硫代硫酸鈉在腫瘤血液內(nèi)科應(yīng)用

注射用硫代硫酸鈉I

化療藥物所致副作用總述Ⅱ

化療藥物外滲及STS的應(yīng)用Ⅲ化療藥物致胃腸道反應(yīng)及STS

的應(yīng)用IV

化療藥物所致耳/腎毒性及STS的應(yīng)用

V

STS用法用量總述及應(yīng)用注意事項目

錄PART

I化療藥物所致副作用總述我國醫(yī)院化療方案中，以順鉑為主或有順鉑參加配伍的方案占所有化療方案的70%～80%

【1】然而，鉑類藥物在應(yīng)用過程中具有諸多毒副作用，臨床常見鉑類藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)有胃腸道、腎、血液和神經(jīng)系統(tǒng)等。[1]張倫.鉑類抗癌藥物市場分析[J].中國藥房，2003,14(3):138.化療藥物所致副作用總述

副作用種類及發(fā)病率左旋門冬酰胺

阿糖胞苷長春新堿順鉑絲裂霉素氨甲蝶呤等阿糖胞苷放線菌素D

羥基脲等順鉑長

春新堿

氨甲蝶呤抗葉酸素

抗嘧啶類

烷化劑等左旋門冬酰胺

紫杉醇腎和膀

胱毒性口腔

黏膜炎烷化劑抗代謝藥物環(huán)磷酰胺

絲裂霉素等胃腸道

反應(yīng)皮膚

毒性肝臟

毒性神經(jīng)

毒性骨髓

抑制心臟

毒性過敏

反應(yīng)腹瀉

便秘鉑類

氮芥等肺毒性鉑類等蒽環(huán)類硫代硫酸鈉可緩解順鉑的腎臟毒性，強順鉑的細胞毒性，結(jié)合現(xiàn)有證據(jù)，我們建議中國

婦科腫瘤患者接受順鉑進行HIPEC時(43℃、治療

1h),給藥劑量不宜超過80mg/m2?？勺们橛糜谝汛嬖谀I功能

不全的患者(Ⅱ級證據(jù))。④一些解毒劑(如：10%硫代硫酸鈉局部注射：

通過保留的靜脈通道每外滲1

mL,

注射2mL;若已拔針則采用皮下注射)可以減少順鉑、卡鉑外滲造

成的損害。婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(2019)中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會，中國婦科腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家協(xié)作組鉑類藥物臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)管理專家共識(廣東省藥學(xué)會2018年5月23日發(fā)布)[2]婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(2019)

[J].

中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2019,35(2)

[3]鉑類藥物臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)管理專家共識[J].

今日藥學(xué)，2019,29(9).化

療

藥

物

所

致

副

作

用

總

述

STS

的應(yīng)用"&"="…"

""

""

="

=MsrrindeleCOMPLETEREFERENC抗腫瘤藥中毒

硫代硫酸鈉可用于治療氮芥及一些其他抗腫瘤藥外滲本藥還可用來使一些抗腫瘤藥在廢棄之前失

活的處理。還試驗靜脈輸注硫代硫酸鈉用于降低一些抗腫瘤藥

的全身毒性。據(jù)報道，本藥可降低與腹膜內(nèi)注射順鉑相

關(guān)的腎毒性的發(fā)生率(見第667頁對腎臟的影響項下預(yù)

防)及與卡鉑相關(guān)的聽覺喪失的發(fā)生率(見第661頁對

耳的影響)。馬丁代爾藥物大典(原若第37版)181

s.c:RmR

Isun

C

Seunt*7

大

家(PP化

療

藥

物

所

致

副

作

用

總

述

STS

的

應(yīng)

用37版最新版(2014年出版)PART

Ⅱ化療藥物外滲及STS

的應(yīng)用化療藥物外滲及STS的

應(yīng)

用概念/發(fā)病率藥物外滲是發(fā)皰劑或刺激性藥物滲漏至皮下組織，引起皮膚疼痛、潰瘍或壞死，降低患者的生活質(zhì)量。——美國腫瘤護理學(xué)會(TheOncologyNursingSociety,ONS)發(fā)病率化療藥物外滲是臨床靜脈輸注化療藥物的嚴重并發(fā)癥之一。臨床藥物外滲的發(fā)病率為0.1-6.5%[4]。Grade④[4]張惠蘭.腫瘤化療的護理[M].內(nèi)科腫瘤學(xué)，北京人民出版社，2001:341-361.GradeGradeGrade

