慢性乙肝肝硬化的治療策略-甄+真

乙型肝炎肝硬化抗病毒治療

意義及策略河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染科甄真內(nèi)容簡(jiǎn)介

乙肝肝硬化抗病毒治療的意義乙肝肝硬化抗病毒治療的目標(biāo)理想的肝硬化失代償期抗病毒藥物乙肝肝硬化抗病毒治療的策略適應(yīng)癥、藥物選擇、療程乙肝肝硬化抗病毒治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)內(nèi)容簡(jiǎn)介

乙肝肝硬化抗病毒治療的意義乙肝肝硬化抗病毒治療的目標(biāo)理想的肝硬化失代償期抗病毒藥物乙肝肝硬化抗病毒治療的策略適應(yīng)癥、藥物選擇、療程乙肝肝硬化抗病毒治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)HBV感染后自然史死亡2-6%HBeAg(+)慢乙肝8-10%HBeAg(-)慢乙肝20-50%慢性HBV感染慢乙肝代償性肝硬化失代償性肝硬化原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌非活動(dòng)性<1.0%2-3%7-8%20-50%<0.2%3-5%60-70%30-40%ModifiedfromFattovichetal,Gastroenterology2004;127(5Suppl1):S35不同乙肝相關(guān)疾病狀態(tài)下年醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)

陳寶興,等.肝臟,2002,2:79-81.陳文,等.中華肝臟病雜志.2009,17:569-573.

.患者存活率(%)100

80604020012345

年失代償性肝硬化患者5年存活率低

肝硬化失代償性肝硬化14%55%

DeJonghetal.Gastroenterology1992;103:1630.

我國(guó)乙肝肝硬化每年死亡50萬-85萬影響疾病進(jìn)展的因素是多方面的宿主因素

HBV因素基因型HBV-相關(guān)肝臟疾病進(jìn)展

肝硬化失代償

和/或HCC基因變異T1762/A1764Pre-SC>BD>A>4?5log10copies/mL年齡:>40歲男性免疫狀態(tài):嚴(yán)重程度,和ALT

頻率

和肝炎活動(dòng)平常酒精消耗量平常吸煙量黃曲霉素暴露合并HCV,HDV,HIV其他LiawY-Fetal.

LiverInt.2005;25:472?489病毒載量HCV,hepatitisCvirusHDV,hepatitisDvirus其他因素患者存活率(%)100

80604020012345

年抗病毒治療顯著提高失代償性肝硬化患者存活率

無治療歷史對(duì)照DeJonghetal.199214%79%

DeJongh,

etal.Gastroenterology1992;103:1630．PerrilloRP,etal.Hepatology2001;33:424-432.

Perrilloetal.2001內(nèi)容簡(jiǎn)介

乙肝肝硬化抗病毒治療的意義

乙肝肝硬化抗病毒治療的目標(biāo)理想的肝硬化失代償期抗病毒藥物乙肝肝硬化抗病毒治療的策略適應(yīng)癥、藥物選擇、療程乙肝肝硬化抗病毒治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)乙型肝硬化抗病毒的治療目標(biāo)代償期肝硬化：延緩和減少肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化：通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求,提高生存質(zhì)量；中國(guó)乙型肝炎防治指南2005年長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制仍然是乙肝治療的

首要目標(biāo)和最終目標(biāo)2005年中國(guó)慢乙肝防治指南1

慢性乙肝的治療目標(biāo)是最大限度的長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。2009年EASL指南3

慢乙肝的治療目標(biāo)是預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實(shí)現(xiàn)該治療目標(biāo),改善CHB組織學(xué)病變有助于減小發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)…….2009年AASLD指南2乙肝治療的目標(biāo)是防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生….實(shí)踐中，達(dá)到這些目標(biāo)需乙型肝炎病毒復(fù)制的持續(xù)抑制1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009)內(nèi)容簡(jiǎn)介

乙肝肝硬化抗病毒治療的意義乙肝肝硬化抗病毒治療的目標(biāo)理想的肝硬化失代償期抗病毒藥物乙肝肝硬化抗病毒治療的策略適應(yīng)癥、藥物選擇、療程乙肝肝硬化抗病毒治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)理想的肝硬化失代償期抗病毒藥物快速抑制病毒：快速抑制病毒所誘發(fā)的免疫反應(yīng)，阻斷肝細(xì)胞壞死性炎癥安全性好：因此類患者內(nèi)環(huán)境紊亂，易發(fā)生并加重藥物不良反應(yīng)耐藥可被有效管理：因長(zhǎng)期治療可能導(dǎo)致耐藥變異的出現(xiàn)價(jià)格較低，最好為醫(yī)保用藥：因大多數(shù)患者是因經(jīng)濟(jì)條件的限制而致病情延誤豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持：因此類患者病情危重，療效和安全性均須考慮核苷類而非干擾素：內(nèi)容簡(jiǎn)介

