2019儀器驗證實施指南

儀器驗證實施指南第1第1頁共31頁201982019831日發(fā)布2019831日實施目 錄前 言 2范圍 3規(guī)范性引用文件 3術語和定義 3儀器驗證的內(nèi)涵 3驗證要求 4驗證過程 4采購 5安裝 6驗收 7運行 9驗證實施 10驗證范圍和儀器分類 10驗證執(zhí)行人 12驗證實施程序 13驗證計劃 14驗證方案 14驗證原始記錄 15驗證報告 15驗證文件 15附錄A 數(shù)據(jù)質(zhì)量組成 16附錄B 4Q驗證釋義 17附錄C采購核查示例 19附錄D安裝核查示例 20附錄E驗收核查示例 21附錄F運行核查示例 26附錄G運行核查用標物的選用原則 30參考文獻 31第PAGE第10頁共31頁201982019831日發(fā)布2019831日實施儀器驗證實施指南范圍管理中的整個流程，包括儀器的采購、安裝、驗收和運行等過程。供作業(yè)指南，也可為實驗室對儀器的管理提供指導。規(guī)范性引用文件僅引用的版本適用；未注明日期的，引用文件的最新版本（包括任何修訂）適用。GB/T19000:2016質(zhì)量管理體系基礎和術語ISO/IEC17025：2017Generalrequirementsforthecompetenceofandcalibrationlaboratories檢測和校準實驗室能力的通用要求UnitesStatesPharmacopeia2009GeneralChapter1058AnalyticalInstrumentQualification 美國藥典2009年總則第1058章分析儀器確認術語和定義verification通過提供客觀證據(jù)，證明給定項目滿足規(guī)定要求。ISO/IEC17025：2017及GB/T19000：2016/ISO9000:2015保持一致。儀器驗證verificationofinstruments對儀器在采購、安裝、驗收和運行階段實施核查，證明儀器能夠達到預期結(jié)果的一系列活動。儀器驗證的內(nèi)涵用見附錄A。儀器驗證是國際上多個國家和權威組織對藥品生產(chǎn)企業(yè)在儀器設備管理上的法規(guī)強制要求。目前國內(nèi)外藥品行業(yè)對儀器的質(zhì)量管理普遍實行的是“4QISO/IEC17025標準中都有相關內(nèi)容，實驗室儀器設備質(zhì)量管理基本能夠滿足“4Q驗證”的要求，但在ISO/IEC17025具有更豐富的內(nèi)涵。ISO/IEC17025程的管理要求。驗證要求驗證過程采購安裝驗收運行實驗室需求指標功能指標運行指標評價供應商時機：儀器購買前采購安裝驗收運行實驗室需求指標功能指標運行指標評價供應商時機：儀器購買前核查到貨情況核查軟件及硬件的安裝測試關鍵的操作功能測試安全功能時機：安裝后、重大維修后時機：安裝時（包括新的、舊的、已有但未確認的儀器）測試應用指標預防性維護持續(xù)的性能測試時機：使用中按預定間隔周期性實施圖測試應用指標預防性維護持續(xù)的性能測試時機：使用中按預定間隔周期性實施通常情況下，驗證活動一般按上圖中的采購、安裝、驗收、運行4個階段順序?qū)崟瑫r進行。如果驗證活動已在某個階段實施，則其它階段不需要再重復進行。評估確定對下一階段活動無顯著影響的，可有條件的接受進入下一階段。采購ISO/IEC17025標準規(guī)定：實驗室應獲得正確開展實驗室活動所需的并影響結(jié)果耗品或輔助設備。（URS用途，以此作為選擇儀器供應商的標準。采購前核查包括以下內(nèi)容：(UserRequirementsSpecificationURS)。在確定URS時，實驗室可以通過征集已使用該設備客戶意見、URS從制定到使用的各個階段應作為整個生命周期中進行驗證的重要依據(jù)。URS/軟件的各有些測試可能需要在實驗室特定環(huán)境下測試。配置計劃及網(wǎng)絡分布圖等，以保證滿足儀器的預定用途。確認時不僅要關注硬件(儀實驗室需按一定的標準選擇供應商，可以按以下原則選擇：——用戶需求說明（URS——功能指標、運行指標；——對供應商的評估：實驗室應評估供應商建立的管理體系（例如確保能夠提供可靠的設備；實驗室還應評估供應商提供安裝、服務和培訓的能力。