胎兒側(cè)腦室擴(kuò)張的產(chǎn)前診斷及預(yù)后評(píng)估

摘要

腦室擴(kuò)張是產(chǎn)前篩查中最常見(jiàn)的胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，由于其神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的不確定性，胎兒腦室擴(kuò)張的產(chǎn)前診斷咨詢充滿挑戰(zhàn)性。該文從腦室胚胎發(fā)育及病理生理入手，介紹胎兒腦室擴(kuò)張的產(chǎn)前診斷及預(yù)后評(píng)估，以期對(duì)指導(dǎo)產(chǎn)前診斷咨詢及妊娠管理提供幫助。側(cè)腦室擴(kuò)張是產(chǎn)前篩查中最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，發(fā)生率約為1%，也是由產(chǎn)前超聲轉(zhuǎn)診胎兒MRI最常見(jiàn)的指征，占胎兒腦部MRI指征的40%。胎兒側(cè)腦室擴(kuò)張指產(chǎn)前影像學(xué)發(fā)現(xiàn)胎兒側(cè)腦室內(nèi)徑≥10mm，其原因多樣，可能由中腦導(dǎo)水管狹窄、后顱窩畸形等梗阻性因素和/或胼胝體發(fā)育不全、出血及感染等非梗阻性因素引起，也可能是孤立性腦室擴(kuò)張。側(cè)腦室內(nèi)徑≥15mm為重度腦室擴(kuò)張，產(chǎn)前超聲診斷為“腦積水”。腦室擴(kuò)張的病因以及擴(kuò)張程度決定了其神經(jīng)發(fā)育預(yù)后。因此，產(chǎn)前篩查發(fā)現(xiàn)胎兒腦室擴(kuò)張后，除進(jìn)行全面細(xì)致的針對(duì)性影像學(xué)檢查（超聲、MRI）以排除是否合并其他顱內(nèi)外結(jié)構(gòu)異常外，還需進(jìn)行遺傳學(xué)、病原學(xué)等產(chǎn)前診斷方法尋找病因，幫助胎兒醫(yī)學(xué)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)為準(zhǔn)父母提供更全面的產(chǎn)前診斷咨詢。一、概述

1.腦室胚胎發(fā)育特點(diǎn)：腦室系統(tǒng)由胚胎期孕4~5周神經(jīng)管中央的管腔演變而來(lái)，其中左右側(cè)腦室和第三腦室來(lái)源于前腦泡腔，中腦導(dǎo)水管和第四腦室則分別起源于中腦泡和菱腦泡。側(cè)腦室位于雙側(cè)大腦半球內(nèi)，通過(guò)室間孔與第三腦室相通，在孕13~14周時(shí)可見(jiàn)，隨著腦實(shí)質(zhì)發(fā)育成熟，其形態(tài)隨之改變，側(cè)腦室三角區(qū)寬度在妊娠中晚期保持恒定，正常<10mm。脈絡(luò)叢是由側(cè)腦室底部和第三、第四腦室頂部的軟膜與室管膜直接相貼，突入腦室而形成的皺襞狀結(jié)構(gòu)的毛細(xì)血管網(wǎng)，覆蓋室管膜上皮，是產(chǎn)生腦脊液的主要結(jié)構(gòu)。腦室中充滿腦脊液，有營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)腦的作用。2.腦室擴(kuò)張病理生理特點(diǎn)：正常情況下，胎兒雙側(cè)腦室可不對(duì)稱，枕角較額角更為豐滿，到晚孕期，這種差異則不明顯。單側(cè)腦室擴(kuò)張占50%~60%，雙側(cè)擴(kuò)張占40%~50%。腦室擴(kuò)張分為孤立性與非孤立性。孤立性腦室擴(kuò)張指胎兒除了腦室擴(kuò)張的直接表現(xiàn)外沒(méi)有合并顱腦畸形或其他異常；非孤立性側(cè)腦室擴(kuò)張是指胎兒合并有多系統(tǒng)或多部位異常，也可能是相關(guān)多系統(tǒng)異常的首要和/或唯一表型，潛在合并胎兒染色體異常等遺傳學(xué)異常，因此預(yù)后較孤立性差，更應(yīng)引起警惕和關(guān)注。但是，部分產(chǎn)前表現(xiàn)為“孤立性”腦室擴(kuò)張的病例出生后也發(fā)現(xiàn)還存在其他異常，尤其是腦室擴(kuò)張超過(guò)15mm時(shí)。研究顯示，55%的胎兒腦室寬度隨訪中保持穩(wěn)定，30%的病例表現(xiàn)為縮小，15%的病例表現(xiàn)為進(jìn)行性擴(kuò)張。胎兒側(cè)腦室擴(kuò)張程度越大，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病合并率越高。輕中度側(cè)腦室擴(kuò)張?zhí)喊l(fā)現(xiàn)其他顱內(nèi)外異常的概率為10%~76%，多數(shù)小于50%，重度側(cè)腦室擴(kuò)張合并大腦異常的概率則是輕中度側(cè)腦室擴(kuò)張的10倍。根據(jù)發(fā)生機(jī)制不同，腦室擴(kuò)張可分為梗阻性和非梗阻性。胎兒梗阻性腦室擴(kuò)張常見(jiàn)的是先天性中腦導(dǎo)水管狹窄、后顱窩畸形、Chiari畸形Ⅱ型、腦實(shí)質(zhì)占位等；非梗阻性可能是由胼胝體缺如、神經(jīng)元移行異常、前腦無(wú)裂等先天性腦發(fā)育畸形以及出血、感染等引起的。引起胎兒腦室擴(kuò)張的機(jī)制常多種混合，互有重疊，當(dāng)腦室擴(kuò)張程度嚴(yán)重并存在明顯梗阻時(shí)，稱為腦積水。二、側(cè)腦室擴(kuò)張的影像診斷

