醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)考試終極神器

遺傳?。阂蜻z傳因素罹患的疾病，遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能改變，多數(shù)為先天性，如血友病、Down綜合征，家族性，散發(fā)性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：研究遺傳病發(fā)生機(jī)理、傳遞方式、診斷、治療、預(yù)后、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防方法的科學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)相互滲透的一門學(xué)科表觀遺傳學(xué)：研究在沒有細(xì)胞核DNA序列改變的情況下，基因功能的可逆的、可遺傳的改變；如DNA甲基化，基因組印記，母體效應(yīng)，基因沉默和RNA編輯等。基因：遺傳因子，最小的遺傳單位，4種堿基按照一定順序排列的DNA片段，人類一共有2-2.5萬個(gè)基因基因組：人類所有遺傳信息，每個(gè)體細(xì)胞包含父源和母源2個(gè)基因組，人類基因組2.91′109bp真核基因的結(jié)構(gòu)：能轉(zhuǎn)錄、并存在于成熟RNA中的序列稱為外顯子（exon），能轉(zhuǎn)錄、但不存在于成熟RNA中的序列稱為內(nèi)含子(intron)，結(jié)構(gòu)基因都由若干個(gè)外顯子和內(nèi)含子組成GT-AG法則：每個(gè)內(nèi)含子的5’端開始的兩個(gè)核苷酸都是GT，3’端末尾的兩個(gè)核苷酸都是AG側(cè)翼序列：基因的兩側(cè)有一段不被轉(zhuǎn)錄的序列，包括：啟動(dòng)子、增強(qiáng)子和終止子，屬順式調(diào)控因子，稱為調(diào)控序列。啟動(dòng)子：通常位于基因轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)上游的100bp范圍內(nèi)，是RNA聚合酶的結(jié)合部位，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過程；增強(qiáng)子：啟動(dòng)子上游或下游的一段DNA序列，無明顯的方向性，但具有組織特異性，增強(qiáng)啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的效率。終止子：一段回文序列以及特定的序列，例如：5’-AATAAA-3’，是RNA停止工作的信號(hào)。真核基因的表達(dá)：轉(zhuǎn)錄：轉(zhuǎn)錄本的合成以DNA雙鏈中的一條鏈為模板，ATP、CTP、GTP、UTP作為原料，在RNA聚合酶催化下，按堿基互補(bǔ)方式以5’→3’方向合成RNA，轉(zhuǎn)錄本的加工加工一般包括剪接、戴帽和加尾等過程。翻譯：mRNA、tRNA及核糖體協(xié)同作用，多個(gè)核糖體在同一個(gè)mRNA分子上同時(shí)進(jìn)行翻譯，沿著5’→3’方向，多核糖體以同一條mRNA為模板按不同的進(jìn)度翻譯許多相同的多肽鏈遺傳密碼及其兼并性。翻譯后加工：某些氨基酸的羥基化或磷酸化等簡單的化學(xué)修飾，在肽鏈上加不同的糖基團(tuán)或脂基團(tuán)，許多初始反應(yīng)產(chǎn)物要經(jīng)過氨基酸序列的剪切成為有活性的產(chǎn)物折疊、螺旋化等。動(dòng)態(tài)突變：DNA中的堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生擴(kuò)增而導(dǎo)致的突變，重復(fù)單位片段的大小3-33個(gè)堿基長不等，也稱為基因組不穩(wěn)定性(genomicinstability)。剪接位點(diǎn)突變：導(dǎo)致剪接位點(diǎn)改變和潛在剪接位點(diǎn)激活的突變。啟動(dòng)子序列突變：啟動(dòng)子序列發(fā)生變異后導(dǎo)致啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性的改變，分2類：上升突變(upmutation)：基因由弱啟動(dòng)子突變成強(qiáng)啟動(dòng)子；下降突變(downmutation)，調(diào)控蛋白不能與其結(jié)合，使發(fā)生順式調(diào)控突變的基因不表達(dá)。表觀遺傳現(xiàn)象：指基因表達(dá)發(fā)生改變但不涉及DNA序列的變化,能夠在代與代之間傳遞。表觀遺傳突變即非基因組核酸序列發(fā)生改變引起的突變。表觀遺傳變異包括基因沉默、DNA甲基化、組蛋白密碼、核仁顯性、休眠轉(zhuǎn)座子激活和基因組印記等方面，甲基化和組蛋白密碼是表觀遺傳突變的兩種最主要的形式。