@O②發(fā)皰劑順鉑(>0

.5mg/mL)放線菌素D柔紅霉素多柔比星

表柔比星、

伊達比星

氮芥

美法侖絲裂霉素長春花堿、長春新堿

長春地辛長春瑞濱紫杉醇非發(fā)皰劑白介素-2天門冬酰胺酶博來霉素

克拉屈濱氟達拉濱

吉西他濱吉妥單抗異環(huán)磷酰胺甲氨喋呤

l噴司他丁利妥昔單抗

塞替派曲妥珠單抗刺激性藥物順鉑(<0

.5mg/mL)卡莫西汀

達卡巴嗪柔紅霉素脂質(zhì)體依托泊苷伊立替康

米托蒽醌奧沙利鉑

拓撲替康根據(jù)化療藥物導(dǎo)致的組織損傷程度的不同，將化療藥物分為

非起泡型、起泡型和刺激性藥物常見致組織損傷的化療藥物[5]黎貴.化療藥物靜脈外滲的循證管理[J].Chinese

Nursing

Management

Vol,2013.化療藥物外滲及STS的應(yīng)用機構(gòu)/專家分類歐洲腫瘤護

理學(xué)會外滲反應(yīng)前綜合征：柔韌性和局部敏感度發(fā)生不同程度的改變工型輸注部位僵硬和腫脹Ⅱ型輸注部位出現(xiàn)軟組織損傷美國專家A發(fā)皰劑的外滲導(dǎo)致水皰和組織損傷，進而產(chǎn)生疼痛和組織壞死B表皮剝落時伴發(fā)炎癥，組織壞死較少見C刺激性的藥物外滲導(dǎo)致炎癥、張力增加、疼痛、水腫和局部損傷D存在炎癥時出現(xiàn)局部疼痛和發(fā)紅化療藥物外滲及STS的

應(yīng)

用臨床分型化療藥物靜脈外滲的分類[5]靜脈輸注藥物外滲應(yīng)以

預(yù)防為主。

一旦發(fā)生藥

物外滲，應(yīng)立即采取有

效措施，盡可能避免永

久性的組織損傷。[5]黎貴.化療藥物靜脈外滲的循證管理[J].Chinese

Nursing

Management

Vol,2013.外滲化療藥物機制用法用量STS二氯甲基二乙胺

(氮芥)STS是氮芥的解毒劑，它通過在皮下組織提供烷化基(預(yù)防烷化),與氮芥結(jié)合形成非毒性

的硫酯從腎臟排泄，從而中和了氮芥的細胞毒

作用，預(yù)防組織損傷取4ml的10%硫代硫酸鈉與5ml注射用水混合，即為0.17mol/L的硫代硫酸鈉溶液，于外滲部

位作多次皮下注射，數(shù)小時后重復(fù)給藥順鉑奧沙利鉑當高濃度的順鉑外滲，也可用此藥進行中和10%硫代硫酸鈉局部注射：通過保留的靜脈通道

每外滲1mL,注射2mL;若已拔針則采用皮下注射——局部注射10%硫代硫酸鈉5-10ml亦可外敷使用絲裂霉素直接滅活10%STS4ml+無菌注射用水6mL,于外滲部

位做多處皮下注射放線菌素D減少藥物與DNA結(jié)合10%STS4ml+無菌注射用水6mL,于外滲部

位做多處皮下注射更生霉素局部注射10%硫代硫酸鈉5-10mlSTS治療藥物外滲化療藥物外滲及STS的

應(yīng)

用化療藥物所致靜脈炎88例、化療藥物滲漏30例將20%硫代硫酸鈉溶液置于換藥碗內(nèi)，取患處大小的棉墊(或紗布塊)放入溶液中浸泡，

用鑷子稍擰干，以不滴水為限，把浸濕的棉墊平鋪患處，用蘸濕棉球在敷料上5分鐘滴液1次，隨時保持濕度。每次濕敷約30分鐘，每天3次。注意一定要冷濕敷。組別N顯效有效無效總有效率(靜脈炎藥物滲漏88例30例83例25例5例4例0100%96.7%研究結(jié)論STS

具有高滲性，可促使炎癥水腫吸收，治療化療藥物引起的靜脈炎和藥物滲漏引起的局部腫痛、防止?jié)€取得較好療效。療效標準：顯效：用藥1-3天，局部紅腫，疼痛消失，血管硬度恢復(fù)正常，無皮膚潰爛

有效：用藥3-5天，疼痛、紅腫基本消失，血管硬度減輕無效：用藥5天后，癥狀無明顯改變[6]歐柏生.硫代硫酸鈉溶液冷濕敷治療靜脈炎與藥物滲漏118例[J].

