兒童抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾病的隨訪及復發(fā)標志物分析

2022兒童抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾病的隨訪及復發(fā)標志物分析（全文）目的總結兒童抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾?。∕OGAD）的臨床特征、治療效果及預后，探討MOGAD復發(fā)的標志物。方法對2019年1月至2020年2月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院神經內科住院、首次發(fā)病并診斷為MOGAD的患兒進行追蹤，分析比較單相病程及復發(fā)病程患兒的臨床特征、影像學、血清及腦脊液免疫標志物、治療及轉歸。結果入組患兒共22例，其中復發(fā)病程8例（36.4%），單相病程14例（63.6%）。兩組間性別、發(fā)病年齡、首次發(fā)作時臨床癥狀、改良Rankin量表評分、影像學病灶、血清抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體（MOG-IgG）滴度、糖皮質激素療程、是否合并抗核抗體陽性、有無前驅感染史差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。復發(fā)病程組多見抗體滴度持續(xù)不降甚至升高，甚至經治療后仍有升高現(xiàn)象，而單相病程組無血抗體滴度升高病例，且血清抗體滴度下降者比例更高（單相病程組6/8,復發(fā)病程組2/8)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.030);復發(fā)病程組患兒首次發(fā)病時腦脊液MOG-IgG陽性率明顯高于單相病程組，差異有統(tǒng)計學意義(單相病程組1/10，復發(fā)病程組4/6，P=0.036)。兩組患兒一線免疫治療均有效，臨床癥狀及影像學較急性期完全或部分恢復；對8例復發(fā)MOGAD患兒中7例予嗎替麥考酚酯聯(lián)合免疫治療，年復發(fā)率顯著降低［加藥前年復發(fā)率2.06(1.36，34)次/年，加藥后年復發(fā)率0(0，0)次/年，Z=-3.26，P=0.1］。對服用嗎替麥考酚酯患兒定期監(jiān)測體液免疫狀態(tài)，隨訪過程中均未見明顯不良反應。結論超過1/3的兒童MOGAD復發(fā)，復發(fā)MOGAD患者血清MOG-IgG持續(xù)高滴度，甚至經治療后仍有升高現(xiàn)象；首次發(fā)作腦脊液MOG-IgG陽性是復發(fā)的高危因素。復發(fā)MOGAD患者應用嗎替麥考酚酯維持期治療，可降低年復發(fā)率且耐受性良好。髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG)是中樞神經系統(tǒng)髓鞘蛋白的組成部分。MOG位于髓鞘的最外層，抗原密度高、免疫原性強，是自身免疫反應的重要靶點［1,2,3。27年O'Conor等［4］首次在兒童中樞神經脫髓鞘疾病外周血中檢測到抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體(anti-myelinoligodendrocyteglycoprotein-IgG，MOG-IgG)。動物實驗也證實MOG-IgG具有致病性［3］。MOG-IgG疾病譜包括急性播散性腦脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis,ADEM)、非典型多發(fā)性硬化(multiplesclerosiS、抗水通道蛋白4免疫球蛋白G抗體(aquaporin-4-IgG,AQP4-IgG)陰性視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisease,NMOSD)等。