原癌基因：一些與調(diào)節(jié)和控制細(xì)胞生長、分裂和細(xì)胞周期相關(guān)的基因。原癌基因的結(jié)構(gòu)變化或者失控就會(huì)演變成癌基因RNA干擾：一些小的雙鏈RNA（dsRNA）可以高效、特異的阻斷體內(nèi)特定基因表達(dá)，促使mRNA降解，誘使細(xì)胞表現(xiàn)出特定基因缺失的表型，稱為RNA干擾基因工程：在微觀領(lǐng)域（分子水平）中，根據(jù)分子生物學(xué)和遺傳學(xué)原理，設(shè)計(jì)并實(shí)施一項(xiàng)把一個(gè)生物體中有用的目的DNA(遺傳信息)轉(zhuǎn)入另一個(gè)生物體中，使后者獲得新的需要的遺傳性狀或表達(dá)所需要的產(chǎn)物，最終實(shí)現(xiàn)該技術(shù)的商業(yè)價(jià)值。藥物，畜牧業(yè)，種植業(yè)，環(huán)境保護(hù)。核移植：利用一個(gè)動(dòng)物的體細(xì)胞的細(xì)胞核（供體核）來取代受精或未受精卵中的細(xì)胞核，形成一個(gè)重建的“合子”克隆動(dòng)物：不經(jīng)過生殖細(xì)胞的受精過程而直接由體細(xì)胞獲得新的動(dòng)物個(gè)體，這個(gè)新個(gè)體是原核供體動(dòng)物的拷貝。基因治療：利用基因工程技術(shù)治療人遺傳性疾病，正常的人類基因可以克隆并引入遺傳病患者的體細(xì)胞，以替代、修復(fù)或糾正有缺陷的基因。遺傳距離：不同物種同源DNA或蛋白序列之間有差別序列占該同源序列的百分比分子鐘：不同物種的平均每年突變速度大致相同，并保持恒定。中性理論：物種之間的遺傳距離大部分是由中性突變的隨機(jī)產(chǎn)生造成。模式生物：生物學(xué)家通過對(duì)選定的生物物種進(jìn)行科學(xué)研究，用于揭示某種具有普遍規(guī)律的生命現(xiàn)象，此時(shí)，這種被選定的生物物種就是模式生物，容易進(jìn)行遺傳操作；繁殖快；有比較成熟的功能研究手段。酵母，線蟲，斑馬魚，果蠅，小鼠，大鼠常規(guī)基因敲除：在胚胎干細(xì)胞中敲除特定基因。操作相對(duì)簡單。但是有些基因的常規(guī)敲除會(huì)導(dǎo)致胚胎致死（embryoniclethal)，因而不能研究基因在成體中的功能。條件基因敲除：在特定的時(shí)間或組織中敲除特定基因。操作較為復(fù)雜。理論上可以研究基因在特定時(shí)間或組織中的功能遺傳病的診斷：臨癥診斷，癥狀前診斷，產(chǎn)前診斷遺傳病的預(yù)防：遺傳篩查，遺傳咨詢，遺傳倫理系譜分析：全面、準(zhǔn)確、詳細(xì)地詢問家族史，將患者家族成員的發(fā)病情況，按一定格式繪制成圖表進(jìn)行分析，以確定疾病是否遺傳及遺傳方式?；蛟\斷：利用分子生物學(xué)方法在DNA水平或RNA水平對(duì)某一基因進(jìn)行分析，從而對(duì)特定的疾病進(jìn)行診斷.基本方法為：酶譜分析，PCR，探針雜交，DNA測(cè)序，基因芯片DNA芯片：利用核酸雜交原理檢測(cè)未知分子的，將核酸或核酸片段按照一定順序排列在固相支持物上組成密集的分子陣列。癥狀前診斷：某些常染色體延遲顯性的遺傳病家系中，對(duì)尚未發(fā)病但風(fēng)險(xiǎn)較高的個(gè)體所進(jìn)行的診斷.遺傳篩查：研究群體各成員某一位點(diǎn)基因類型的一項(xiàng)普查，可及早發(fā)現(xiàn)有致病基因的個(gè)體，同時(shí)，獲得的數(shù)據(jù)有利于遺傳病的發(fā)病規(guī)律和流行特點(diǎn)的研究。包括出生前篩查和新生兒篩查以及攜帶者檢測(cè)。遺傳咨詢：由臨床醫(yī)生和遺傳學(xué)工作者，解答遺傳病患者及家屬提出的有關(guān)遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療及預(yù)防等問題，估計(jì)后代再患某病的概率，并提出建議及指導(dǎo)，以供患者及其親屬參考。程序：詢問患者癥狀、病史及家族史，進(jìn)行體格檢查，對(duì)是否屬于遺傳病，可能屬于哪一類遺傳病作出初步判斷.建議作合適的遺傳學(xué)檢查，使疾病得以確診.在確診基礎(chǔ)上，按照遺傳學(xué)的基本原理，對(duì)后代復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)作出估計(jì).商談對(duì)策.21三體綜合征：特殊面容：包括扁平枕部、短頭畸形、面部扁平、鼻梁低平、眼距寬、外眥上斜、內(nèi)眥贅皮、低耳位、耳輪有角而重疊以及張口吐舌等。智力障礙：患者智商（IQ）通常為30～60。生長發(fā)育遲緩和肌張力減退：出生體重偏低，肌張力低下，身材矮小，短頸，頸背皮膚松垂，手短而寬、通貫掌、小指彎曲以及有特征性的皮膚紋理（十指尺箕，掌遠(yuǎn)軸三射線等）。