經(jīng)典抗抑郁藥介紹：來士普幻燈片

來士普?（艾司西酞普蘭）－－

第一個(gè)5-HT雙作用機(jī)制抗抑郁劑綱要來士普國(guó)際市場(chǎng)表現(xiàn)獨(dú)特作用機(jī)制臨床療效安全性和耐受性使用方法來士普的市場(chǎng)表現(xiàn)Lexapro?(來士普?)的發(fā)展國(guó)際商品名CipralexLexaproSeroplexSipralexaLexapro?(來士普?)有關(guān)的市場(chǎng)數(shù)據(jù)2002年1月，來士普首先在瑞典上市迄今世界最為成功的五個(gè)上市新藥之一(所有類別)目前最為成功的抗抑郁劑（根據(jù)所有已經(jīng)上市的抗抑郁劑的處方數(shù)量統(tǒng)計(jì)）超過1億患者接受了來士普治療全球22個(gè)國(guó)家市場(chǎng)份額第一歐洲、美國(guó)處方量第一的抗抑郁劑市場(chǎng)份額－2007來士普是美國(guó)上市最成功的抗抑郁劑1998年9月Forest在美國(guó)上市了喜普妙，喜普妙成為有史以來增長(zhǎng)最快的抗抑郁劑，尤其是新患者的首選；2002年9月Forest公司在美國(guó)上市了來士普，由于來士普獲得醫(yī)療報(bào)銷的原因，F(xiàn)orest公司采取了取代喜普妙的推廣策略，來士普創(chuàng)造了新的增長(zhǎng)最快抗抑郁劑的記錄，成為新患者的首選；

來士普的獨(dú)特機(jī)制增加的5－羥色胺水平是心境障礙改善的基本條件Sanchez2006SSRI/SNRI的作用機(jī)制SSRI’s／SNRI’s抗抑郁劑與5－羥色胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合serotoninreuptaketransporterprotein

(SERT),因此抑制了5－羥色胺的再攝取(1)藥物分子與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合與解離是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，導(dǎo)致對(duì)5－羥色胺再攝取的間歇性阻斷(3)這些藥物與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合在一個(gè)明確的位點(diǎn)－－基本位點(diǎn)有高親合力的結(jié)合(2)這種結(jié)合減少了5－羥色胺再攝取，增加列突觸間隙的5－羥色胺濃度(1)然而，西酞普蘭的結(jié)合方式更為復(fù)雜(2,3)StahlSM.EssentialPsychopharmacologyofDepressionandBipolarDisorder.CambridgeUniversitypress2000Sanchez&Br?strup.Escitalopram:auniquemechanismofaction.IntJPsychClinPract2004;8(suppl):11-3Sanchezetal.Escitalopramversuscitalopram:thesurprisingroleoftheR-enantiomer.Psychopharmacology2004;174:163–176異構(gòu)位點(diǎn)1991由Plengeetal提出討論重要性不被認(rèn)識(shí)隨著艾司西酞普蘭的開發(fā)，其重要作用被重新認(rèn)識(shí)作用于異構(gòu)位點(diǎn)能夠影響在基本位點(diǎn)的作用艾司西酞普蘭能夠結(jié)合于異構(gòu)位點(diǎn)，從而加強(qiáng)在基本位點(diǎn)的對(duì)5－羥色胺再攝取抑制西酞普蘭的作用西酞普蘭與基本位點(diǎn)結(jié)合，產(chǎn)生5－羥色胺再攝取抑制，增加突觸間隙的5－羥色胺濃度除了結(jié)合基本位點(diǎn)(高親和力)，與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白次級(jí)位點(diǎn)也有結(jié)合，這個(gè)位點(diǎn)就是異構(gòu)位點(diǎn)(2)與異構(gòu)位點(diǎn)的作用導(dǎo)致了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的構(gòu)象變化，影響了在基本位點(diǎn)的作用(2)西酞普蘭同時(shí)含有的兩種結(jié)構(gòu)－艾司西酞普蘭（S-西酞普蘭）和R-西酞普蘭，同時(shí)可以結(jié)合異構(gòu)位點(diǎn)(4)但是，當(dāng)R-西酞普蘭結(jié)合到異構(gòu)位點(diǎn)時(shí)，產(chǎn)生的凈效應(yīng)是5－羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的阻斷作用減少(4)