2020年，MOG-IgG免疫介導的疾病被統(tǒng)稱為MOG-IgG相關疾病(MOG-IgGassociateddisorders,MOGAD)［5,6］。文獻報道，在非ADEM兒童腦炎患兒中，MOG-IgG陽性率顯著高于其他特異性神經元抗體陽性率之和，故MOGAD被認為是兒童最常見的中樞神經系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾?。?］。MOGAD單相病程已被廣泛報道。國內外尚無兒童復發(fā)病程MOGAD的臨床特征、治療及隨訪報道，更無關于預測復發(fā)的標志物、預防復發(fā)免疫抑制劑的選擇及療效的相關性研究。我們回顧比較單相及復發(fā)病程MOGAD患兒的臨床特征，尋找對復發(fā)病程有預測價值的標志物，總結治療復發(fā)病程MOGAD的免疫抑制劑療效，以提高臨床醫(yī)師對兒童復發(fā)病程MOGAD的認識。資料和方法一、研究對象研究對象為2019年1月至2020年2月于我院神經內科住院，首次發(fā)病并診斷為MOGAD的患兒。納入標準：(1)年齡小于14歲。(2)符合2020年3月中國免疫學會神經免疫分會提出的MOGAD診斷標準［6］，需符合以下所有標準：①全長人MOG作為靶抗原的細胞法檢測血清MOG-IgG陽性，至少有以下臨床表現(xiàn)一項者：視神經炎，包括慢性復發(fā)性炎性視神經疾?。患顾柩?；腦炎或腦膜腦炎；腦干腦炎。②與中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘相關的MRI或電生理（孤立性視神經炎患者的視覺誘發(fā)電位）檢查結果。③排除其他診斷。（3）起病至末次隨訪時間＞18個月。排除標準：（1）病例資料不完整；（2）失訪。本研究為回顧性隊列研究，經首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院倫理委員會批準（批號：SHERLLM2021031）。二、研究方法MOGAD復發(fā)診斷標準：首次發(fā)作1個月后出現(xiàn)新的中樞神經系統(tǒng)癥狀，其中ADEM首次發(fā)作至少3個月后出現(xiàn)新的中樞神經系統(tǒng)癥狀并持續(xù)24h以上，符合MOGAD診斷標準［7］。單相病程組及復發(fā)病程組分組標準：隨訪至少18個月，復發(fā)＞1次者為復發(fā)病程，將追蹤病例分為復發(fā)病程組、單相病程組。臨床資料收集：包括起病及復發(fā)的臨床癥狀、輔助檢查、治療及轉歸等；起病及隨訪的血清和（或）腦脊液MOG-IgG、治療方案及追蹤結果等?？贵w檢測方法：均采用基于細胞底物的（cellbasedassaysCBA）間接免疫熒光法。所有患者血清及腦脊液均在同一實驗室完成檢測。治療方法：在急性發(fā)作期，予一線免疫治療，為靜脈輸注人免疫球蛋白（總量2g/kg，分3~5d）和（或）糖皮質激素（甲潑尼龍20~30mgkg-1d-1,35d，最大量1g/d）,根據患兒臨床癥狀緩解情況，予1~3輪糖皮質激素沖擊，每輪間隔4d，間隔期及沖擊完成后予潑尼松（1~2mgkg-1d-1，最大量60mg/d）序貫服，總療程3~12個月。緩解后對復發(fā)患兒加用嗎替麥考酚酯（mycophenolatemofetilMMF），劑量為20~30mgkg-1d-1或6~12mgm-2d-1（最大量2g/d），療程2年以上，根據血IgG水平及CD19+B淋巴細胞數調整劑量，使其保持在正常范圍低限或輕度減低［8］，例如B細胞（1~150）X106/L或IgG6g/L左右。隨訪：對確診患兒進行門診和（或）住院隨訪，隨訪時間是首次發(fā)病后的1、3、6個月，此后每6個月隨訪1次，末次隨訪時間為2021年8月。記錄癥狀、治療藥物及療程等。添加MMF后至少觀察6個月，以評估治療前后年復發(fā)率。三、統(tǒng)計學分析應用SPSS24.0軟件對數據進行統(tǒng)計學處理。