湖北省衛(wèi)生職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1999,(2).臨床用藥經(jīng)驗化療藥物外滲及STS的應(yīng)用病

例

數(shù)用法用量圖.STS

的臨床療效觀察結(jié)果PART

Ⅲ化療藥物致胃腸道反應(yīng)及STS的應(yīng)用化療藥物致胃腸道

反應(yīng)及STS的應(yīng)

用概念惡心為上腹部不適，緊迫欲吐的感覺?？砂橛忻宰呱窠?jīng)興奮的癥狀，如皮膚蒼白、出汗、流涎、血等，血壓降低及心動過緩等，常為嘔吐的前奏?；?/p>

療

所

致

惡

心

嘔

吐

(CINV)是化療中最常見的副作用之一，發(fā)生率為70%～80%,

嚴重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量和治療的依從性。其中約6的患者因無法耐受而拒絕治療。嘔吐是通過胃的強烈收縮迫使胃或小腸的內(nèi)容物經(jīng)食管、口腔而排出體外的現(xiàn)象。延腦極后區(qū)受體延髓嘔吐中樞

·5-HT3

受體

·NK-1

受

體

·

多巴胺受體刺激嘔吐中樞·

唾液分泌惡心嘔吐腹部肌肉收縮5-HT:5-

羥色胺NK-1:

神經(jīng)激肽-1STS的可能機制STS

對胃腸道粘膜的保護作用機理尚

未完全清楚，推測其能穩(wěn)定腸道嗜鉻

細胞質(zhì)膜，減少5-羥色胺釋放，從而

減輕惡心、嘔吐程度【7】。多數(shù)化療藥物均可刺激胃腸道粘膜，引起

粘膜損傷，導(dǎo)致粘膜尤其是從胃到回腸粘

膜上的嗜鉻細胞釋放5-HT,

與5

-HT3受

體

結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動由迷走傳入神經(jīng)傳入嘔

吐中樞導(dǎo)致嘔吐。[7]劉韜.等.幾種細胞保護劑減輕化療毒性的研究現(xiàn)況[J].廣東藥學(xué)，2001,11(6):11-12.

[8]腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識(2019年版)

[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2019,11(11).化療藥物致胃腸道反應(yīng)及STS的應(yīng)用化療致惡心嘔吐機制胃腸道嗜鉻細胞

附近的迷走神經(jīng)

末端受體化療導(dǎo)致的惡心嘔吐相關(guān)病理生理示意圖[8]·呼吸頻率改變

·

咽喉、胃腸和傳入化療由于鉑類藥物對增殖旺盛的胃腸道上皮細胞有抑制作用(胃腸道毒性),因此幾乎所有鉑類藥物都會產(chǎn)生不同程度的胃腸道刺激，主要表現(xiàn)為黏膜炎、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉腹痛等，嚴重者甚至出現(xiàn)血性腹瀉。國內(nèi)有臨床研究表明，采用大劑量順鉑通過導(dǎo)管經(jīng)皮穿刺動脈灌注法進行肝癌介入治療之前，

靜脈推注STS

1.25-2.5g/m2,

能使肝癌治療的總有效率達到60%,又能有效地控制70%病人惡心、嘔吐及

化療后遲緩發(fā)作的胃腸道反應(yīng)【9】?；熕幬镏挛改c道反應(yīng)及STS的應(yīng)用臨床用藥經(jīng)驗[9]劉韜，等.幾種細胞保護劑減輕化療毒性的研究現(xiàn)況[J].

廣東藥學(xué)，2001,11(6):11-12.臨床用藥經(jīng)驗表

2

介

入

化

療

時

S

T

S

與

A

D

M

,

M

M

C

和

C

D

D

P

合

用

對

病

人惡心、嘔吐的影響評判標準與結(jié)果(%)組別

總例數(shù)

O度

I度

Ⅱ

度

Ⅲ度

IV度滅吐靈(04mg/kgSTS20im)202(10)14(70)3(15)2(10)4(20)4(20)3(15)0(0)8(40)0(0)(1.25~2.5g/m2iy)WHO

將惡心、嘔吐分為0-IV級

：0級：無惡心、嘔吐；

I

級：只有惡心、無嘔吐；Ⅱ級：

一過性嘔吐伴惡心；Ⅲ級：嘔吐需要治療；IV級：難控制性的嘔吐[10]楊善民.硫代硫酸鈉在體內(nèi)、外輔佐抗癌藥藥效學(xué)初步研究[J].