（一）觀察部位產(chǎn)前超聲主要觀測(cè)平面為軸位經(jīng)側(cè)腦室平面三角區(qū)脈絡(luò)叢血管球水平，測(cè)量側(cè)腦室體部、枕角和顳角匯合部的垂直內(nèi)徑，因其大小和結(jié)構(gòu)在妊娠15~40周基本穩(wěn)定，也通常是腦室擴(kuò)張時(shí)首先擴(kuò)張的區(qū)域。超聲測(cè)量可能會(huì)受到近場(chǎng)偽影、胎位、顱骨骨化等技術(shù)限制，而胎兒MRI則不受干擾，測(cè)量結(jié)果與超聲一致性很高。T2WI可以在胎兒腦部橫斷面和冠狀面測(cè)量三角區(qū)垂直內(nèi)徑（圖1，2），還可以測(cè)量側(cè)腦室前角、體部、顳角或枕角等任何部位的內(nèi)徑；如果合并顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，MRI能提供比超聲更多的信息。研究顯示MRI冠狀面和超聲軸位在側(cè)腦室三角區(qū)測(cè)量的一致性均高于90%。一項(xiàng)前瞻性多中心研究顯示胎兒MRI提高了診斷腦異常的準(zhǔn)確性，增加了對(duì)腦異常胎兒進(jìn)行管理的信心。圖1，2

胎兒MRI側(cè)腦室寬度測(cè)量方法示意圖。于T2WI橫斷面（圖1）或冠狀面（圖2）圖像三角區(qū)脈絡(luò)叢血管球水平測(cè)量其垂直內(nèi)徑（紅線）圖3，4

孤立性單側(cè)側(cè)腦室中度擴(kuò)張MRI。孕27周，橫斷面（圖3）和冠狀面（圖4）T2WI顯示雙側(cè)腦室不對(duì)稱，左側(cè)側(cè)腦室增寬，脈絡(luò)叢變薄，呈“脈絡(luò)叢懸吊征”圖5，6

側(cè)腦室輕度擴(kuò)張MRI。唐氏綜合征（21三體）胎兒，孕25+4周，橫斷面（圖5）和冠狀面（圖6）T2WI顯示雙側(cè)側(cè)腦室輕度擴(kuò)張，余腦部結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常圖7，8