計數資料以頻數（百分數）表示，組間比較應用Fisher精確概率法。計量資料符合正態(tài)分布者采用均數±標準差?二廠表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布者采用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用非參數Mann-WhitneyU檢驗。等級資料組間比較采用非參數秩和檢驗。設定P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果一、首發(fā)臨床特征1.一般資料：共納入MOGAD患兒22例，起病年齡為2歲2個月至13歲10個月，男10例，女12例，隨訪時間18~31個月，其中復發(fā)病程患兒8例（36.4%），余14例均為單相病程（63.6%）。復發(fā)病程患兒中男3例，女5例，隨訪至少18個月復發(fā)1次者6例（6/8）、復發(fā)2次者2例（2/8）；起病年齡2歲10個月至13歲10個月［（7.81±3.23）歲］;單相病程組男女各7例，起病年齡為2歲2個月至10歲［（6.32±2.61）歲］。確診前1個月內有發(fā)熱、疫苗接種、消化道或呼吸道感染史者3例，其中單相病程組2例，復發(fā)病程組1例（表1）。Tthble1Thediric^iil心ij心W汨Idw-甲of占nUw^ciln㈢孕成的期*：^copraiEirimfruM^ebdinGaibbudfndazsdhbEtneenmerephask.nrdrecjrrertcww4LtheflRlifllKh項JH*ikJ?CJ32L2.&I7JlxXl］-J.JIDlJIIHAM77XE-隊器町弓Id土部U.KX4.LF混JWIhLL日MJD.S3TmUH!h>￡L-I.DK>￡l&anE!-L<I^A.r±vln.'ixs.nLS2?x4J91JIC.191淄普Elix±^SJStlJl575±L5Cl的tielit.1±if)L/TtitfiSft#心】ftRL-MUKBaCWi135-4117-Et5停封!S.?±0|201S215(1t?；KS慎:fl?EQ-11畛HWW^trM［敝咆；］LSjM|5.K.MJJIiamwh.judiUM蒲sfX.2fl-.92xU.S3C.W*HMhEiIiUiW!74.l.?HSt*占！E白善MiHi中L-IW-i—*她的CfllL4-MIS6row.!：h^3JB3-5i.aai*"Nfe75i.ennS-：LJ!1.U7Jt*I.SlS*i-fn01?3Miin31I.BK>14I.DK>i41.?C<%>2J.MOAZFI：?orWM卞白w3-1.M&HSHEiestJQ.J*?r^naeis2-l.DK>1J-1.MDg&2-a6*5la干￡-我wa-amFm±a-a邱143J-I.EK'無42j.no任thmoa.ok歸茄t??jn悶宜:淑點柔!￡耳再舊MllfXTEnfiS屋鼻日^孔?：晾JilfE席巨十岫MWfl神9JN卻招.?spii中二m且*怛七E/Hisnii#邑亢1淚.日院@?5由％￡小舛a潮5由眥由》9的10?.旬只費w臨床癥狀：復發(fā)病程組8例患兒中，首次發(fā)病時發(fā)熱5例（5/8）、視力下降5例（5/8）、驚厥2例（2/8）、頭痛2例（2/8）;單相病程組14例患兒中，視力下降7例（7/14）、腦病3例（3/14）、發(fā)熱3例（3/14）、頭痛3例（3/14）。詳見表1。復發(fā)病程組8例患兒首次發(fā)病時改良Rankin量表（mRS）評分（2.±0.93）分，單相病程組14例首次發(fā)病時mRS評分（2.43±1.28）分。實驗室檢查：復發(fā)病程組8例中腦脊液白細胞數增多4例（4/8）,為（16~84）X106/L,腦脊液蛋白升高1例（1/8）,為（278.54土92.29）mg/L;單相病程組14例中腦脊液白細胞數增多7例（7/14）,為（18~122）X106/L,腦脊液蛋白均在正常范圍；腦脊液葡萄糖及氯化物均正常。