癌癥，1999,18(3):288-291.注ADM50mg/m2

、MMC5mg/m2和

CDDP50mg/m2)對照組(20例)介入化療前30min肌注滅吐靈(0.4mg/kg)+

介入化療(灌注ADM50mg/m?、MMC5mg/m2和

CDDP50mg/m2)結(jié)論：介入化療前靜脈推注STS

能有效地控制70%病人的惡心、嘔吐及化療后遲緩發(fā)作的胃腸道反應(yīng)[10]化療藥物致胃腸道反應(yīng)及STS的應(yīng)用臨床用藥經(jīng)驗治療組(20例)介入化療前30min靜推STS(1.25-2.5g/m2)+介入化療(灌PART

IV化療藥物致耳/腎毒性及STS的

應(yīng)

用鉑類藥物的腎毒性主要由鉑元素在腎臟中的沉積引起，不同的鉑類藥物

鉑元素沉積程度不同，進而出現(xiàn)不良反應(yīng)的程度不同。順鉑進入機體以后，主要經(jīng)腎臟排出，所以其毒作用也以腎臟最為明顯。STS與順鉑結(jié)合后可減少順鉑的活化程度，并且其在腎臟的濃度較高，能夠減少順鉑在腎小管的重吸收。鉑類藥物引起腎毒性的機制：

DDP

在機體內(nèi)產(chǎn)生氧自由基，啟動氧化性

損害線粒體，使線粒體空泡化，可能是腎損害的主要原因。鉑類藥物所致腎毒性化療藥物致耳/腎毒性及STS

的應(yīng)用概念鉑類藥物所致耳毒性順鉑最易導(dǎo)致耳毒性，鉑類藥物誘導(dǎo)的耳

毒性具有不可逆性、延遲性、進展性等

特征，即腫瘤治療結(jié)束后仍可發(fā)生聽力損

傷或出現(xiàn)聽力退化加重。順鉑致耳毒性在兒童中的風(fēng)險更高，發(fā)生率約為50-88%

。研究顯示13-95

%

接受鉑類藥物治療的兒童可能發(fā)生雙側(cè)、

高頻聽力損傷[11]Landier

W,Knight

K,Wong

FL,et

al.Ototoxicity

in

children

with

high-risk

neuroblastoma:prevalence,risk

factors,and

concordance

of

gradingscales-a

reportfrom

thechildren'soncologygroup[J].JClinOncol,2014,32(6):527-534.順鉑導(dǎo)致的聽力下降在成人中發(fā)生率為19-77%,平均接近62%,19%

·42%

的患者會出現(xiàn)持久的耳鳴?；熕幬镏露?腎毒性及STS的應(yīng)用概念兒童成人研究目的：探討硫代硫酸鈉(STS)對順鉑所致腎毒性的中和作用[12]研究方法：將小鼠隨機分為3組，3組均每隔2d給藥1次，33天后處死①陰性對照組——腹腔注射生理鹽水②陽性對照組/DDP組——腹腔注射DDP

2mg/kg③

DDP+STS

組——腹腔注射STS600mg/kg,同時注射DDP

2mg/kg觀察終點：尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)的變化；超氧化物歧化酶(SOD)

和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)

活性改變；腎臟病理改變?；熕幬镏露?腎毒性及STS的應(yīng)用臨床用藥經(jīng)驗(

一

)[12]硫代硫酸鈉對順鉑所致腎毒性中和作用的實驗研究[J].

中國職業(yè)醫(yī)學(xué)，2001,28(5):29-30.血清BUN和Cr變化，結(jié)果見表1表1給藥33d后小鼠血清中BUN,

Cr結(jié)果(x±s給藥33d后小鼠腎組織中SOD和GSH-Px活性

(U/L,x±s)組

別n

BUN(mmoV

L)

Cr(PmoVL)組

別

n

SOD

GSH-Px陰性對照組DDP組DDP+STS組1010106.93±0.619.22±0.826.90±0.61225.40±29831.30±295'26.70±250陰性對照組

DDP組DDP+STS組151515860.01±202.25467.22±215.15

694.67±212.98284.53±5.6671.66±5.2280.32±865△“與陰性對照組比P<0.0S與LDP組比P<0.06。“與陰性對照組比P<0.05與LDP組比P<0.06.備注：SOD是一種金屬蛋白，可以歧化O

生成H?O?,從而保護細胞不受氧自由基的損傷，它是活性氧的清除劑。GSH-Px是機體內(nèi)重要的催化過氧化物

分解的酶，可催化還原型谷胱甘肽對氫過氧化物的還原反應(yīng)，能消除有害的過氧化代謝產(chǎn)物，阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。研究結(jié)論：STS明顯減輕DDP

所致的腎毒性，顯著降低BUN

水平，升高SOD和GSH-Px

水平

(P<0.05)化療藥物致耳/腎毒性及STS的

應(yīng)

用[12]硫代硫酸鈉對順鉑所致腎毒性中和作用的實驗研究[J].

