2024年單克隆抗體行業(yè)分析報(bào)告

2024年單克隆抗體行業(yè)分析報(bào)告2024年5月目錄一、概況 PAGEREFToc369768650\h41、相關(guān)免疫學(xué)基礎(chǔ)知識(shí) PAGEREFToc369768651\h42、雜交瘤技術(shù) PAGEREFToc369768652\h53、單抗人源化歷程 PAGEREFToc369768653\h64、噬菌體展示技術(shù)——全人單抗篩選的主流技術(shù) PAGEREFToc369768654\h85、表達(dá)培養(yǎng)技術(shù)詳解 PAGEREFToc369768655\h9二、技術(shù)為王：?jiǎn)慰寺】贵w技術(shù)面面觀 PAGEREFToc369768656\h111、單克隆抗體的概念和特點(diǎn) PAGEREFToc369768657\h112、單抗藥物的原理及發(fā)展 PAGEREFToc369768658\h14（1）單抗藥物的基礎(chǔ)：雜交瘤技術(shù) PAGEREFToc369768659\h14（2）單抗人源化歷程 PAGEREFToc369768660\h143、單抗領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù) PAGEREFToc369768661\h16（1）抗體篩選：噬菌體展示技術(shù)已成全人源單抗篩選主流 PAGEREFToc369768662\h16（2）表達(dá)培養(yǎng)技術(shù)：方法、規(guī)模、體系和表達(dá)量是四要素 PAGEREFToc369768663\h17（3）分離純化技術(shù) PAGEREFToc369768664\h174、單抗技術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì) PAGEREFToc369768665\h18三、走向成熟：國(guó)外單克隆抗體發(fā)展情況 PAGEREFToc369768666\h201、國(guó)際單抗市場(chǎng)的早期發(fā)展歷程 PAGEREFToc369768667\h202、國(guó)際市場(chǎng)單抗產(chǎn)品現(xiàn)狀 PAGEREFToc369768668\h21（1）腫瘤和自體免疫疾病單抗齊頭并進(jìn) PAGEREFToc369768669\h21（2）明星藥物?占據(jù)市場(chǎng)主流 PAGEREFToc369768670\h23（3）Bigpharma全面控盤(pán) PAGEREFToc369768671\h243、單克隆抗體進(jìn)入產(chǎn)業(yè)成熟期 PAGEREFToc369768672\h26（1）研發(fā)：后續(xù)產(chǎn)品仍不少，投資重點(diǎn)在轉(zhuǎn)移 PAGEREFToc369768673\h26（2）行業(yè)增速：絕對(duì)增長(zhǎng)仍在，增速回歸正常 PAGEREFToc369768674\h284、單抗成熟之后的走向——第一代生物藥的經(jīng)驗(yàn) PAGEREFToc369768675\h30四、Metoo憧憬：國(guó)內(nèi)單抗市場(chǎng)的發(fā)展 PAGEREFToc369768676\h331、中國(guó)是單抗市場(chǎng)的新大陸 PAGEREFToc369768677\h33（1）靜態(tài)市場(chǎng)規(guī)模有限 PAGEREFToc369768678\h332、我國(guó)單抗市場(chǎng)未來(lái)增長(zhǎng)潛力巨大 PAGEREFToc369768679\h35（1）爆發(fā)式增長(zhǎng)初見(jiàn)端倪 PAGEREFToc369768680\h36（2）高速增長(zhǎng)具可持續(xù)性 PAGEREFToc369768681\h37（3）國(guó)內(nèi)單抗市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè) PAGEREFToc369768682\h383、Me-too策略是國(guó)內(nèi)單抗企業(yè)的首選 PAGEREFToc369768683\h40（1）我國(guó)單抗原創(chuàng)研發(fā)實(shí)力有限 PAGEREFToc369768684\h40（2）Me-too策略更可行 PAGEREFToc369768685\h41（3）風(fēng)險(xiǎn)因素 PAGEREFToc369768686\h45五、重點(diǎn)產(chǎn)品及相關(guān)企業(yè)簡(jiǎn)析 