乙肝肝硬化抗病毒治療的意義乙肝肝硬化抗病毒治療的目標(biāo)理想的肝硬化失代償期抗病毒藥物

乙肝肝硬化抗病毒治療的策略適應(yīng)癥、藥物選擇、療程乙肝肝硬化抗病毒治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)肝硬化抗病毒治療方案的選擇抗病毒治療的指證抗病毒藥物的選擇抗病毒藥物的用藥方法單藥抗病毒治療？聯(lián)合抗病毒治療？序貫聯(lián)合？初始聯(lián)合？抗病毒治療的療程肝硬化患者抗病毒治療指證及療程2011中國(guó)指南2008APASL2008Keeffe診療規(guī)范2009EASL2009AASLD代償性肝硬化患者HBeAg(+)HBVDNA≥104cp/mLHBeAg(-)HBVDNA≥103cp/mLALT正常/升高需長(zhǎng)期治療HBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mL需要長(zhǎng)期治療HBVDNA<2,000IU/mL可治療也可觀察HBVDNA(+)不管ALT是否正常，需抗病毒且長(zhǎng)期治療ALT>2ULN和ALT正?；蛐》咔襀BVDNA>2,000IU/mL治療終點(diǎn)HBsAg轉(zhuǎn)陰失代償性肝硬化患者只要HBVDNA(+)不可隨意停藥盡早抗病毒治療，同時(shí)等待肝移植HBVDNA(+)需長(zhǎng)程治療即使HBVDNA水平不高，也要抗病毒不管HBVDNA水平需終身治療，等待肝移植1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13415.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001肝硬化患者抗病毒藥物推薦2011中國(guó)指南2008APASL2008Keeffe診療規(guī)范2009EASL2009AASLD代償性肝硬化患者低耐藥NAs干擾素應(yīng)用宜謹(jǐn)慎－ETV,TDF,如HBVDNA>2,000IU/mL，傾向聯(lián)合治療TDF，ETV因長(zhǎng)期治療首選TDF或ETV，LVD和LdT因耐藥高不被列為首選失代償性肝硬化患者干擾素禁忌低耐藥NAs一旦耐藥及時(shí)加用其他NUC推薦LVD，但ETV，LdT作為強(qiáng)效藥物，也被推薦優(yōu)先選擇LVD/ETV+TDFTDF，ETV首選TDF/ETV單藥或者LVD/LdT+ADV/TDF1慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-1594

3.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341

5.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001乙肝肝硬化抗病毒治療療程2011中國(guó)指南代償及失代償均需長(zhǎng)期治療2008Keeffe診療規(guī)范

長(zhǎng)期治療直至HBVDNA轉(zhuǎn)陰且HBsAg消失2009EASL指南

肝硬化患者需要長(zhǎng)期治療2009AASLD

指南代償期肝硬化：應(yīng)該接受長(zhǎng)期治療。但HBeAg陽性病人如果確證HBeAg血清轉(zhuǎn)換且完成了6個(gè)月鞏固治療，HBeAg陰性病人確證HBsAg清除后可能可以停藥。失代償期肝硬化：推薦終生治療1.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15942.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13413.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001現(xiàn)有核苷類似物將如何選擇?應(yīng)基于病人的病毒載量，ALT水平，肝功能狀態(tài)等因素；結(jié)合藥物的療效，安全性，成本效益3大要素，綜合評(píng)估后確定治療藥物

臨床療效

安全性成本效益治療目標(biāo)病毒學(xué)，血清學(xué)生化學(xué)，組織學(xué)抗病毒藥物的用藥方法?