側(cè)腦室重度擴(kuò)張MRI。前腦無(wú)裂畸形胎兒，孕27+6周，橫斷面（圖7）和冠狀面（圖8）T2WI顯示胎兒大腦半球融合，透明隔缺如，側(cè)腦室融合呈單腦室，中重度擴(kuò)張（二）產(chǎn)前影像學(xué)對(duì)側(cè)腦室的評(píng)估1.定性診斷：正常情況下脈絡(luò)叢可基本填滿側(cè)腦室三角區(qū)，占50%~100%，與鄰近側(cè)腦室壁距離1~2mm。腦室擴(kuò)張時(shí)，脈絡(luò)叢血管球在三角區(qū)所占比例明顯下降，即“脈絡(luò)叢變薄”，并向所屬側(cè)室壁垂落，稱“脈絡(luò)叢懸吊征”（圖3，4）。定性診斷較為主觀，輕度側(cè)腦室擴(kuò)張征象可能不明顯。2.定量診斷：研究發(fā)現(xiàn)正常側(cè)腦室平均內(nèi)徑為5.4~7.6mm，10mm相當(dāng)于平均值的2.5~4.0倍標(biāo)準(zhǔn)差，產(chǎn)前影像檢查發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室內(nèi)徑<10mm被認(rèn)為是正常的。如果側(cè)腦室三角區(qū)，或前角、體部、顳角、枕角等任何部位內(nèi)徑≥10mm，即可診斷側(cè)腦室擴(kuò)張。3.側(cè)腦室擴(kuò)張程度分類：《胎兒MRI中國(guó)專家共識(shí)》建議側(cè)腦室擴(kuò)張分為3級(jí)，輕度擴(kuò)張（10mm≤側(cè)腦室寬度<12mm）、中度擴(kuò)張（12mm≤側(cè)腦室寬度<15mm）和重度擴(kuò)張（側(cè)腦室寬度≥15mm）。腦積水診斷僅適用于可直接觀察到或推斷出梗阻的胎兒。提出的3級(jí)分類在臨床上應(yīng)用較廣泛，分為輕度擴(kuò)張（10~12mm）、中度擴(kuò)張（13~15mm）、重度擴(kuò)張（>15mm）。但是對(duì)于腦室寬度在12~13mm之間的擴(kuò)張沒(méi)有歸類。也有研究者將10~15mm的孤立性腦室擴(kuò)張歸為輕度擴(kuò)張；將腦室寬度>15mm，但鄰近皮質(zhì)厚度>3mm者歸為中度擴(kuò)張；將鄰近腦皮質(zhì)明顯變薄，厚度<2mm者稱為重度擴(kuò)張。三、側(cè)腦室擴(kuò)張的病因診斷

（一）影像學(xué)檢查產(chǎn)前超聲或MRI能診斷側(cè)腦室擴(kuò)張，還能發(fā)現(xiàn)部分引起側(cè)腦室擴(kuò)張的病因，如腦出血、胼胝體缺如、前腦無(wú)裂畸形、中腦導(dǎo)水管狹窄等（圖5,

6,

7,

8）。判斷是孤立性或非孤立性腦室擴(kuò)張，對(duì)于出生后新生兒總體預(yù)后評(píng)估有重要價(jià)值。神經(jīng)系統(tǒng)中應(yīng)評(píng)估腦室系統(tǒng)的形態(tài)、內(nèi)容物及室周區(qū)域，確認(rèn)有無(wú)異常信號(hào)、囊腫以及局灶性病變，詳細(xì)評(píng)估透明隔、胼胝體、后顱窩、中腦導(dǎo)水管、腦實(shí)質(zhì)、腦溝回及側(cè)裂池等結(jié)構(gòu)是否符合孕周等，是否存在感染、腦室出血、卒中等異常情況，尤其是晚孕期。最后，應(yīng)評(píng)估胎兒體部及四肢等部位有無(wú)明確異常。妊娠晚期胎兒腦室進(jìn)行性擴(kuò)張、伴胎兒其他異常是不良結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因素之一，產(chǎn)前影像隨訪有助于評(píng)估胎兒腦室擴(kuò)張的轉(zhuǎn)歸。（二）遺傳學(xué)檢查研究發(fā)現(xiàn)孤立性輕度側(cè)腦室擴(kuò)張患者染色體異?？倷z出率為2.7%，中重度擴(kuò)張患者染色體異常總檢出率分別為14.2%和17.4%；當(dāng)合并有其他異常時(shí)，染色體異常風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高。4%~13%的唐氏綜合征胎兒和0.1%~0.4%的整倍體胎兒中可見(jiàn)輕度腦室擴(kuò)張。常見(jiàn)的染色體異常有21三體、18三體、13三體、X單倍體和三倍體，也存在嵌合、缺失和重復(fù)等。致病性DNA拷貝數(shù)變異（copynumbervariants，CNVs）是導(dǎo)致一系列神經(jīng)發(fā)育障礙和先天畸形的已知原因，是孤立性側(cè)腦室擴(kuò)張?zhí)荷窠?jīng)發(fā)育不良的一個(gè)重要因素。因此，無(wú)論側(cè)腦室擴(kuò)張程度如何，都建議進(jìn)行胎兒遺傳學(xué)檢查，包括侵入性的絨毛膜取樣或羊水穿刺術(shù)以及無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查，臨床上仍以羊水穿刺為金標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)檢查項(xiàng)目包括染色體核型檢查以及染色體微陣列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）。而全外顯子組測(cè)序可將染色體核型和CMA均為陰性的結(jié)構(gòu)異常胎兒診斷率提高8.5%~10.0%。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多個(gè)與胎兒側(cè)腦室擴(kuò)張相關(guān)的基因。（三）病原學(xué)檢查胎兒側(cè)腦室擴(kuò)張中感染發(fā)病率約1.4%，大約5%的輕中度腦室擴(kuò)張是由先天性感染所致，其中最常見(jiàn)的是巨細(xì)胞病毒、弓形蟲(chóng)和寨卡病毒感染，其他病毒感染如風(fēng)疹、單純皰疹病毒、腮腺炎腸道病毒71、副流感病毒3型也可導(dǎo)致側(cè)腦室擴(kuò)張，但較為罕見(jiàn)。胎兒可疑宮內(nèi)感染的評(píng)估除回顧孕婦病史確定潛在感染源外，還建議行羊水聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）或母體血清學(xué)抗體檢測(cè)巨細(xì)胞病毒感染和弓形蟲(chóng)病。羊水PCR檢測(cè)最為可靠，21孕周以后或母親原發(fā)感染6~7周以后進(jìn)行羊水巨細(xì)胞病毒PCR檢測(cè)靈敏度最高，特異度在97%~100%之間，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值接近100%。羊水弓形蟲(chóng)病PCR檢測(cè)的靈敏度為64%，陰性預(yù)測(cè)值為87%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值接近100%。對(duì)于拒絕羊膜穿刺術(shù)的患者，也可行母體血清學(xué)檢查。四、側(cè)腦室擴(kuò)張的妊娠結(jié)局及新生兒預(yù)后