PAGEREFToc369768687\h461、中信國(guó)健：‘Me-too’單抗藥中的先行者 PAGEREFToc369768688\h462、賽金生物：國(guó)內(nèi)單抗行業(yè)的后起之秀 PAGEREFToc369768689\h503、其他單抗企業(yè) PAGEREFToc369768690\h53（1）百泰生物 PAGEREFToc369768691\h53（2）華神集團(tuán) PAGEREFToc369768692\h54（3其他涉及單抗業(yè)務(wù)的企業(yè) PAGEREFToc369768693\h55一、概況1、相關(guān)免疫學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)抗體（antibody）指的是由抗原（一般為外來(lái)蛋白）刺激后由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的能與抗原發(fā)生特異性反應(yīng)的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），分為IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五類。IgG是免疫球蛋白中含量最多、研究最深入的一種，Porter早在上世紀(jì)60年代就提出IgG的基本結(jié)構(gòu)由4條多肽組成，兩條相同的長(zhǎng)鏈稱為重鏈（H鏈），通過(guò)二硫鍵相互連接構(gòu)成Y字型骨架；兩條相同的短鏈稱為輕鏈（L鏈），對(duì)稱分布在重鏈兩側(cè)。無(wú)論是輕鏈還是重鏈都分為穩(wěn)定區(qū)（C區(qū)，包括CH和HL，見(jiàn)圖）和可變區(qū)（V區(qū)，包括VH和VL），穩(wěn)定區(qū)的氨基酸數(shù)量、種類、排序和蛋白修飾均較為恒定，而可變區(qū)則因抗體種類的不同而有所變化，可變區(qū)的多樣性決定了抗體的多樣性與特異性，使得抗體具有結(jié)合特定抗原的能力。隨著研究的深入，人們對(duì)抗體的了解也越發(fā)豐富，相關(guān)的研究成果則為后來(lái)單克隆抗體的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。在抗體應(yīng)用方面，除了依靠疫苗使人體產(chǎn)生抗體進(jìn)行治療的主動(dòng)免疫以外，人們還通過(guò)提取血清中的抗體注射給患者來(lái)達(dá)到被動(dòng)免疫的效果。這種通過(guò)接種抗原所獲得的免疫血清是多種抗體的混合物,它是由多種抗原決定簇刺激多株B細(xì)胞增殖分化所產(chǎn)生的,故稱為多克隆抗體（多抗）。目前，多克隆抗體主要應(yīng)用于免疫學(xué)檢測(cè)、被動(dòng)免疫治療和緊急預(yù)防，但由于多克隆抗體由多種針對(duì)不同抗原的抗體組成，因而多抗的特異性差,使用時(shí)容易出現(xiàn)交叉免疫反應(yīng)，故治療疾病范圍有限，也為單抗留下了巨大的發(fā)展空間。2、雜交瘤技術(shù)長(zhǎng)期以來(lái)，制備單抗一直是免疫學(xué)家追求的夢(mèng)想，但其中卻有一個(gè)難以克服的障礙：能夠大量產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞（plasmacell）作為正常體細(xì)胞的一種，具有生長(zhǎng)緩慢、無(wú)法無(wú)限繁殖的缺點(diǎn)，因而無(wú)法應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。直到1975年Kohler和Milstein發(fā)明了雜交瘤技術(shù)才解決了這一難題。雜交瘤技術(shù)的技術(shù)流程是這樣的：先從被抗原免疫過(guò)的小鼠脾臟中提取漿細(xì)胞，同時(shí)從小鼠骨髓瘤細(xì)胞中篩選HGPRT（次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核苷轉(zhuǎn)移酶）缺陷型細(xì)胞，將兩者在體外進(jìn)行細(xì)胞融合。之后將細(xì)胞放入特殊的HAT（次黃嘌呤-氨基蝶呤-胸苷）培養(yǎng)基中進(jìn)行篩選，未發(fā)生融合的漿細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞均不能在HAT培養(yǎng)基中生存，從而篩選出了發(fā)生融合雜交瘤細(xì)胞，該細(xì)胞既具有漿細(xì)胞的抗體表達(dá)能力，又能像腫瘤細(xì)胞一樣快速生長(zhǎng)并無(wú)限分裂繁殖，因而可以用于大規(guī)模的抗體生產(chǎn)，兩位科學(xué)家也因此分享了1984年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。