2） Sanchez&Br?strup.Escitalopram:auniquemechanismofaction.IntJPsychClinPract2004;8(suppl):11-34) Sánchezetal.Escitalopramversuscitalopram:thesurprisingroleoftheR-enantiomer.JPsychopharmacol2004;174:163–176艾司西酞普蘭的對(duì)映異構(gòu)體在異構(gòu)位點(diǎn)的作用R異構(gòu)體干擾了S異構(gòu)體在異構(gòu)位點(diǎn)的作用R異構(gòu)體阻止了艾司西酞普蘭（S異構(gòu)體）的自我加強(qiáng)作用R異構(gòu)體的作用是降低了5－羥色胺再攝取抑制的作用

艾司西酞普蘭的作用機(jī)制完全不同于西酞普蘭艾司西酞普蘭－－5－羥色胺雙作用機(jī)制除了結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基本位點(diǎn)，艾司西酞普蘭與異構(gòu)位點(diǎn)有高親和力的結(jié)合，從而加強(qiáng)了艾司西酞普蘭在基本位點(diǎn)的結(jié)合，使得更多的5－羥色胺再攝取得到抑制(1)正是由于這種5－羥色胺雙作用機(jī)制，艾司西酞普蘭比其他5－羥色胺再攝取抑制劑能夠更加有效地抑制5－羥色胺再攝取(1)這種5－羥色胺雙作用造成腦內(nèi)5－羥色胺活性更強(qiáng)，也就是為什么艾司西酞普蘭的對(duì)抑郁和焦慮的臨床效果更好的原因(2)1) Sanchez&Br?strup.Escitalopram:auniquemechanismofaction.IntJPsychClinPract2004;8(suppl):11-32) Sanchezetal.Escitalopramversuscitalopram:thesurprisingroleoftheR-enantiomer.Psychopharmacology2004;174:163–176艾司西酞普蘭的5－羥色胺雙作用機(jī)制

=增強(qiáng)的5－羥色胺再攝取抑制作用Sanchez2006作用機(jī)制的總結(jié)結(jié)合基本位點(diǎn)可以抑制5-羥色胺再攝取

結(jié)合異構(gòu)位點(diǎn)可以加強(qiáng)5-羥色胺再攝取抑制艾司西酞普蘭同時(shí)結(jié)合基本位點(diǎn)和異構(gòu)位點(diǎn)

–自我加強(qiáng)的5-羥色胺雙作用機(jī)制獨(dú)特的雙作用機(jī)制解釋艾司西酞普蘭優(yōu)異的臨床療效艾司西酞普蘭vs文拉法辛-XR

研究設(shè)計(jì)–可變劑量

艾司西酞普蘭vs.文拉法辛-XRMontgomeryetal.Neuropsychobiology2004;50:57-64.艾司西酞普蘭(10–20mg)vs文拉法辛-XR(75–150mg)-10 2 4

89治療（周）艾司西酞普蘭10–20

mg文拉法辛

75–150mg安慰劑安慰劑N=146N=142逐漸減量逐漸減量1周單盲8周可變劑量研究

第2、4周選擇加藥1周減藥MADRS分–

艾司西酞普蘭vs.文拉法辛-XRWeek8

LOCF基于意向目標(biāo)分析集(ITT)的結(jié)果艾司西酞普蘭(N=146)文拉法辛(N=142)選擇增加劑量選擇增加劑量Montgomeryetal.Neuropsychobiology2004;50:57-64.