無關。URS是由實驗室提出的，實驗室負責定義儀器預期的用途，負責購買滿足業(yè)務需要的儀器。實驗室在制定URS時可以使用供應商的技術指標來提高或改變自己的指為選擇供應商的依據(jù)。采購前核查清單的示例見附錄C。安裝裝，測試軟硬件符合設定要求。裝核查的內(nèi)容進行核查即可。安裝核查包括以下內(nèi)容：（1）儀器信息描述：對儀器或儀器部件的安裝情況做出描述，包括制造商、型號、序列號、軟件版本、地點，適宜時可以使用圖表和流程圖來說明。儀器運送到貨核查：按照訂單/儀器配置清單，核查到貨儀器的符合性和完并且沒有損壞。對二手的或之前已有的儀器，應取得有關文件。到貨核查包括文件核查和儀器設備核查。文件核查的內(nèi)容包括：（主要配件合格證和說明書、接線圖或總裝圖等；（；（搬運示意圖、安裝及基礎圖、電器原理及線路圖、備件明細表等；儀器設備核查的內(nèi)容包括：——到貨儀器和儀器部件的型號、數(shù)量符合設計要求及購買要求，沒有損壞。安裝條件確認（公用設施/環(huán)境：確認外界環(huán)境的準備工作，核實安裝地（組裝和安裝：組裝、安裝儀器，實施初步診斷和測試。可以由制造商、供錄系統(tǒng)安裝文件，組裝和安裝中觀察到的任何不正常的情況都應予以記錄。據(jù)儲存能力。如有需求，應將儀器連接至網(wǎng)絡，并核查其功能。況。核查和測試包括硬件和軟件。硬件核查和測試的內(nèi)容包括：——儀器核查：證明所有模塊（包括電氣控制系統(tǒng)）正常連接及安裝，可借助相關的圖紙進行判斷?！獪y試：確保所有模塊正常啟動。軟件核查和測試的內(nèi)容包括：——測試：確保所有軟件正常啟動。自動產(chǎn)生軟件安裝報告。安裝核查清單示例見附錄D。驗收ISO/IEC17025備投入使用或重新投入使用前，實驗室應驗證其符合規(guī)定要求。括固定參數(shù)測試、數(shù)據(jù)存儲/備份/存檔的安全性核查。固定參數(shù)測試：測試儀器的固定不變的參數(shù)，例如長度、高度、重量、電不發(fā)生變化，以后不需要再次測試。數(shù)據(jù)存儲/備份/數(shù)據(jù)處理的安全性，如存儲、備份、路徑和存檔。儀器功能測試：驗證儀器能夠按照采購方與制造商簽訂的技術協(xié)議的預定（不測試實際樣品，在儀器設計的極限范圍內(nèi)運行良好，也就是一個最小限和最大限試驗的驗證。功能測試包括關鍵操作功能測試和安全功能測試，主要內(nèi)容包括：——工作條件核查——功能核查（儀器儀表的核查、運行前的核查測試）——運轉(zhuǎn)核查——控制程序核查——安全性能核查——各項技術指標核查——運行可靠性試驗。的進樣準確性，可以通過標準樣品連續(xù)進樣來核查。驗收可以采用儀器校準和期間核查的結(jié)果。但需要注意的是，校準/檢定主要依才能作為驗收和運行核查的輸入。由設備生產(chǎn)廠家執(zhí)行，它是產(chǎn)品購買的一部分。能繼續(xù)正常工作。備資料制定操作/維護保養(yǎng)規(guī)程，并對人員進行培訓。（包括驗收和運行核查（HPLC）為例（E求和實際經(jīng)驗參照本范例確定適合自身的核查項目和可接受標準。運行對應于儀器的期間核查。ISO/IEC17025標準規(guī)定：當需要利用期間核查以保持對儀器設備性能的信心時，應按程序進行核查。定。儀器設備的運行核查應制定核查方案且經(jīng)負責人審核批準。運行核查主要內(nèi)容是性能核查，還包括預防性維護/維修、建立運行/校準/維護/變更控制的操作規(guī)范。運行核查應對儀器設備性能進行日常核查，或在每次使用儀器設備前進行核查，做好記錄，并建立使用和維護的操作規(guī)范。特別需要關注重要且最可能隨時間變化的性能參數(shù)，如液相色譜儀中的檢測器基線噪音等。測對象有關。運行核查的內(nèi)容可以包括：——分析處理能力；——檢出限、靈敏度等；——結(jié)果的重復性；——安全性能；——負載運行可靠性試驗；——其他。預防性維護和修理：周期性的預防性維護保養(yǎng)適用于諸多儀器設備，有些行業(yè)或?qū)I(yè)對儀器設備是有預防性試驗標準要求的實驗室應根據(jù)儀器設備的使用點制定相應的預防性測試計劃當某儀器設備未能達到運行測試指標應對其進維護和修理維護和修理后需要重復相關的一個或多個運行測試 以確認儀器設相關技術參數(shù)滿足要求。