類固醇治療MG藥物，臨床常單獨(dú)用于治療不能耐受皮質(zhì)類固醇或皮質(zhì)類固醇治療半年癥狀無改善患者。初始劑量50mg/d口服，常用50~100mg/d細(xì)胞毒性免疫抑制劑環(huán)孢霉素A:療效與硫唑嘌呤相似，起效較快，1~2月見效。用于不能耐受激素和硫唑嘌呤患者，5mg/kg.d,2次/日，可使肌力增加。環(huán)磷酰胺高血壓、糖尿病、潰瘍病等不能耐受皮質(zhì)類固醇者可應(yīng)用。1000mg靜脈注射，5日一次；或200mg/次靜脈注射，每周2~3次；直達(dá)總量10g.降低血AChR-