22例患兒中21例首次發(fā)病時完善了抗核抗體檢測，復發(fā)病程組8例均陰性，單相病程組13例中2例陽性，滴度均為1：1陽性（表1）。血清及腦脊液MOG-IgG抗體滴度：22例患兒首次發(fā)病時血清MOG-IgG抗體滴度為1：10~1:1;8例復發(fā)病程患兒中，2例抗體滴度1：10、3例抗體滴度1：32、3例抗體滴度1：1;14例單相病程患兒中，6例抗體滴度1：10、7例抗體滴度1：32、1例抗體滴度1：1（表2）。22例患兒中，首次發(fā)病時16例檢測了腦脊液MOG-IgG，5例陽性（5/16）;復發(fā)病程組6例中4例陽性，單相病程組10例中1例陽性；抗體滴度為1：1~1：3.2。22例患兒首次發(fā)病時血清AQP4-IgG均陰性。卻兒萱抗瞻融尸笑膠由細圍晴蛋白免度球昔白G抗垃泊耕疳早瑁所復發(fā)病程淚豈專血謂抗體滴度及滴卷化《例:，Tdblp2BloodantibodytiterandtiterchangesofantimyelnoligodendrocyteglycoproteininnmurnoglobulnGantibodyrelateddseaseslinchildrenLetweenmonopliasicandrecurrentcoursegroupsatthefirstattack(n)明單招病程用赫=14〕最發(fā)病代坦（47=8>唯皿清抗體澹度-1.4030.1601：10621：32731：113江漣抗缽渣度豆化-2.1760.030二m03不霆2362注：辭胃樣泡瓦比發(fā)變用非夠敘株力噂.血瀉抗疏漏宜W質目=王相扃超虹扁例總取為朔MRI:22例MOGAD患兒首次發(fā)病時完善了頭顱和脊髓MRI,伴有視力下降的患兒均完善了眼眶MRI；8例復發(fā)病程組患兒中，累及脊髓4例（4/8）、皮質及皮質下白質3例（3/8）、腦室旁白質3例（3/8）、深部白質2例（2/8）、基底節(jié)2例（2/8）、丘腦2例（2/8）、腦干2例（2/8）、視神經2例（2/8）。14例單相病程組患兒中，累及丘腦6例（6/14）、皮質及皮質下白質5例（5/14）、基底節(jié)區(qū)3例（3/14）、小腦3例（3/14）、脊髓3例（3/14）、視神經3例（3/14）、深部白質3例（3/14）、腦干2例（2/14）、腦室旁白質2例（2/14）、胼胝體2例（2/14）。詳見表1。二、治療1.急性期治療：22例MOGAD患兒共32次急性發(fā)作期，31次予一線免疫治療，僅1例單相病程患兒在首次發(fā)作時未予一線免疫治療。對13例單相病程患兒，在首次發(fā)作時同時予糖皮質激素沖擊和人免疫球蛋白靜脈輸液（以下簡稱“輸注”）；8例復發(fā)病程患兒中，對5例在首次發(fā)病時同時予糖皮質激素沖擊及人免疫球蛋白沖擊，3例單獨予糖皮質激素沖擊；對8例復發(fā)病程患兒在第一次復發(fā)時均重復一線免疫治療，對7例同時予糖皮質激素沖擊和人免疫球蛋白沖擊，對1例單獨予糖皮質激素沖擊；對2例2次復發(fā)患兒，在第二次復發(fā)時同時予糖皮質激素沖擊和人免疫球蛋白輸注。單相病程組首次發(fā)病急性期糖皮質激素沖擊次數為(1.77±0.83)次，糖皮質激素總療程(6.15±3.72)個月；復發(fā)病程組首次發(fā)病急性期糖皮質激素沖擊次數為(2.±0.93)次，復發(fā)病程組有4例在服糖皮質激素減量過程中復發(fā)：1例減量至5mg時復發(fā)、2例減量至10mg時復發(fā)、1例減量至15mg時復發(fā)，其余4例糖皮質激素治療總療程(5.75±5.5)個月(表1)。2.緩解期治療：8例復發(fā)患兒中，7例長期維持治療，其中6例在第一次復發(fā)后加用MMF，1例在第二次復發(fā)后加用MMF。1例在加用MMF后出現(xiàn)第二次復發(fā)，繼續(xù)服MMF同時加用間歇人免疫球蛋白輸注(總量1g/kg，分1~2d，每月1次)。三、隨訪1.