至少1/3的患者伴發(fā)先天性心臟病。十二指腸閉鎖和氣管食管瘺等伴發(fā)癥也較其它疾病常見?；及籽〉娘L(fēng)險(xiǎn)為正常人群的15倍。單基因遺傳?。阂粚?duì)等位基因控制的疾病。有明確的傳遞方式，符合孟德爾遺傳規(guī)律，按分離律及自由組合律可準(zhǔn)確計(jì)算再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。常染色體顯性遺傳病（短指癥）：1、由于致病基因位于常染色體上，它的遺傳與性別無關(guān)，男女均有相同的概率獲得致病基因，故男女患病的機(jī)會(huì)均等。2、致病基因在雜合狀態(tài)下，即可致病。3、患者的雙親中，有一個(gè)患者，患者的同胞中，有1/2的可能性為患者。4、無病患的個(gè)體的后代不會(huì)患此病。5、在系譜中，疾病連續(xù)相傳，無間斷現(xiàn)象。6、相當(dāng)一部分散在病例起因于新產(chǎn)生的突變，疾病的適合度(fitness)越低來源于新突變的比例越高。常染色體隱性遺傳（白化?。?由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等。2致病基因只有在純合狀態(tài)下才會(huì)致病3患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，出生患兒的幾率是1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者。4近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多，這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。5系譜中患者的分布散在的，通常看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象，有時(shí)系譜中甚至只有先癥者一個(gè)患者。X染色體顯性遺傳（抗維生素D佝僂?。?.人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常較輕2.患者的雙親中必有一名是該病患者；3.男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常；4.女性患者（雜合子）的子女中各有50%的可能性是該病的患者；5.系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。X染色體隱性遺傳（血友病，進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良）：1.人群中男性患者遠(yuǎn)比女性患者多，系譜中往往只有男性患者；2.雙親無病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；3.男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；4.如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。多基因遺傳?。憾鄬?duì)微效基因作用累加，與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的疾病。有家族聚集傾向，但無單基因病那樣明確的傳遞方式。在系譜分析中，同胞中發(fā)病率遠(yuǎn)低于1/2或1/4，不符合常染色體顯性和隱性遺傳方式，更不符合X-連鎖遺傳，家系中患病成員越多，病情越嚴(yán)重，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大(與單基因病不同)；某些多基因病的患病率存在性別差異，表明不同性別的發(fā)病閾值不同。多基因遺傳：表型性狀不是由一對(duì)等位基因決定，而是由多對(duì)等位基因共同作用決定，這種性狀的遺傳方式稱為多基因遺傳。多基因遺傳性狀除受基因作用外，還受環(huán)境因素影響，是遺傳與環(huán)境兩種因素結(jié)合形成的，因此又稱為多因子遺傳。遺傳度：是指多基因累加效應(yīng)對(duì)疾病易患性變異的貢獻(xiàn)大小。遺傳度愈大，表明遺傳因素對(duì)病因的貢獻(xiàn)愈大，遺傳度一般用百分率（%）來表示。遺傳保?。簩?duì)遺傳病家系成員和人群中的遺傳病高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)象提供醫(yī)學(xué)遺傳服務(wù).基因突變：細(xì)胞中核酸序列的改變通過基因表達(dá)有可能導(dǎo)致生物遺傳特征的變化?？梢允荄NA序列中單個(gè)核苷酸或堿基發(fā)生改變，也可以是一段核酸序列的改變。