心腎綜合癥：心腎交互影響的疾病

心腎綜合癥：心腎交互影響的疾病導(dǎo)言

在美國(guó)心力衰竭的發(fā)病率和死亡率均很高，心衰病人大約有5百萬(wàn)人，其中約1百萬(wàn)人每年需要住院和醫(yī)療保健的費(fèi)用超過(guò)了300億美元[1]。慢性心衰往往并發(fā)腎功能不全，入院治療的患者常由于腎功能日益惡化和利尿劑抵抗，易發(fā)生急性失代償性心力衰竭（ADHF）。這就是心腎綜合征（CRS）患者預(yù)后較差的原因。本文的目的是綜述心力衰竭合并腎功能障礙患者的病理生理學(xué)基礎(chǔ)和各種治療方案的臨床研究進(jìn)展，供大家參考。

定義

心腎綜合征目前還沒(méi)有統(tǒng)一的定義。一些定義干脆認(rèn)為是心臟合并腎臟功能障礙。海伍德[2]定義為心衰治療期間（收縮壓或收縮功能可正常）出現(xiàn)的中等或嚴(yán)重的腎功能不全的臨床綜合癥。最近，龍科[3]等關(guān)于CRS的定義，界定了急性、慢性CRS和主要功能失調(diào)器官不同的概念，其中：1型CRS被定義為急性心功能不全（如ADHF）導(dǎo)致的急性腎臟損傷；2型CRS指慢性心力衰竭導(dǎo)致的腎功能不全的過(guò)程；3型CRS指急性缺血性腎功能障礙，如缺血性腎損傷或腎小球疾病導(dǎo)致的急性心臟功能受損如心力衰竭或心律失常；4型CRS指慢性腎功能不全造成的冠狀動(dòng)脈疾病和心衰等心臟損害情況；5型CRS被定義為在心腎功能不全中出現(xiàn)的全身系統(tǒng)事件的情況，如膿毒癥等。下面我們重點(diǎn)探討1型和2型的情況。

流行病學(xué)

合并腎功能不全或腎臟疾病已成為慢性心衰或ADHF預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。左心室功能障礙預(yù)防和治療回顧分析研究（SOLVD）提示，中度腎功能不全（肌酐清除率小于60毫升/分鐘）與心衰住院的全因死亡率和復(fù)合終點(diǎn)死亡獨(dú)立相關(guān)，對(duì)心衰的嚴(yán)重程度和合并的多元因素調(diào)整之后仍然明顯相關(guān)[4]。在坎地沙坦減少心衰死亡率和發(fā)病率的調(diào)查評(píng)估中也確認(rèn)了這些結(jié)果，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）小于60毫升/分鐘是入院治療慢性心衰的一個(gè)強(qiáng)大的全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。有趣的是，腎小球?yàn)V過(guò)率的預(yù)后價(jià)值在左心室射血分?jǐn)?shù)降低和收縮功能保存的心衰是相似的[5]。史密斯等[6]對(duì)16項(xiàng)評(píng)價(jià)腎功能不全影響心力衰竭結(jié)果的研究進(jìn)行的薈萃分析表明，16個(gè)研究入組的80000名患者，腎功能不全的嚴(yán)重程度與逐步增加的死亡率呈正相關(guān)；血肌酐每遞增1毫克/分升則死亡風(fēng)險(xiǎn)增加33％（3項(xiàng)研究），腎小球?yàn)V過(guò)率每遞減10毫升/分鐘則死亡風(fēng)險(xiǎn)上升7％（2研究）。這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了用于表征腎功能不全方法的變化（血肌酐，腎小球?yàn)V過(guò)率，肌酐清除率，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C）。

調(diào)查人員還評(píng)估了住院治療期間腎功能惡化對(duì)于ADHF預(yù)后的意義。腎功能是動(dòng)態(tài)的，而且往往不斷變化。腎小球基底膜減少，高血壓控制不良，糖尿病，鈣通道阻滯劑的使用和高劑量袢利尿劑都被認(rèn)為與腎功能惡化有關(guān)。大多數(shù)研究還表明住院時(shí)間越長(zhǎng)，死亡率越高[7-9]。有趣的是，充血性心力衰竭和肺動(dòng)脈導(dǎo)管壓力試驗(yàn)未能顯示出腎功能惡化和死亡或再住院結(jié)果之間的關(guān)系，雖然該研究也確認(rèn)基線腎功能不全與惡化的結(jié)果顯著相關(guān)[10]。