一般資料：對復發(fā)病程組8例患兒隨訪(24.±2.14)個月，單相病程組14例患兒隨訪(25.±4.17)個月；復發(fā)患兒首次發(fā)病到復發(fā)間隔3.13~14.4(6.48±3.12)個月，6個月內復發(fā)者5例，6~12個月復發(fā)者2例，13~18個月復發(fā)者1例。復發(fā)病程組8例中3例第一次復發(fā)前4周內有發(fā)熱或呼吸道感染病史。2例第二次復發(fā)患兒中，1例第二次復發(fā)前4周內有呼吸道感染史。2.臨床癥狀：所有患兒在一線免疫治療后急性發(fā)作期癥狀完全或部分緩解。復發(fā)病程組8例復發(fā)前mRS評分均為0分，單相病程組14例至末次隨訪mRS評分僅1例為1分，余13例均為0分。8例復發(fā)病程患兒第一次復發(fā)時mRS評分為（1.99±1.25）分，4例出現(xiàn)首發(fā)癥狀以外的新癥狀，另4例為首發(fā)癥狀的復發(fā)。2例第二次復發(fā)患兒癥狀與既往發(fā)作相同，mRS評分分別為1、4分。血清及腦脊液MOG-IgG抗體滴度：8例復發(fā)病程組患兒及8例單相病程組患兒定期檢測血清MOG-IgG。復發(fā)病程患兒第一次復發(fā)前，3例血清抗體滴度上升，3例滴度不變，2例滴度下降；8例單相病程患兒中，2例血清抗體滴度不變，6例滴度下降，無滴度上升者（表2）。8例復發(fā)病程患兒的18次急性發(fā)作中，共15例次檢測腦脊液MOG-IgG，其中9例次陽性。MRI結果：單相病程組患兒除1例未治療及4例急性期影像學正常，余9例急性期后監(jiān)測影像學較起病時均完全或部分緩解，至隨訪末影像學陰性7例，另2例病灶范圍明顯縮小但仍遺留有白質異常信號，有1例在隨訪過程中出現(xiàn)單側局部腦膜強化但無臨床癥狀，2個月后復查消失，余患兒在隨訪過程中均未見新發(fā)病灶（圖1）。復發(fā)病程患兒中除2例急性期影像學正常，余6例中4例第一次復發(fā)前復查影像學，其中2例未見明確病灶、另2例病變明顯縮??；2例第二次復發(fā)前影像學均轉陰。8例復發(fā)病例第一次復發(fā)時，均出現(xiàn)新病灶，累及視神經4例（4/8）、脊髓3例（3/8）、小腦2例（2/8）、丘腦1例（1/8）、腦干1例（1/8）、皮質及皮質下白質1例（1/8）；2例第二次復發(fā)時亦均出現(xiàn)新病灶，1例累及皮質及皮質下白質和脊髓，另1例累及皮質及皮質下白質和視神經。8例復發(fā)病程患兒至隨訪末，影像學轉陰5例，病灶范圍明顯縮小3例（復發(fā)1次患兒2例，復發(fā)2次患兒1例），其中1例遺留有白質異常信號，2例遺留視神經異常信號（圖2，表3）。圖1抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾病單相病程組患兒影像學。首次發(fā)作時小腦(A)、皮質下白質(B)病灶，隨訪末小腦(C)、皮質下白質(D)遺留病灶(箭頭)Figure1ImagingofantimyelinoligodendrocyteglycoproteinimmunoglobulinGantibodyrelateddiseasesinchildrenwithmonophasiccourse.Atthefirstattack,thelesionsofcerebellum(A)andsubcorticalwhitematter(B)wereshown.Attheendoffollow-up,theresiduallesionsofcerebellum(C)andsubcorticalwhitematter(D)wereshown(arrows)圖2抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾病復發(fā)病程組患兒影像學。