建立操作/校準/維護/變更控制程序：應建立儀器的使用維護和校準程序。所有的維護和校準活動應記錄并予以保存。運行核查清單和實施范例見附錄G標準物質(zhì)的篩選原則。驗證實施驗證范圍和儀器分類實驗室儀器設備A類簡單儀器（如電爐、振蕩儀等）B類一般儀器（如pH計、天平等）C類精密儀器（如液相色譜儀、氣相色譜儀等）圖2儀器分類分到另一類別，所以一定是由實驗室來對儀器的驗證類別進行選擇劃分。（1）A類AAAA（2）B類B（BBBpH（3）C類CCC4CCC儀、高壓液相色譜儀、質(zhì)譜儀、酶標儀、XXACAAAB（依據(jù)預期用途C驗證執(zhí)行人驗證的最終責任是在實驗室。（1）（2（3（4依賴外部資源。采購前核查是由供應商和實驗室共同實施，根據(jù)儀器的預定用途、實驗室需求、分析儀器產(chǎn)品標準以及其他有關要求進行核查。安裝、驗收和運行核查的實施方式有三種：——由實驗室根據(jù)驗證方案進行確認完成；——由供應商和實驗室共同完成；——由供應商或第三方根據(jù)預定方案完成。的位置沒有移動，則安裝完畢的本體部分原則上不必再進行安裝核查。收設備。作者上機時，需要再作一次運行核查。的方案和測試報告。驗證實施程序?qū)嵤﹥x器驗證時，一般按以下程序開展。關權責。對所有儀器設備分別設定編號，建立儀器清單。根據(jù)儀器的應用，評估驗證需求，對儀器進行分類。技術性較高，可以采用委托外部的方式。形成驗證報告，做出結(jié)論。儀器驗證的要求與實驗室活動的復雜程度、風險程度密切相關，實驗室對數(shù)據(jù)可根據(jù)需要產(chǎn)生和保留驗證的有關文件。驗證計劃內(nèi)容。驗證方案分析方法等要求制定驗證方案。測試方案及儀器標準操作程序(SOP)，但方案必須預先經(jīng)實驗室批準后方可實施。在使用之前，還可用附加的文件或測試對供應商提供的方案進行補充。信息包括：——文件編號、版本號（修訂版本號、文件標題；——起草人、審核人和批準人的信息，以及簽署和日期；——驗證方案修訂記錄。驗證方案主要內(nèi)容有：范要求，運行達到預期用途，性能指標符合相應的分析方法要求等；——儀器基本情況和主要信息，例如：型號、名稱、出廠編號、固定資產(chǎn)編號、使用部門、主要技術參數(shù)等；——執(zhí)行標準和規(guī)范；——使用儀器登記表；——試驗部分：試驗內(nèi)容、要求、試驗方法、試驗結(jié)果、合格標準等；——偏離說明與結(jié)論，并經(jīng)驗證人與審核人簽名；——結(jié)論；（驗證負責人簽名及日期。驗證原始記錄儀器驗證的各階段均應有原始記錄。驗證原始記錄包括三類內(nèi)容：成的記錄，在實施時應據(jù)此形成記錄，記錄應及時、清晰并有適當?shù)恼f明。并進行科學合理的評判。這部分的內(nèi)容可作為驗證方案的附件，附在驗證報告中。要的說明，簽名并簽注日期后，作為原始記錄保存。驗證報告機構(gòu)提供，也應當由實驗室人員核查其適用性后方可批準。驗證文件驗收的文件有時可以合并在一起。的管理要求進行管理和保存。附錄A 數(shù)據(jù)質(zhì)量組成驗證、系統(tǒng)適用性試驗、質(zhì)控樣核查，這四個方面疊加構(gòu)成數(shù)據(jù)質(zhì)量三角形。質(zhì)控樣核查質(zhì)控樣核查系統(tǒng)適用性試驗分析方法驗證儀器驗證A.1數(shù)據(jù)質(zhì)量的組成數(shù)據(jù)質(zhì)量三角形中的四個因素不是簡單的疊加關系，而是有內(nèi)在聯(lián)系的。在USP1058中，分析工作質(zhì)量的基礎是儀器驗證，一定要先進行儀器驗證，通過驗證可附錄B 4Q驗證釋義儀器驗證是國際上多個國家和權威組織對藥品生產(chǎn)企業(yè)在儀器設備管理上的法規(guī)強制要求。經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（OrganizationforEconomicCooperationandDevelopment,GLP化的實驗儀器進行驗證。