3、單抗人源化歷程由于早期單抗生產(chǎn)使用小鼠細(xì)胞，產(chǎn)生的鼠源單抗與人源抗體在氨基酸序列、糖基化修飾以及空間結(jié)構(gòu)上有所不同，在進(jìn)入人體后會(huì)被免疫系統(tǒng)認(rèn)定為外源性蛋白。免疫系統(tǒng)因此產(chǎn)生的鼠源單抗為免疫目標(biāo)的抗體（即人抗鼠抗體，humananti-mouseantibody，HAMA）不僅會(huì)中和鼠源單抗，縮短藥物半衰期，影響藥效，更會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，輕則出現(xiàn)紅疹、風(fēng)團(tuán)；重則導(dǎo)致休克甚至威脅生命。因此如何對(duì)鼠源單抗進(jìn)行改造，提高人源化比例，減少HAMA反應(yīng)便成為了各家單抗生產(chǎn)商的重中之重。鼠源抗體人源化就是通過(guò)基因改造，使單抗和人體內(nèi)的抗體分子具有盡可能相似的特性，從而逃避人免疫系統(tǒng)的識(shí)別，避免HAMA反應(yīng)。對(duì)鼠源抗體進(jìn)行人源化改造時(shí)要遵守兩個(gè)原則：首先要保持抗體的親和力和特異性，其次要降低或消除抗體的免疫原性。嵌合單抗：前文中我們提到抗體識(shí)別抗原的能力主要由可變區(qū)（V區(qū))決定，因此80年代開(kāi)始，科學(xué)家就希望在保留鼠源V區(qū)的同時(shí)用人源恒定區(qū)代替鼠源的恒定區(qū)。這樣構(gòu)建的嵌合抗體既保留了抗體的特異性，又降低了免疫原性。后來(lái)成為單抗類第一個(gè)明星藥物的Rituxan使用的就是這種技術(shù)。人源化單抗：為了進(jìn)一步減少鼠源成分，90年代后期上市的人源化抗體在保留V區(qū)中決定抗體親和力和特異性的最重要部分——互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）的前提下用人源的V區(qū)替換掉鼠源的V區(qū)，就可以使單抗的人源化比例提高到90%-95%，從而使人源化單抗副作用進(jìn)一步減少。全人源化單抗：隨著單抗市場(chǎng)的不斷拓展和成熟，產(chǎn)業(yè)界對(duì)于全人源化單抗的需求也越來(lái)越迫切。1993年劍橋抗體技術(shù)（CAT）和巴斯夫生物研究公司（后為Abbott收購(gòu)）開(kāi)始了第一個(gè)全人單抗Humira（抗體名Adalimumab）的研發(fā)，有賴于CAT的噬菌體展示技術(shù)（Phagedisplaytechnology），Humira于2024年作為治療類風(fēng)濕的特效藥上市，年銷(xiāo)售額短短4年內(nèi)超過(guò)20億美元，成為單抗領(lǐng)域新的重磅炸彈，也拉開(kāi)了單抗全人源化的浪潮。4、噬菌體展示技術(shù)——全人單抗篩選的主流技術(shù)噬菌體是專門(mén)感染細(xì)菌的病毒，噬菌體展示技術(shù)即用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）從生物體內(nèi)擴(kuò)增出整套編碼人抗體的基因序列，克隆到噬菌體載體上，并通過(guò)細(xì)菌進(jìn)行復(fù)制，構(gòu)建噬菌體文庫(kù)（PhageLibrary）。這些抗體基因會(huì)以融合蛋白的形式表達(dá)到噬菌體表面，如果將這些帶有抗體的噬菌體和含有抗原靶位的細(xì)胞混合，就可以方便地利用抗原-抗體特異性結(jié)合反應(yīng)篩選出與抗原結(jié)合最為緊密的抗體。通過(guò)對(duì)此類抗體的進(jìn)行優(yōu)化改造即可得到期望中的單抗藥物。此項(xiàng)技術(shù)不僅可以獲得全人單抗，而且不需要細(xì)胞融合，不經(jīng)過(guò)免疫動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)周期短，過(guò)程簡(jiǎn)單，這是人源抗體制備技術(shù)的重大突破，目前國(guó)際上主流單抗生產(chǎn)企業(yè)均使用該技術(shù)篩選單抗藥物。5、表達(dá)培養(yǎng)技術(shù)詳解單抗在篩選完成后下一步便是抗體生產(chǎn)，即單抗的表達(dá)。因?yàn)閱慰狗肿恿枯^大，每次治療用藥量一般均達(dá)到幾百mg（小分子化學(xué)藥用藥量一般為幾到幾十mg），這就對(duì)單抗生產(chǎn)商的表達(dá)培養(yǎng)能力提出了較高的要求。