病理生理學(xué)

廣義上說(shuō)，CRS呈現(xiàn)一系列神經(jīng)激素的過(guò)度激活和調(diào)節(jié)不良，如心衰時(shí)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的激活，促進(jìn)或加重腎功能不全和加重心力衰竭的進(jìn)展。SNS還增加全身血管阻力，兒茶酚胺釋放和直接的神元刺激增加腎臟腎素釋放[11]。SNS過(guò)度激活，可進(jìn)一步降低壓力感受器反射調(diào)節(jié)的敏感性[12]。血管緊張素系統(tǒng)激活，血流動(dòng)力學(xué)改變和SNS刺激，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ釋放增多，血管收縮，腎出球小動(dòng)脈收縮，心臟重塑及醛固酮釋放增加，水鈉滁留和促進(jìn)心肌纖維化[13]。最后，精氨酸加壓素的釋放導(dǎo)致血管收縮，水滁留和低鈉血癥。心房利鈉肽[心鈉素和B型利鈉肽]釋放，健康人利鈉肽可以減輕血管緊張素系統(tǒng)和SNS激活所致的調(diào)節(jié)失衡，但心力衰竭時(shí)的長(zhǎng)期釋放可出現(xiàn)利鈉肽抵抗。腎功能障礙和高血壓控制不良也促進(jìn)醛固酮釋放，從而促進(jìn)心衰發(fā)展。

目前將失代償性心力衰竭中腎功能惡化歸因于中心血流動(dòng)力學(xué)的異常。理論上，減少平均動(dòng)脈壓對(duì)改善心輸出量是有意義的，但會(huì)導(dǎo)致腎血流灌注減少，出現(xiàn)腎前性氮質(zhì)血癥和急性腎小管壞死。巴特勒等[18]證實(shí)，安裝左心輔助裝置的一組患者其嚴(yán)重受損的心輸出量和腎功能障礙可以迅速改善，但其它的研究都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)中心血流動(dòng)力學(xué)和日益惡化的腎功能兩者之間的相關(guān)關(guān)系。福爾曼等[7]揭示了高血壓與日益惡化的腎功能之間的關(guān)系，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)與低血壓和腎功能惡化之間的關(guān)系。魏因費(fèi)爾德[9]等在治療心衰期間腎功能惡化的小型研究中并沒(méi)有顯示腎功能惡化、心臟指數(shù)、系統(tǒng)性血管阻力或其它血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。在ESCAPE的回顧性研究中，唯一所發(fā)現(xiàn)的與日益惡化的腎功能有關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)變量恰恰是右心房壓力[10]，在ADHF患者增加右心房壓力可出現(xiàn)周?chē)[和腹水。調(diào)查人員在克利夫蘭診所已經(jīng)利用一個(gè)簡(jiǎn)單的經(jīng)膀胱的方法測(cè)量腹內(nèi)壓與日益嚴(yán)重的腎功能的關(guān)聯(lián)關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)了增加腹內(nèi)壓與腎功能障礙，和減少腹內(nèi)壓與腎功能改善之間的一種關(guān)系。這些結(jié)果有助于解釋在ADHF患者中哪些腎功能改善與積極利尿有關(guān)[19]。一種不正常的心房-腎反射在心腎功能不全中受到關(guān)注。通常情況下，增加血容量從而增加心房充盈壓可以導(dǎo)致心房利鈉肽釋放而抑制精氨酸加壓素的釋放，以致增加腎血流量和利尿，但這種效果在長(zhǎng)期超容量負(fù)荷狀態(tài)時(shí)似乎被削弱了，特別是在利鈉肽水平突然下降或精氨酸加壓素釋放增加時(shí)更是如此[9，14]。