種類有染色體結(jié)構(gòu)、數(shù)目的變異，包括染色體插入、缺失、倒位、異位，染色體微缺失/微重復(fù)，CNVs，點(diǎn)突變包括堿基替換和堿基插入和缺失。系譜/系譜圖：從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ㄐ誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解先證者：某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員表現(xiàn)度：基因決定的某一性狀或疾病在個(gè)體中的表現(xiàn)程度。外顯率：某一顯性基因在雜合狀態(tài)下或某一隱性基因在純合狀態(tài)下，所產(chǎn)生一定表型的頻率，以百分比表示。擬表型：由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。舉例：由于藥物（鏈霉素等）引起的聾啞相對(duì)于常染色體隱性遺傳的先天性聾啞。特點(diǎn)：不能遺傳給后代基因的多效性：同一個(gè)基因的突變可引起不同的疾病遺傳異質(zhì)性：一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制。舉例：智能發(fā)育不全（半乳糖血癥基因，苯丙酮尿癥基因，黑朦性癡呆基因）早老性癡呆（PS-1,PS-2,APP）從性遺傳：位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。舉例：禿頂限性遺傳：常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。舉例：男性的前列腺癌延遲顯性：雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性。舉例：Huntington舞蹈癥不完全顯性遺傳（半顯性）：雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。舉例：FLG導(dǎo)致魚鱗病不規(guī)則顯性遺傳：雜合子的顯性基因由于某種原因而不表現(xiàn)相應(yīng)的性狀，因此在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。舉例：多指（趾）癥共顯性遺傳：一對(duì)等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時(shí)兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。舉例：ABO血型、MN血型、組織相容性抗原基因組印跡：不同親本來源的的某些染色體特異位置上的同源基因在子代中差異表達(dá)的現(xiàn)象稱為基因組印跡。單親二體型：一個(gè)個(gè)體的兩條同源染色體來源于同一親本，而缺乏另一親本來源的同源染色體，這個(gè)個(gè)體被稱為單親二體型。嵌合體：來源于同一合子但具有兩種或兩種以上的在遺傳構(gòu)成上有差異的細(xì)胞系的個(gè)體，稱為嵌和體。三聯(lián)體重復(fù)病：到目前為止共發(fā)現(xiàn)14種神經(jīng)退行性變疾病和相關(guān)基因內(nèi)的三聯(lián)體重復(fù)的擴(kuò)增相關(guān)，故這類疾病又稱為三聯(lián)體重復(fù)病動(dòng)態(tài)突變：DNA中的堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生改變而導(dǎo)致的突變。重復(fù)序列拷貝數(shù)通常有一定的范圍,超過這個(gè)范圍,基因?qū)⒆兊貌环€(wěn)定,就可表現(xiàn)出病癥或在染色體上出現(xiàn)脆性位點(diǎn)數(shù)量性狀：若性狀表現(xiàn)為連續(xù)變異，表型可用一個(gè)指標(biāo)連續(xù)度量時(shí)叫數(shù)量性狀，它是由多對(duì)作用微小的、累加的等位基因與環(huán)境共同作用所形成的性狀。質(zhì)量性狀：單基因遺傳的性狀稱為質(zhì)量性狀，性狀變異在一個(gè)群體的分布是不連續(xù)的，在群體中往往可以分出具有和不具有該性狀的2-3個(gè)小群體(全或無）。微效基因：多基因遺傳方式中，每對(duì)等位基因彼此間沒有顯隱性的區(qū)別，而是共顯性，這些等位基因?qū)υ撨z傳性狀形成的作用微小，所以稱為微效基因。累積效應(yīng)：多基因遺傳的多對(duì)等位基因的微效作用累加起來，從而形成一個(gè)明顯的表型效應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為累積效應(yīng)。