單藥抗病毒治療？聯(lián)合抗病毒治療？序貫聯(lián)合？初始聯(lián)合？肝硬化患者抗病毒策略的演變

單藥治療+耐藥后換藥單藥治療+耐藥后聯(lián)合優(yōu)化治療或者初始聯(lián)合治療第一階段第二階段未來的趨勢(shì)？被動(dòng)主動(dòng)聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)選擇Santantonioetal,2002積極主動(dòng)PCRhybridizationALTHBVDNA病毒學(xué)突破臨床耐藥突破病毒學(xué)生化學(xué)612monthsALT耐藥管理模式優(yōu)化治療模式初始聯(lián)合模式被動(dòng)處理單藥序貫聯(lián)合模型初始預(yù)存基因耐藥單藥LAM后期野生株M204IM250VL180MM204V

L180MM204IM204V藥物選擇時(shí)間V173LV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月開始單藥治療M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野生株L180MM204V野生株加用賀維力初始預(yù)存基因耐藥6個(gè)月的選擇和放大優(yōu)化治療（路線圖）模型M204IM250VL180MM204V時(shí)間V173L3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月開始LAM治療HBVDNA:1000拷貝/mL野生株野生株加用賀維力野生株L180M野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株M204VL180M野生株對(duì)于24周應(yīng)答不佳的患者聯(lián)合治療KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2007;5:890?97.加一種無交叉耐藥的藥物每3個(gè)月隨訪一次換/加另一種藥物或繼續(xù)每3個(gè)月隨訪一次繼續(xù)每6個(gè)月隨訪一次不充分應(yīng)答>4log10copies/mL完全應(yīng)答

<300copies/mL部分應(yīng)答

300to4log10

copies/mL12周時(shí):評(píng)估是否原發(fā)無應(yīng)答開始治療24周時(shí):療效的早期預(yù)測(cè)因素小結(jié)：沒有爭(zhēng)議的聯(lián)合治療耐藥后的聯(lián)合治療應(yīng)答不佳患者的聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療?現(xiàn)有研究表明：在抗病毒治療前，HBV可以存在單個(gè)或兩個(gè)已證實(shí)的耐藥變異位點(diǎn)（原發(fā)耐藥），這即可解釋大多數(shù)單藥治療失?。退帲┑脑?，也為起始聯(lián)合治療方案提供理論依據(jù)阿德福韋無（或罕見）原發(fā)耐藥變異位點(diǎn)，因此也為初始聯(lián)合提供了理論依據(jù)口服核苷（酸）類似物藥物的臨床應(yīng)用原則《中華肝臟病雜志》2008.5P5-9初始聯(lián)合治療的理論依據(jù)聯(lián)合治療方案的選擇策略探討普通慢乙肝優(yōu)化治療方案失代償性肝硬化初始聯(lián)合治療方案代償性肝硬化優(yōu)化治療方案初始聯(lián)合治療方案根據(jù)病情程度選擇治療方案臨床診斷內(nèi)容簡(jiǎn)介

乙肝肝硬化抗病毒治療的意義乙肝肝硬化抗病毒治療的目標(biāo)理想的肝硬化失代償期抗病毒藥物乙肝肝硬化抗病毒治療的策略適應(yīng)癥、藥物選擇、療程……乙肝肝硬化抗病毒治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)4006試驗(yàn)隨訪10年數(shù)據(jù)證實(shí)：

賀普丁長(zhǎng)期治療組織學(xué)明顯改善，顯著延緩疾病進(jìn)展所有患者入選時(shí)肝組織學(xué)顯示，Ishak纖維化評(píng)分≥4隨訪結(jié)束時(shí)，16例患者接受了第二次肝組織學(xué)檢查12例（75%）達(dá)到組織學(xué)改善3例（18.8%）肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)基線

(n=16)隨訪末

(n=16)P

值HAI肝臟炎癥活動(dòng)指數(shù)7.1±3.21.1±1.4<0.0001Ishak纖維化評(píng)分5.3±0.73.6±2.20.011謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.20103例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)HE染色網(wǎng)狀纖維染色治療前炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，重度界面性肝炎和小葉內(nèi)炎癥纖維間隔假小葉形成謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.2010隨訪末10年隨訪數(shù)據(jù)證實(shí)：

賀普丁長(zhǎng)期治療療效出色隨訪10年(n=27)HBsAg消失3/27,11%HBsAg血清轉(zhuǎn)換2/27,7%HBVDNA均小于103copies/mlHBeAg陽性者（n=23）HBeAg消失19/23,83%HBeAg血清轉(zhuǎn)換9/23,39%謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.2010里程碑式的前瞻性研究：4006試驗(yàn)證實(shí)賀普丁可延緩乙肝肝硬化進(jìn)展3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展*的風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55％

LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評(píng)分增加≥2分，SBP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡4006試驗(yàn)證實(shí)賀普丁降低肝癌發(fā)生率3年賀普丁組3.9%(17/436)發(fā)生HCC，安慰劑組7.4%(16/215)(P=0.047)發(fā)生HCC，

HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率降低了51％LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%生存率（%）

13245020406010080DeJonghetal.14%79%年P(guān)errilloetal0賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

治療后累計(jì)生存率顯著提高年P(guān)errillo。JournalofHepatology39(2003)S177–S180*

DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.發(fā)生耐藥后的患者給予適當(dāng)處理

依然獲得很好的臨床益處27例患者中，共有11例（40.7%）發(fā)生病毒學(xué)突破或檢測(cè)到LAM相關(guān)變異5例加用ADV；5例換用ADV；1例換用ETV與無變異患者相比，臨床轉(zhuǎn)歸無顯著差異無變異組（n=16）有病毒學(xué)突破或變異組（n=11）P值HBsAg陰轉(zhuǎn)3,19%00.247HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換*5/12,42%4/11,36%0.099HBVDNA檢測(cè)不到11/16,69%10/11,91%0.349肝臟組織學(xué)改善#8/9,89%4/7,57%0.261疾病進(jìn)展1/16,6%4/11,36%0.125*僅針對(duì)基線HBeAg陽性者；#僅針對(duì)接受2次肝組織學(xué)檢查者Q.Xieetal.TenyearoutcomesoflamivudinetreatmentinChronicHepatitisB(CHB)PatientswithadvancedliverdiseaseAPASL.2010OralPresentation4006研究10年隨訪數(shù)據(jù)的啟示

基于拉米夫定的長(zhǎng)期治療（長(zhǎng)達(dá)10年）可延緩疾病進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)組織學(xué)改變，并獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答基于拉米夫定的長(zhǎng)期治療（長(zhǎng)達(dá)10年）的安全性是可靠的

拉米夫定是慢乙肝肝硬化抗病毒治療的基礎(chǔ)治療藥物4006也為設(shè)計(jì)進(jìn)一步的干預(yù)策略（如早期加藥,長(zhǎng)期穩(wěn)定控制HBVDNA)以獲得更佳預(yù)后奠定基礎(chǔ)賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低并發(fā)癥發(fā)生率QiuBO,etal.ClinicalMedicine,2009,29(11):29-31*p<0.05****賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善肝臟代償功能FYYAOetal，JournalofHepatology2000;33:301-307使用拉米夫定治療的患者的肝臟代償功能出現(xiàn)顯著改善13612243656789101112131415Child-PughTurcotte評(píng)分月阿德福韋和拉米夫定聯(lián)合治療乙肝相關(guān)

肝硬化患者的病毒學(xué)應(yīng)答及耐藥性ADV+LAM組ADV組LAM組患者數(shù)N＝288969696治療12個(gè)月的病毒學(xué)應(yīng)答48(50%)34(35%)43(45%)治療48個(gè)月的病毒學(xué)應(yīng)答90(94%)65(68%)41(43%)LAM或ADV耐藥發(fā)生率6%18%*57%**與聯(lián)合治療組相比，*P<0.01,**P<0.001Pan.H,Zao.N,Chen.C,etal.VirologicresponseandresistancetoadefovirandlamivudineincombinationtherapyinchronichepatitisBpatientswithlivercirrhosis.AASLD2008.Abstract882.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療乙肝失代償肝硬化患者

聯(lián)合療法耐藥發(fā)生率更低

DenovolamivudineandadefovirdipivoxilcombinationtherapyforpatientswithdecompensatedcirrhosisresultingfromchronichepatitisB.YidaYang,LinZheng,JifengSheng,LanjuinLiDept.ofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospital,MedicalCollege,ZhejiangUniversity,Hangzhou310003,Zhejiang,P.R.ofChina基線HBVDNA高的患者，遠(yuǎn)期耐藥發(fā)生高

基線HBVDNA≤6log基線

HBVDNA>6logChaeHB,HannHW.WorldJGastroenterol2007.肝硬化患者基線HBVDNA較低48%59%60%70%43%56%55%67%0102030405060708036912治療時(shí)間（月）

完全應(yīng)答率*（%）LAM+ADV組ETV組初始聯(lián)合治療的完全應(yīng)答率高15549119299415完全應(yīng)答率定義為:HBVDNA<12IU/mLLAM+ADV聯(lián)合治療組和ETV組中分別有34%、37%的肝硬化患者入選病例數(shù)19756CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.是否考慮以下患者首先初始聯(lián)合治療：高病毒載