首次發(fā)作時雙側丘腦（A）病灶（箭頭），復發(fā)時雙側丘腦（B）、小腦（C）病灶（箭頭），隨訪末影像學陰性（D、E）Figure2ImagingofantimyelinoligodendrocyteglycoproteinimmunoglobulinGantibodyrelateddiseasesinchildrenwithrecurrentcourse.Atthefirstattack,thelesionsofthalamic(A)wereshown(arrows).Atrecurrence,thelesionsofthalamic(B)andcerebellar(C)wereshown(arrows).Attheendoffollow-up,negativeimaging(D,E)wasshown表a兒奎抗匏鞋或突肢質陽胞糖蜜白免疫壇蛋Bs杭體相關疾病簞相和其戔房程組焉侈學恢復憧況｛例)Table3ImagingrecoveryofartimyelinO'ligodendracyteglycoproteinimnnunccilobulinGantibodyrelateddiseasesinchildrenbetweenmonophasicandrecurrertcoursegroups(n)嫩72琶宸病程阻5=或，5-3注：絹間埼采用用帕椰契.無檢恐宣P=o.62O：里詭屋沮病例總舞為銅，除外了未治療1倒步專哇耙宮像字E幸4例預防復發(fā)治療療效分析：7例加用MMF患兒，用藥均超過半年，可用于評估應用MMF前后年復發(fā)率。加用MMF前病程0.66（0.46,0.81）年，年復發(fā)率2.06（1.36，2.34）次/年；加用MMF后病程39（1.01，1.64）年，年復發(fā)率0（0，0）次/年。1例應用間歇人免疫球蛋白輸注患兒，加用前病程0.85年，年復發(fā)率2.35次/年；加用后病程1.25年，無復發(fā)。聯(lián)合MMF后免疫狀態(tài)監(jiān)測及安全性：7例加用MMF患兒中6例未再復發(fā)，其中5例加用后6個月復查血清IgG為（6.21±2.01）g/L;1例加用MMF3個月后復查血清IgG及B細胞絕對計數較急性期下降，至隨訪末尚未完善加用MMF后6個月復查；1例加用MMF后6個月出現(xiàn)第二次復發(fā)，復發(fā)時觀察到血清IgG水平明顯升高達15.9g/L。對7例聯(lián)合MMF患兒隨訪9~24個月，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、電解質等，無反復感染，耐受性好。討論MOGAD是具有多種臨床表型的一組獲得性脫髓鞘綜合征，兒童多見［9］。該病的臨床表型與年齡相關，學齡前兒童以ADEM表型多見，年長兒則以視神經炎、脊髓炎、AQP4-IgG陰性NMOSD等多見［10,11］。MOGAD多為單相病程，復發(fā)病例少見，復發(fā)率報道不一，為17%~48%。本組病例復發(fā)率為36.4%，復發(fā)與首發(fā)癥狀不同的占4/8，與文獻報道一致［7，10，12,13］。本組病例平均復發(fā)時間為6個月左右，較成人更長［7］。本研究兩組病例間發(fā)病年齡、性別、首次發(fā)病時臨床癥狀、核磁病灶受累區(qū)域、外周血白細胞計數、腦脊液蛋白量、腦脊液細胞數、mRS評分、糖皮質激素沖擊次數、糖皮質激素應用總療程、是否輸注人免疫球蛋白、是否有前驅感染史及是否合并抗核抗體陽性均差異無統(tǒng)計學意義。有研究報道，患者急性期抗體滴度與病情嚴重程度呈正相關，與是否復發(fā)無關［14,15,16］。血清MOG-IgG滴度升高、持續(xù)陽性者容易復發(fā)，抗體滴度下降提示復發(fā)幾率低［6,7,17,18,19］。本研究結果提示血清MOG-IgG滴度變化與疾病活動及病程相關，和文獻報道一致?？贵w滴度升高或持續(xù)不降對復發(fā)有預測意義。血清MOG-IgG陽性是診斷MOGAD的必備條件，少數MOGAD患者僅腦脊液MOG-IgG陽性［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)病程組患兒首次發(fā)病時腦脊