胎兒側(cè)腦室擴(kuò)張的程度、是否合并其他異常及側(cè)腦室擴(kuò)張的進(jìn)展是胎兒出生后神經(jīng)發(fā)育異常的主要影響因素。在進(jìn)行產(chǎn)前診斷咨詢和預(yù)后評(píng)估時(shí)，應(yīng)考慮以下因素：（1）腦室擴(kuò)張的程度；（2）是否存在可能影響預(yù)后的其他結(jié)構(gòu)異常；（3）遺傳學(xué)和病原學(xué)檢查結(jié)果；（4）腦室擴(kuò)張隨訪中的演變。若胎兒腦室進(jìn)行性擴(kuò)張，或腦室擴(kuò)張嚴(yán)重，胎兒預(yù)后越差；非孤立性側(cè)腦室擴(kuò)張比孤立性側(cè)腦室擴(kuò)張?zhí)侯A(yù)后差。妊娠結(jié)局方面，側(cè)腦室擴(kuò)張?zhí)簢谒劳雎什煌瑖?guó)家差異較大，為38%~59.7%。孤立性輕度側(cè)腦室擴(kuò)張?zhí)捍婊盥蕿?3%~98%，中度側(cè)腦室擴(kuò)張為80%~97%，重度側(cè)腦室擴(kuò)張?zhí)河捎诔：喜⑵渌惓＜敖K止妊娠率高，總存活率為71%~88%，總剖宮產(chǎn)率增加，約為65%。1.孤立性輕度側(cè)腦室擴(kuò)張：輕度側(cè)腦室擴(kuò)張?jiān)谀行蕴褐懈Ｒ?jiàn)，占65%~75%，但沒(méi)有數(shù)據(jù)表明預(yù)后與胎兒性別有關(guān)，總體上，神經(jīng)發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)極低。較中重度腦室擴(kuò)張者，輕度擴(kuò)張?zhí)荷窠?jīng)系統(tǒng)預(yù)后更好，90%以上出生后神經(jīng)發(fā)育正常，尤其是單側(cè)孤立性側(cè)腦室擴(kuò)張者。非整倍體篩查或診斷性基因檢測(cè)結(jié)果正常的孤立性輕度側(cè)腦室擴(kuò)張很可能就是一種正常表現(xiàn)。部分研究發(fā)現(xiàn)孤立性輕度側(cè)腦室擴(kuò)張?zhí)涸谥性衅诔霈F(xiàn)腦室擴(kuò)張側(cè)大腦半球的皮質(zhì)延遲發(fā)育，但相對(duì)延遲發(fā)育的腦溝經(jīng)歷了“追趕性生長(zhǎng)”的過(guò)程，在出生后18個(gè)月內(nèi)的嬰幼兒神經(jīng)發(fā)育差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，這種輕度的不對(duì)稱皮質(zhì)成熟可能是一種生理現(xiàn)象。另?yè)?jù)報(bào)道7%~10%的孤立性輕度腦室擴(kuò)張的胎兒在出生后的檢查中被發(fā)現(xiàn)有其他結(jié)構(gòu)異常，提示輕度側(cè)腦室擴(kuò)張?zhí)阂嘤猩窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)重視出生后的兒童保健和定期隨訪。2.孤立性中度側(cè)腦室擴(kuò)張：美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)會(huì)建議在全面評(píng)估并排除其他風(fēng)險(xiǎn)因素后，對(duì)于側(cè)腦室內(nèi)徑為13~15mm的孤立性中度腦室擴(kuò)張，應(yīng)告知準(zhǔn)父母胎兒出生后預(yù)后可能是良好的，但是可能有較高的神經(jīng)發(fā)育異常風(fēng)險(xiǎn)（1B級(jí)）。相比輕度腦室擴(kuò)張，孤立性中度腦室擴(kuò)張的新生兒正常神經(jīng)發(fā)育結(jié)果可能性為75%~93%，神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)為7%~25%。3.孤立性重度側(cè)腦室擴(kuò)張：多數(shù)研究顯示孤立性重度側(cè)腦室擴(kuò)張（≥15mm）胎兒在出生后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他胎兒，正常預(yù)后率為42%，另外18%為輕中度殘疾，40%為重度殘疾。當(dāng)合并其他顱內(nèi)或顱外畸形時(shí)，其患病率/病死率從6%上升至56%。也有少數(shù)研究結(jié)果表明，孤立性重度側(cè)腦室擴(kuò)張新生兒表現(xiàn)出正常的神經(jīng)發(fā)育和運(yùn)動(dòng)功能。4.伴有其他異常的腦室擴(kuò)張：預(yù)后取決于具體病因。單純性胼胝體缺如、腦出血Ⅲ級(jí)和特發(fā)性腦室擴(kuò)張的病例預(yù)后較為良好。胼胝體缺如，無(wú)論是完全性還是部分性，只要不合并其他結(jié)構(gòu)異常，其神經(jīng)發(fā)育結(jié)果可能正常，65%~88%患者智商在正常范圍內(nèi)，若合并其他神經(jīng)系統(tǒng)或遺傳異常時(shí)，可能存在中重度智力缺陷。與腦出血相關(guān)的腦室擴(kuò)張?zhí)荷窠?jīng)發(fā)育不良的概率為50%，圍生期死亡率相對(duì)偏高，終止妊娠率高。2/3合并顱內(nèi)囊腫患者的產(chǎn)后神經(jīng)病學(xué)檢查正常，表明由良性囊性病變繼發(fā)的重度腦室擴(kuò)張與更差的預(yù)后無(wú)關(guān)。腦出血Ⅳ級(jí)和遺傳原因與嚴(yán)重的異常結(jié)局相關(guān)。核型正常但檢出致病性CNVs的孤立性側(cè)腦室擴(kuò)張?zhí)撼錾笠廊淮嬖谏窠?jīng)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)。五、腦室擴(kuò)張?zhí)汗芾砗椭委?/p>