多基因病：遺傳疾病的發(fā)生不是由一對(duì)等位基因決定，而是由兩對(duì)或兩對(duì)以上的等位基因所決定,因此這類疾病稱為多基因病,同時(shí)疾病的形成還受環(huán)境因子的影響，也稱為多因子疾病多基因病的特點(diǎn)：1、為常見病和常見畸形2、遺傳基礎(chǔ)是寡基因或多個(gè)微效基因變異3、有家族聚集傾向4、不同種族間同一多基因病發(fā)病率不同5、隨著親屬級(jí)別降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降；近親婚配,子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高6、常受眾多流行病學(xué)危險(xiǎn)因素影響易患性：由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用并決定一個(gè)個(gè)體是否易患某種遺傳病的可能性則稱為易患性。閾值：由易患性決定的多基因病的發(fā)病的最低限度稱為閾值。（在一定條件下，閾值代表造成發(fā)病所必需的、最少的有關(guān)基因數(shù)量）遺傳度：是指多基因累加效應(yīng)對(duì)疾病易患性變異的貢獻(xiàn)大小。遺傳度愈大，表明遺傳因素對(duì)病因的貢獻(xiàn)愈大，遺傳度一般用百分率（%）來表示?；蛑委煟簩⒄；蛑踩氚屑?xì)胞代替遺傳缺陷的基因，或關(guān)閉、抑制異常表達(dá)的基因，以達(dá)到預(yù)防和治療疾病目的的一種臨床治療技術(shù)。一句話：將外源性基因引入細(xì)胞，以改變細(xì)胞或個(gè)體的表型來達(dá)到治療的目的。原理：1)DNA是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)。2)基因是能表達(dá)產(chǎn)生特異蛋白質(zhì)的DNA片段。3)遺傳病的根源在于基因異常，對(duì)異?；虻募m正可以使疾病獲得根治。策略：1)基因修復(fù)(genereparation)原位修復(fù)有缺陷的基因，使其在質(zhì)和量上均能得到正常的表達(dá)。2)基因代替(genesubstitution)指去除整個(gè)變異基因，用有功能的正常基因取代之，使疾病基因得到永久的更正。3)基因抑制(geneinhibition)利用反義RNA抑制有害基因的表達(dá)4)基因開放(geneopening)目的在于促使有類似功能的基因表達(dá)，以超過或代替異?；虻谋磉_(dá)。5)基因增強(qiáng)(geneenhancement)是指將目的基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其他細(xì)胞，目的基因的表達(dá)產(chǎn)物可以補(bǔ)償缺陷細(xì)胞的功能或使原有的功能得到加強(qiáng)。存在的問題：導(dǎo)入基因高效表達(dá)問題，迄今所有導(dǎo)入細(xì)胞的目的基因表達(dá)率都不高,表達(dá)不持久。免疫性，臨床治療時(shí)需要多次操作，使機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，排斥攜帶基因的病毒或靶細(xì)胞，給進(jìn)一步治療帶來困難。前景：基因治療是遺傳病治療的一種嶄新手段，它正逐漸被人們所接受。基因治療所蘊(yùn)藏的巨大潛力有力地證明，遺傳病一定是可以治療的?？茖W(xué)家們建議，今后要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，解決目前基因治療遺傳病的一些問題，再進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。我們深信，只要堅(jiān)持嚴(yán)格的科學(xué)態(tài)度。設(shè)計(jì)精細(xì)的臨床研究基因治療必將在21世紀(jì)獲得令人振奮的成果?；蜣D(zhuǎn)移：1）直接體內(nèi)法(invivo)，即活體直接轉(zhuǎn)移法，指將外源基因直接注入人體內(nèi)有關(guān)組織器官，使其進(jìn)入相應(yīng)的細(xì)胞2）間接體內(nèi)法（exvivo)，即在體轉(zhuǎn)移，指在體外將外源基因?qū)爰?xì)胞，再將這種細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。物理法：裸DNA直接注射、微粒轟擊、電穿孔、顯微注射；化學(xué)法：磷酸鈣共沉淀法，DEAE-葡聚糖轉(zhuǎn)染法，脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染法，納米顆粒轉(zhuǎn)移法；生物法：病毒介導(dǎo)：逆轉(zhuǎn)錄病毒（RV）載體，腺病毒（Ad）載體，腺相關(guān)病毒（AAV）載體，單純皰疹病毒（HSV）載體，多種形式的嵌合病毒載