通過(guò)降低充盈壓和增加激素和兒茶酚胺釋放，增加全身血管阻力等，袢利尿劑一直在參與腎功能惡化[8]及心臟泵功能惡化[20]。呋塞米也與腎小球?yàn)V過(guò)率降低有關(guān)，至少在某種程度上，通過(guò)腺苷釋放，激活繼發(fā)性管球反饋機(jī)制降低腎小球?yàn)V過(guò)率[21]。Eshaghian等[22]在劑量依賴(lài)性利尿劑和嚴(yán)重收縮功能障礙心力衰竭患者的死亡率之間關(guān)系的大型隊(duì)列研究中揭示，利尿劑劑量與嚴(yán)重心衰死亡率之間是否是因果關(guān)系或是心力衰竭嚴(yán)重程度的標(biāo)志目前還不清楚，但有一點(diǎn)很清楚，就是ADHF治療時(shí)，高劑量利尿劑會(huì)導(dǎo)致利尿劑抵抗，降低利尿劑反應(yīng)或使腎功能惡化，這可能與腎激活管球反饋機(jī)制有關(guān)，結(jié)果使近端和遠(yuǎn)端腎小管鈉重吸收增加。另外，血管緊張素系統(tǒng)和SNS激活，也使遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞肥大和鈉重吸收增加[23]，以及利尿后近端腎小管對(duì)鈉的親和力增加[24]。此外，鈉吸收增加促使致密斑釋放腺苷導(dǎo)致腎入小動(dòng)脈收縮，從而使腎小球?yàn)V過(guò)率下降和腎血流量減少及腎鈉親和力進(jìn)一步增加。增加腎小管鈉重吸收可能是腺苷的一種魯米諾效應(yīng)[25，26]。

腎功能不全和急性腎損傷的標(biāo)志物

腎小球?yàn)V過(guò)率在評(píng)估腎功能方面比血肌酐更敏感。可使用基礎(chǔ)肌酐的方程估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率，其中包括腎臟疾病飲食的改變（MDRD）方程或一種簡(jiǎn)化版本（sMDRD）。腎小球?yàn)V過(guò)率也可以通過(guò)使用Cockcroft-Gault方程來(lái)估計(jì)。肌酐清除率，腎小球?yàn)V過(guò)率的替代率，

如前所述，腎臟管球反饋在維持腎臟電解質(zhì)和液體平衡方面是一個(gè)正常的自穩(wěn)機(jī)制，但在心力衰竭和利尿病人中，這種機(jī)制成為不良反應(yīng)，導(dǎo)致利尿劑抵抗和腎小球?yàn)V過(guò)率下降。腺苷調(diào)節(jié)使入球小動(dòng)脈收縮，并增加近端腎小管重吸收鈉[26，62]。有多個(gè)腺苷受體亞型存在于全身各組織中。管球反饋機(jī)制通過(guò)介導(dǎo)腺苷受體亞型1（A1）起調(diào)節(jié)作用。A1拮抗劑可減弱速尿引起的腎小球?yàn)V過(guò)率下降并有利于尿液排出[21]。Givertz等[25]最近報(bào)道了A1拮抗劑KW-3902、兩個(gè)II期臨床研究的結(jié)果。一個(gè)觀察了146例確診ADHF和腎功能不全的病人；第二個(gè)觀察了心功能III或IV級(jí)病情加重住院并確診為“利尿劑抵抗”的病人。兩個(gè)研究證實(shí)了腺苷受體阻斷劑在加強(qiáng)利尿、減少循環(huán)利尿劑需求量和保存腎功能方面的潛在用途。在ADHF研究中，這類(lèi)藥物使第一個(gè)6小時(shí)的尿量增加，并且降低了第2天患者的血肌酐（SCr）水平。早期終止利尿治療在治療組為30％而安慰劑治療組為4％。不良反應(yīng)兩組相似。大樣本的三期臨床試驗(yàn)，即選擇性A1腺苷受體拮抗劑KW-3902應(yīng)用于急性心衰（HF）和容量負(fù)荷過(guò)重病人的研究正在進(jìn)行，以進(jìn)一步評(píng)估其治療心衰和腎功能保護(hù)的安全性和有效性[63-64]。