歐洲官方藥品控制實驗室（officialmedicinecontrollaboratory,（確認（UnitedPharmacopoeia，USP）USP1058USP(FDA)強制實施?！?Q“4Q為個連續(xù)階段，依次是設計確認（DesignQualification,DQ、安裝確認（nstallationqualification,IQ（OperationalQualification,和性能確認PerformanceQualification,PQ設計確認（DQ）設計確認(DQ)儀器供應商的標準。DQ包括的內(nèi)容有：實驗室根據(jù)使用要求，提出實驗室需求說明(UserrequirementsspecificationURS)；儀器供應商有針對性地回復URS，器硬件/軟件的各項指標進行設計確認；實驗室對供應商的DQ進行確認，以保證滿足DQ期用途。供應商只能作為儀器DQ的一部分，負責提供技術指標和其他有關信息。URS是由實驗室提出的，不能完全依賴供應商。DQ在儀器購買前完成。安裝確認（IQ）IQ并且該儀器在這種環(huán)境中運行和使用是合適的。一般過程包括：儀器信息描述-儀器IQ運行確認（OQ）OQOQOQOQOQ/備份/存檔安全性-儀建議、實驗室的使用經(jīng)驗和使用的程度。當儀器設備發(fā)生重大維修、改裝或遷移后，在重新啟用前應該進行OQ，以確保設備運行。所有OQ活動應記錄并存檔。性能確認（PQ）PQPQOQPQ過PQPQ以確保儀器的合格狀態(tài)。所有的維護和校準活動均應記錄并存檔。“4QISO/IEC17025ISO/IEC17025“4QISO/IEC17025設備使用前的校準和核查，性能確認（PQ）對應于設備的期間核查。這些活動在ISO/IEC170256.4ISO/IEC17025附錄C采購核查示例表C.1儀器和供應商的選擇核查表生產(chǎn)商：項目技術要求項目技術要求（儀器/供應商）評估通過不通過技術連接/數(shù)據(jù)處理接口數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移至數(shù)據(jù)表與其它硬軟件的兼容性，例如LIMS系統(tǒng)安全輻射暴露保護文件手冊（紙質(zhì)件）操作用戶界面語言服務和維護提供的服務質(zhì)量保證發(fā)貨（時長等）技術支持安裝性價比分析：建議/決定：日期/簽名：日期/批準簽名：附錄D安裝核查示例表D.1儀器安裝及批準使用表核查項目通過核查項目通過未通過（缺陷描述）（儀器/材質(zhì)/文件）損傷核查（連接/環(huán)境條件）儀器安裝，包括控制模塊開機性能核查和對話功能建議結(jié)論日期/簽名批準使用：日期/簽名：附錄E驗收核查示例（E.1，并針對每個儀器模塊和參數(shù)核查提供相應的核E.1查的項目參數(shù)，并設定參數(shù)的可接受限。表E.1 HPLC驗收核查表項目序號儀器模塊核查參數(shù)可接受限核查結(jié)論1泵泵耐壓無泄漏±2.0%±2.0%2自動進樣器不超過±3°C4柱溫箱不超過±2°C不超過1.0°C/h5檢測器紫外-二極管陣列檢測器基線噪聲基線漂移-4AU-3AU/0.5h不超過nm不超過2nm熒光檢測器基線噪聲基線漂移-4FU-3FU/0.5h不超過nm不超過2nm示差折光檢測器基線噪聲基線漂移-9RIU-7RIU/h蒸發(fā)光檢測器基線噪聲基線漂移≤1mV≤5mV/0.5h泵泵耐壓100%甲醇（或純水）0.2mL/min，10卸下色譜柱，堵住泵出口端（壓力傳感器以下90%，保持5min應無泄露。泵流量準確性啟動儀器，設定流量（Fsρ）出口處用事先稱（W1（t動相，在分析天平上稱重（W2，按公式（1）和公式（2）Fm和流量Ss0.1mL/min、0.2mL/min、0.5mL/min、1.0mL/min2.0mL/min（具體測量點可根據(jù)儀器的流量范圍自行選擇設定Fm=（W2-W1)/(ρ?t) （1）Ss=（Fm-Fs）/Fs×100% （2）泵流量穩(wěn)定性3SR=（Fmax-Fmin）/Fm×100%（3）自動進樣器101mL1030min1010℃柱溫箱40℃90%處的溫度1076040℃下，7檢測器紫外-可見光檢測器及二極管陣列檢測器波長示值誤差與波長重復性測；在無自帶測試程序時，選用標準溶液進行檢測。