發(fā)現(xiàn)有胎兒腦室擴(kuò)張時(shí)，應(yīng)建議完善相關(guān)產(chǎn)前檢查，包括影像學(xué)、遺傳學(xué)及病原學(xué)檢查，排除潛在的先天性疾病。由于胎兒大腦的動(dòng)態(tài)發(fā)育特點(diǎn)，在妊娠期發(fā)現(xiàn)胎兒側(cè)腦室擴(kuò)張者，應(yīng)建議3~4周后隨訪檢查，以監(jiān)測(cè)擴(kuò)張程度的動(dòng)態(tài)變化以及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的發(fā)生和發(fā)展。不建議選擇性早產(chǎn)，因?yàn)闆](méi)有證據(jù)表明可以改善胎兒輕中度側(cè)腦室擴(kuò)張?jiān)挟a(chǎn)婦妊娠結(jié)局或新生兒預(yù)后。絕大多數(shù)腦室擴(kuò)張?zhí)旱念^圍正常，大頭畸形罕見(jiàn)，因此大多數(shù)指南建議分娩時(shí)間和方式基于標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)科指征，包括決定是否剖宮產(chǎn)。腦室擴(kuò)張?zhí)撼錾髴?yīng)密切隨訪神經(jīng)發(fā)育等情況，尤其是重度側(cè)腦室擴(kuò)張、出現(xiàn)宮內(nèi)進(jìn)展或出生后側(cè)腦室擴(kuò)張持續(xù)存在者，以便早期識(shí)別學(xué)習(xí)和行為障礙。早期干預(yù)可以改善嬰幼兒的預(yù)后，出現(xiàn)發(fā)育遲緩時(shí)，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診進(jìn)行特殊教育評(píng)估。宮內(nèi)手術(shù)如側(cè)腦室