超濾

使用超濾裝置體外清除過(guò)多的體液引起了心臟病專(zhuān)家的興趣。這些設(shè)備可克服利尿劑抵抗，清除體液的量較利尿劑更快，同時(shí)增加鈉清除，等滲清除體液不增加腎小管鈉吸收至遠(yuǎn)端腎單位及造成管球反饋機(jī)制的激活，而袢利尿劑則可能引起上述不良結(jié)果。理論上，超濾不會(huì)引起血管緊張素系統(tǒng)的不良激活和SNS的過(guò)度反應(yīng)。而且引起低血鉀和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)更小。Marenzi等[65]關(guān)于超濾的血流動(dòng)力學(xué)的小型前瞻性研究表明，超濾的病人都有心功能IV級(jí)的癥狀且對(duì)利尿劑需求量很大。平均9小時(shí)多的時(shí)間里，通過(guò)超濾清除了4升液體并隨著右心房壓和肺動(dòng)脈楔壓降低使嚴(yán)重癥狀得到緩解，心輸出量增加，動(dòng)脈血壓穩(wěn)定，并且使利尿劑需求降低。2005年，一項(xiàng)使用超濾設(shè)備可行性研究揭示，結(jié)果是積極的[66]。2007年超濾與靜脈應(yīng)用利尿劑治療急性失代償心力衰竭的對(duì)照研究結(jié)果表明，隨機(jī)抽取200名醫(yī)院容量負(fù)荷過(guò)重患者接受這項(xiàng)研究，超濾或靜脈注射利尿劑，主要終點(diǎn)是48小時(shí)內(nèi)的體重減輕，超濾組更明顯，呼吸困難分?jǐn)?shù)，腎功能惡化，兩組沒(méi)有差異。次要終點(diǎn)，如住院時(shí)間指數(shù)、心力衰竭生活分?jǐn)?shù)，BNP水平與6分鐘步行距離都相似。但90天內(nèi)，心力衰竭再住院率，再住院天數(shù)和不定期的診所或急診室復(fù)診率都明顯下降。因此，該試驗(yàn)證實(shí)了超濾的臨床安全性，問(wèn)題是體重減輕、體液清除與兩組住院時(shí)間指數(shù)不關(guān)聯(lián)，但90天內(nèi)心衰再住院率降低[67]。在搶救急性失代償心力衰竭心腎功能研究（CARRESS–HF）試驗(yàn)中，現(xiàn)在正在審查超濾應(yīng)用于ADHF病人及心腎綜合征CRS病人時(shí)的實(shí)用性，CRS定義為基線腎功能不全或治療中腎功能不斷惡化。主要終點(diǎn)是96小時(shí)內(nèi)肌酐和體重變化。該研究的假設(shè)是，糾正充血性心力衰竭不伴有利尿劑的有害影響，將會(huì)改善腎灌注和腎小球?yàn)V過(guò)率[68]。

評(píng)論

顯然，心腎綜合征的心力衰竭是一個(gè)更為復(fù)雜的問(wèn)題。伴有心力衰竭和慢性腎功能不全或ADHF和腎功能日益惡化的病人預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)更大。CRS的病理生理學(xué)改變還需要進(jìn)一步研究，以便在基本病理生理機(jī)制下確定靶向治療策略，希望能最終有利于患者。有些治療策略令人失望，如針對(duì)血流動(dòng)力學(xué)異常的正性肌力藥物導(dǎo)致腎功能惡化，大型試驗(yàn)顯示該策略是有害的。同樣，奈西立肽（BNP），預(yù)期通過(guò)對(duì)抗不良的RAAS激活和降低腎血管阻力來(lái)改善腎功能，但較大的研究表明血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善，長(zhǎng)期結(jié)果已無(wú)顯著差異，甚至出現(xiàn)了一些有害的暗示。超濾已證明可大幅增加ADHF時(shí)的體液清除，但長(zhǎng)遠(yuǎn)的好處并沒(méi)有得到證實(shí)。這