中國職業(yè)醫(yī)學(xué)，2001,28(5):29-30.表3腎臟病理組織學(xué)光鏡檢查結(jié)果組

別腎曲管上皮細胞濁腫腎小球、間質(zhì)充血炎細胞浸潤炎細胞種類陰性對照組DDP組—十十十—十十十

中性粒細胞

十

中性粒細胞淋巴細胞十

中性粒細胞淋巴細胞DDP+STS組

十注：一無，+少量/輕度，++較多/中度，+++大量/重度?！熕幬镏露?腎毒性及STS的

應(yīng)

用研究結(jié)論：腎臟病理組織學(xué)結(jié)果表明，與DDP

陽對照組相比，

STS

明顯減輕DDP

所致的腎毒性，

STS治療組腎曲管上皮細胞無濁腫，腎小球、間質(zhì)充血情況明顯減輕。[12]硫代硫酸鈉對順鉑所致腎毒性中和作用的實驗研究[J].

中國職業(yè)醫(yī)學(xué)，2001,28(5):29-30.項目名稱：

STS藥物多中心Ⅲ期臨床試驗(NCT00716976):旨在驗證STS拮抗順鉑相關(guān)性聽力損傷的有效性[13]發(fā)起單位：美國兒童腫瘤協(xié)作組

(children'soncologygroup,COG)美國和加拿大的38家醫(yī)院參與了該研究研究時間：2008年6月23日啟動——2012年9月28日結(jié)束研究方法：1-18歲新診斷患有實體腫瘤且聽力正常的兒童125名，隨機分為2組對照組(N=64)

順鉑治療治療組(N=61)順鉑治療后延遲6h給予STS(16000mg/m2)觀察終點：聽力損傷[13]Freyer

DR,Chen

L,Krailo

MD,et

al.Effects

of

sodium

thiosulfate

versus

observation

on

development

of

cisplatin-induced

hearing

loss

in

children

with

cancer(ACCL0431):a

multicentre,randomised,controlled,open-label,phase3trial[J].

Lancet

Oncol,2017,18(1):63-74.Lencet

Ononl化療藥物致耳/腎毒性及STS的應(yīng)用臨床用藥經(jīng)驗(二)發(fā)生聽力損傷病例數(shù)發(fā)生率(%)對照組(N=64)3156.4%治療組(N=61)1428.6%研究結(jié)論：硫代硫酸鈉是一種抗氧化劑，可預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的聽力損失，但在順鉑給藥后定時(4-8h后)給藥不會損害抗腫瘤功效。STS治療組聽力損傷發(fā)生率為28.6%,顯著低于對照組的56.4%(P=0.00022);且治療組未出現(xiàn)與STS相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)。[13]FreyerDR,ChenL,KrailoMD,etal.Effectsof

sodiumthiosulfateversusobservationondevelopment

of

cisplatin-inducedhearing

loss

in

childrenwithcancer(ACCL0431):a

multicentre,randomised,controlled,open-label,phase3trial[J].Lancet

Oncol,2017,18(1):63-74.此項研究結(jié)論發(fā)表在國際頂級雜志《柳葉刀-腫瘤》化療藥物致耳/腎毒性及STS的應(yīng)用P=0.00022研究目的：硫代硫酸鈉對順鉑所致聽力損傷的保護作用研究支持單位：英國癌癥研究中心新西蘭兒童癌癥研究基金會等研究時間：2007-2014研究方法：109例1月-18歲之間的肝母細胞瘤患者，隨機分為兩組對照組：順鉑治療(80

mg/m2)治療組：順鉑治療聯(lián)合STS(20g/m2,在順鉑結(jié)束6小時后)。主要終點：絕對聽閾(聽力測試)[14]Sodium

Thiosulfate

for

Protection

from

Cisplatin-Induced

Hearing

Loss[J].

The

new

england

journal

of

medicine,2018,378:2376-2385.化療藥物致耳/腎毒性及STS的應(yīng)用臨床用藥經(jīng)驗(三)順鉑-硫代硫酸鈉組的55名兒童中有18名(

33%

)發(fā)生1級以上的聽力損失；順鉑組的46名兒童中有29名(

63%

)發(fā)生了1級以上的聽力損失?；熕幬镏露?腎毒性及STS的

應(yīng)

用研究結(jié)論：硫代