Montgomeryetal.Neuropsychobiology2004;50:57-64.持續(xù)的臨床痊愈–

艾司西酞普蘭快6.6天020406080100第8周獲得臨床痊愈患者比例％02468治療（周）艾司西酞普蘭10-20mg/天(n=99)文拉法辛75–150mg/天(n=93)P<0.001艾司西酞普蘭起效更早，治療第2、3、4周持續(xù)臨床痊愈率顯著高于文拉法辛-XR

0102030405060708071421284256Day持續(xù)臨床痊愈患者比例ESC(N=125)VLF(N=124)******

p

0.05vsVLF**

p<0.01vsVLF每一時(shí)點(diǎn)持續(xù)緩患者比例Montgomeryetal.Neuropsychobiology2004;50:57-64.研究設(shè)計(jì)–固定劑量

艾司西酞普蘭vs.文拉法辛-XR1周單盲8周固定劑量2周減量艾司西酞普蘭20mg/日文拉法辛225mg/日y安慰劑安慰劑艾司西酞普蘭和文拉法辛分別按照處方增加至20mg/日和225mg/日艾司西酞普蘭(20mg)vs文拉法辛-XR(225mg)Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-1196N=97N=98Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-1196MADRS分–

艾司西酞普蘭vs.文拉法辛-XR艾司西酞普蘭20mg/日(n=97)文拉法辛225mg/日(n=98)臨床痊愈率–

艾司西酞普蘭vs.文拉法辛-XR020406080臨床痊愈率%MADRS10臨床痊愈HAMD17

7臨床痊愈艾司西酞普蘭20mg/日n=97)文拉法辛225mg/日(n=98)Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-1196艾司西酞普蘭和對(duì)照藥治療重度抑郁的比較p<0.05*艾司西酞普蘭vs.文拉法辛-XR–

重度病人的MADRS分Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-1196艾司西酞普蘭vs.文拉法辛-XR–

臨床痊愈率MADRS12臨床痊愈總體重度群體(MADRS30)**p<0.05MADRS12臨床痊愈Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-1196艾司西酞普蘭:

安全性和耐受性Hakkarainenetal.PosterpresentedatWCBP,2001患者百分比05101520頭痛惡心射精障礙失眠腹瀉嗜睡口干眩暈流感樣癥狀鼻炎鼻竇炎安慰劑(N=592)艾司西酞普蘭(N=715)西酞普蘭(N=408)TEAEs的發(fā)生率

5%,高于安慰劑

所有條目ESC和CIT均無顯著差異數(shù)據(jù)來自短期治療研究艾司西酞普蘭不良事件資料

(匯總數(shù)據(jù))歐洲人種固定劑量研究Wadeetal.IntClinPsychopharmacol,2002;17:95-102艾司西酞普蘭對(duì)體重?zé)o影響艾司西酞普蘭vs.文拉法辛-XR–

固定劑量研究中的不良事件兩組中有

10%者

?僅基于男性患者?艾司西酞普蘭(N=97)20mg文拉法辛(N=98)225mg*Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-1196百分比％艾司西酞普蘭20mg/日(n=97)文拉法辛225mg/日(n=98)05101520253035****p<0.01全部原因 不良事件艾司西酞普蘭vs.文拉法辛-XR–

停用率Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-1196*p<0.05***p<0.001艾司西酞普蘭vs文拉法辛-XR–

生命體征(較基線的變化)Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-1196與文拉法辛-XR相比，艾司西酞普蘭有重要的優(yōu)點(diǎn)療效至少相當(dāng)可變劑量研究中比文拉法辛更快達(dá)到持續(xù)的臨床痊愈固定劑量研究中治療重度抑郁的療效顯著優(yōu)于文拉法辛耐受性更好對(duì)心血管系統(tǒng)作用小艾司西酞普蘭和文拉法辛-XR–

結(jié)論小結(jié)來士普（艾司西酞普蘭）全球最成功的抗抑郁劑獨(dú)特作用機(jī)制－第一個(gè)5-HT雙作用機(jī)制抗抑郁劑臨床療效起效快：來士普（艾司西酞普蘭）10-20mg比文拉法辛-XR75-

150mg更快達(dá)到持續(xù)的臨床緩解臨床痊愈率高：來士普（艾司西酞普蘭）20mg治療重度抑郁的療效顯著優(yōu)于文拉法辛-XR225mg安全性和耐受性好來士普（艾司西酞普蘭）耐受性顯著好于文拉法辛-XR來士普的臨床使用方法艾司西酞普蘭推薦劑量推薦劑量:10mg/日，每天一次，服藥不受食物影響