醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件本學(xué)期章淋巴細(xì)胞

第九章B淋巴細(xì)胞溫州醫(yī)科大學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)教研室張麗芳溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳第九章B淋巴細(xì)胞

B細(xì)胞的分化發(fā)育

B細(xì)胞表面分子及其作用

B細(xì)胞分類

B細(xì)胞功能溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳B淋巴細(xì)胞溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳BCR的基因結(jié)構(gòu)與重排抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制B細(xì)胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育B細(xì)胞在中樞免疫耐受的形成一、B細(xì)胞的發(fā)育溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳BCR的基因結(jié)構(gòu)與重排

BCR的基因基因定位編碼的肽鏈基因符號基因定位（人）

H鏈IGH第14號

κ鏈IGκ第2號

λ鏈IGλ第22號溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳基因庫

H鏈：

VH： VH，DH，JH

（可變區(qū)基因、多樣性基因、連接基因）

CH：5’-Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cα1-Cγ2-Cγ4-Cε-Cα2-3’

L鏈：κ鏈：Vκ，JκCκ

λ鏈：VλJλ-Cλ（JC兩群基因并不分開）溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳人類H鏈基因重排

V區(qū)：

VH：功能基因片段約40個(gè)，編碼靠N段的CDR1，CDR2和3個(gè)骨架區(qū)（FR1-3）

DH：功能基因片段約25個(gè)，編碼CDR3JH：功能基因片段約6個(gè)，編碼FR4

基因重排：首先D與J基因連接形成D-J基因，然后與V基因連接形成V-D-J基因

C區(qū)：通過RNA剪接來實(shí)現(xiàn)Ig類型轉(zhuǎn)化FR3FR2FR1FR4CDR1CDR2CDR3(40)(25)(6)溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳人類L鏈基因重排VL—編碼CDR1，CDR2區(qū)JL—編碼CDR3區(qū)CL—編碼恒定區(qū)κ鏈：Vκ：功能基因片段40個(gè)

Jκ：功能基因片段5個(gè)

Cκ:功能基因片段1個(gè)λ鏈：Vλ：30個(gè)基因片段

Jλ-Cλ：基因不可分，有4個(gè)基因組

κ鏈重排失敗，再進(jìn)行λ鏈重排FR3FR2FR1FR4CDR1CDR2CDR3溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳(40)(25)溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳基因重排溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳LVHCm1.胚系基因2.基因重排3.重排基因4.RNA轉(zhuǎn)錄本5.mRNA剪切6.成熟mRNA7.Igm前體多肽V1

V2V3Vn

D1D2

D3Dn

J1J2J3J4Cm

Cd

CgCe

CaV1

V2D2

J3J4CmCd

CgCe

CaV1V2D2J3J4CmCdCgCe

CaV2D2J3J4CmCdV2D2J3CmCdV2D2J3

CdCmJ4J4V2D2J3CmV2D2J3CdLVHCd

Ig重鏈基因重排

Back溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳抗原識(shí)別受體多樣性形成機(jī)制組合造成的多樣性連接造成的多樣性體細(xì)胞高頻突變造成的多樣性

Back溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳組合造成的多樣性

（combinatorialdiversity）

眾多的V區(qū)基因片段的組合和輕重鏈的組合，眾多的V、D、J基因中，重排時(shí)每個(gè)片段只能取一個(gè)，就存在多種組合。

VH：40個(gè)基因片段，編碼CDR1、CDR2部分的aa

DH：25個(gè)基因片段，編碼CDR3中的大部分aaJH：6個(gè)基因片段，編碼其余的CDR3部分的aa

和第四個(gè)骨架區(qū)

VH鏈：40x25x6=6000種

Vκ：40個(gè)基因片段

Jκ：5個(gè)基因片段

Vκ鏈：40X5=200種

Vλ：30個(gè)基因片段

Jλ：4個(gè)基因片段Vλ鏈：30X4=120種

Back溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳

連接造成的多樣性(junctionaldiversity)CDR3區(qū)位于V、J和V、D、J片段連接處，兩片段之間可插入或丟失數(shù)個(gè)核苷酸，增加了互補(bǔ)決定區(qū)（CDR3）的多樣性。N-氨基酸插入

Back溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳V、D、J片段連接多樣性Back95和96處，由9個(gè)核苷酸任意組合編碼2個(gè)氨基酸。溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳N-氨基酸插入Back溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳體細(xì)胞高頻突變造成的多樣性

(somatichypermutation)

成熟的B細(xì)胞重排的V區(qū)基因，往往在抗原的刺激下發(fā)生點(diǎn)突變，突變的頻率非常高（每次細(xì)胞分裂，大約每1000個(gè)bp中就有一對發(fā)生突變，而其他體細(xì)胞的突變頻率為10-10bp。）。稱為體細(xì)胞高頻突變。