方法如下：15%RP185μm30-50x2,1-4.6mm2.0mmID40℃1.0mL/mi（15％的乙腈-水溶液注射量：20μL。用注射器將紫外標準溶液重鉻酸鉀（235nm、257nm、313nm5nm10s1nm，（或最低點3用注射器將紫外標準溶液咖啡因（273nm）從檢測器入口注入樣品池5nm10s1nm，工作站記錄所得到的折線，折線的最高點（或最低點）對應的波長3之差為波長重復性誤差。（或最?。ɑ虿ü扔谟袃?nèi)置標準濾光片可進行自檢的儀器可直接采用其測量數(shù)據(jù)?；€噪聲（記錄儀）1.0mL/min，運行系統(tǒng)，記錄基線1h。1h5min1min（4）計算基線噪聲。5寬度的平均值，作為檢測器基線噪聲。將輸液泵停止運行（此時檢測池內(nèi)充滿二次蒸餾水5min（E.1，計算基線噪聲。5=∑/?? （4）??=1式中：Nd—基線噪聲；yiin—平行包絡線個數(shù)，n=5。圖E.1基線噪音圖（譜圖引自JJG705-2014）基線漂移（記錄儀1.0mL/min1h。1h（E.21h點與終點的差值為檢測器基線漂移。圖E.2基線漂移圖（譜圖引自JJG705:2014）熒光檢測器波長示值誤差和重復性290n（激發(fā)330n（發(fā)射1×10-7g/ml290nm，325nm335nm，5s10s1nm，記錄每個波長下的吸收值，曲線最高點對應的波長與參考值波長之差為發(fā)射波長的示值誤差350nm397nm。基線噪聲1h5min1min（4）5（此時檢測池內(nèi)充滿二次蒸餾水5min，計算短期基線噪聲?；€漂移（記錄儀1.0mL/min1h。1h檢測器基線漂移。示差折光檢測器基線噪聲1h5min1min（4）5（此時檢測池內(nèi)充滿二次蒸餾水5min，計算短期基線噪聲。基線漂移（記錄儀1.0mL/min1h。1h檢測器基線漂移。蒸發(fā)光檢測器基線噪聲C181.0mL/min，70（35℃（2.5～3.0L/mn1h，計算參照示差檢測器。基線漂移計算參照示差檢測器。附錄F運行核查示例（F.1，并針對每個儀器模塊和參數(shù)核查提供了相F.1身需求確定儀器核查的項目參數(shù)，并設定參數(shù)的可接受限。表HPLC運行核查表項目序號核查項目核查參數(shù)可接受限核查結(jié)論1泵±2.0%2自動進樣器不超過±3.0%3檢測器紫外-二極管陣列檢測器響應線性r2≥0.999，≤5×10-8g/mL萘-甲醇溶液熒光檢測器≤5×10-9g/mL萘-甲醇溶液示差折光檢測器響應線性r2≥0.995，-6g/mL膽固醇-甲醇蒸發(fā)光檢測器-6g/mL膽固醇-甲醇4整機性能紫外-可見光檢測器二極管陣列檢測器≤1.0%(RT)≤3.0%(A)熒光檢測器≤1.0%(RT)≤3.0%(A)示差折光檢測器≤1.0%(RT)≤3.0%(A)蒸發(fā)光檢測器≤1.5%(RT)≤4%(A)梯度準確性由梯度控制裝置設置階梯式的梯度洗脫程序，A，B0.1%AB50%100%的梯度變化曲B3-4自動進樣器進樣體積準確性1mL/樣品室50μL，101.0mL/min10V，利用公式（V/0.5mL-1）求出進樣體積準確性。進樣殘留100%1.0mL/min，C18254nm，1×10-4g/mL40℃10μL第一步，進一針空白溶液（純甲醇A1。第三步，進一針空白溶液（純甲醇A2。A2/A1即為進樣殘留。/（60%1.0mL/minC181×10-5g/mL40℃。進樣線性1μL、2μL、5μL、10μL、20μL、5100%1.0mL/min，C18254nm，1×10-4g/mL40℃。以咖啡因為例，流動相為甲醇/水（60%1.0mL/min，C181×10-5g/mL40℃峰面積，計算線性。檢測器紫外-可見光檢測器及二極管陣列檢測器響應線性配置一系列萘-甲醇（1×10-4g/mL，5×10-5g/mL，1×10-5g/mL，5×10-6g/mL，5（峰面積與濃度的比值）RSD%值。5（10.0mg/L、15.0mg/L、20.0mg/L、25.0mg/L30.0mg/L）開展上述操作。最小檢測濃度10μL2