有人計(jì)算多樣性可達(dá)4.8X107

，故針對外界眾多的抗原分子，體內(nèi)可產(chǎn)生數(shù)以億計(jì)的不同抗體分子。

Back溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳B細(xì)胞在中樞免疫器官中的發(fā)育和耐受的形成多能干細(xì)胞(HSC)

淋巴干細(xì)胞

pro-B細(xì)胞（祖B細(xì)胞）

SCF等

pre-B細(xì)胞

IL－7、IL-4等不成熟B細(xì)胞

成熟B細(xì)胞活化B細(xì)胞記憶B細(xì)胞漿細(xì)胞抗原非依賴期抗原依賴期溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳B細(xì)胞成熟標(biāo)志分期重鏈輕鏈表面標(biāo)志祖B細(xì)胞(pro-B)（重鏈基因重排）μ胞質(zhì)前B細(xì)胞(pre-B)（輕鏈基因重排）μ替代輕鏈Pre-BCR未成熟B細(xì)胞(immature-B)（輕鏈基因重排、陰性選擇）μκ或λｍIgM成熟B細(xì)胞(mature-B)μ+δκ或λｍIgMｍIgD溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳骨髓內(nèi)B細(xì)胞的發(fā)育過程

BCR重排

與自身抗原結(jié)合弱

原B

陰性選擇

B

與自身抗原高親和結(jié)合淋巴干細(xì)胞外周凋亡溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳B細(xì)胞發(fā)育過程自身耐受形成

骨髓細(xì)胞不結(jié)合－－－克隆發(fā)育成熟

B細(xì)胞表面抗原克隆清除結(jié)合－－－－克隆無能克隆忽視B細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性選擇溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳克隆清除：B前體細(xì)胞與骨髓細(xì)胞的表面抗原發(fā)生反，則該細(xì)胞成熟被阻滯，若受體編輯不成功，則該細(xì)胞死亡，即克隆清除?？寺o能：B前體細(xì)胞與骨髓細(xì)胞的表面抗原發(fā)生反應(yīng)，則該細(xì)胞成熟被阻滯，該細(xì)胞處于無活性狀態(tài)，即克隆無能?？寺『鲆暎横槍w內(nèi)的某些低親和力的自身抗原、與淋巴細(xì)胞處于隔絕狀態(tài)的抗原（眼晶狀體、精子等）的特異性B細(xì)胞克隆得以存活，稱為克隆忽視。溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳ImmatureBcellrecognisesMULTIVALENTselfAgBClonaldeletionbyapoptosisYYBImmatureB克隆清除（cloningdeletion）IgM此時(shí)的mIgM若與骨髓中的自身抗原結(jié)合，導(dǎo)致該B細(xì)胞凋亡。溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳受體編輯（receptorediting）對自身抗原識(shí)別的BCR將發(fā)生VJ基因重排，合成新的輕鏈，替代自身反應(yīng)性輕鏈。此時(shí)若仍能與自身抗原識(shí)別，則發(fā)生凋往，否則繼續(xù)發(fā)育。溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳YBYYYBAnergicBcellIgMlowImmatureBcellrecognisessolubleselfAgNocross-linkingYYBImmatureBIgMIgDIgDIgD克隆無能（anergy）溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳二、B細(xì)胞表面分子及其作用

1、B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物2、B細(xì)胞共受體3、共刺激分子4、其他表面分子溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳1、B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物BCR：嵌入細(xì)胞膜脂類分子中的表面膜免疫球蛋白（mIg），識(shí)別不同的抗原分子。構(gòu)成：BCR+Igα、Igβ分布：所有成熟的B細(xì)胞和大多數(shù)B細(xì)胞瘤細(xì)胞表面類型：mIgM，mIgD

溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳BCR與TCR比較

BCRTCR

結(jié)構(gòu)mIg-Igα、IgβTCR-CD3

(BCR-CD79a、CD79b）

識(shí)別抗原與受體相互作用三分子復(fù)合物

（抗原-BCR（mIg）(TCR-抗原肽-MHC）

識(shí)別特點(diǎn)可直接結(jié)合游離Ag不能與游離抗原可與任何蛋白質(zhì)抗原只能與MHC-肽發(fā)生結(jié)合結(jié)合

溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳2、B細(xì)胞共受體

CD19/CD21/CD81:非共價(jià)相連增強(qiáng)B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性

溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳溫州醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室張麗芳

膜分子主要分布配體功能

CD80/CD86B、DC、APC

（B7）內(nèi)皮細(xì)胞CD28－－－－正調(diào)節(jié)（T活化）

CTLA4－－－負(fù)調(diào)節(jié)（抑制T）

CD40B、DC、

APC、內(nèi)皮