而判斷一家企業(yè)生產(chǎn)水平高低的指標(biāo)主要有表達(dá)方法、反應(yīng)器規(guī)模、表達(dá)體系和表達(dá)量這?四要素?。表達(dá)方法：早期的單抗生產(chǎn)是將篩選出的雜交瘤細(xì)胞植入免疫缺陷型小鼠體內(nèi)任其生長(zhǎng)，抽取小鼠的腹水提取單抗，這種方法稱為體內(nèi)培養(yǎng)法。由于該方法操作復(fù)雜，耗時(shí)長(zhǎng)，后來(lái)逐漸為雜交瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)法取代，而近年來(lái)隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，可以直接將編碼單抗的基因轉(zhuǎn)入工程菌株/細(xì)胞株中，通過(guò)工程菌株/細(xì)胞株大量表達(dá)單抗，降低生產(chǎn)成本。反應(yīng)器規(guī)模：任何依賴發(fā)酵表達(dá)的生物藥都有著明顯的規(guī)模效應(yīng)，即在同等表達(dá)量水平下反應(yīng)器（發(fā)酵罐）的容量越大，其單位時(shí)間內(nèi)的藥物產(chǎn)出量也就越大，目前國(guó)際上的單抗細(xì)胞反應(yīng)器也有持續(xù)大型化的趨勢(shì)，從早期的500L拓展到千L級(jí)，大的單體發(fā)酵罐甚至達(dá)到10000L-25000L，而最大單抗生產(chǎn)企業(yè)Genentech的發(fā)酵罐總規(guī)模已經(jīng)達(dá)到330,000L，占到全球工業(yè)用細(xì)胞培養(yǎng)能力的24%。表達(dá)體系：表達(dá)體系指的是使用怎樣類型的工程菌株/細(xì)胞株來(lái)生產(chǎn)單抗，目前常用的人源化抗體表達(dá)系統(tǒng)主要有大腸桿菌（原核）體系、酵母（真核）體系、和哺乳動(dòng)物（真核）細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，不同的表達(dá)體系具有不同的特點(diǎn)和適用范圍，國(guó)際一線單抗企業(yè)一般同時(shí)擁有成熟的原核和真核表達(dá)體系。總的來(lái)說(shuō)，如果單抗藥物包含F(xiàn)c片段或需要翻譯后修飾則必須使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞（如Herceptin、Rituxin、Erbitiux的生產(chǎn)），如果不需要Fc段，可使用細(xì)菌和酵母體系以降低成本。目前全球哺乳動(dòng)物細(xì)胞、大腸桿菌和酵母的發(fā)酵量分別占到總量的50%、33%和17%。表達(dá)量：能夠從每升培養(yǎng)液中表達(dá)出多少單抗是衡量一家生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)水平的重要標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)室科研用單抗的表達(dá)量一般為0.5-100mg/L，而工業(yè)化生產(chǎn)的單抗表達(dá)量則至少在100mg/L以上，目前國(guó)際上一線單抗生產(chǎn)商的表達(dá)量已經(jīng)達(dá)到了5-10g/L級(jí)水平（1g=1000mg），文獻(xiàn)報(bào)道尚在試驗(yàn)階段的新工藝甚至創(chuàng)造了27g/L的驚人產(chǎn)率。發(fā)酵罐的增大和表達(dá)量的提升有效的降低了制造成本，為單抗藥物飛入尋常百姓家創(chuàng)造了條件（目前國(guó)際上使用單抗藥物治療疾病的年均費(fèi)用為1-5萬(wàn)美元）。二、技術(shù)為王：?jiǎn)慰寺】贵w技術(shù)面面觀1、單克隆抗體的概念和特點(diǎn)抗體（antibody）指的是由抗原刺激后由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的能與抗原發(fā)生特異性反應(yīng)的免疫球蛋白，典型的抗體結(jié)構(gòu)由兩條重鏈（H鏈）和兩條輕鏈（L鏈）構(gòu)成，每條鏈又分為穩(wěn)定區(qū)（C區(qū)）和可變區(qū)（V區(qū)），其中可變區(qū)的多樣性決定了抗體的多樣性與特異性，使得抗體具有結(jié)合特定抗原的能力。隨著抗體研究的深入，人們開(kāi)始通過(guò)提取血清中的抗體注射給患者來(lái)達(dá)到被動(dòng)免疫的效果。但這種由接種抗原所獲得的免疫血清是多種抗體的混合物,它是由多種抗原決定簇刺激多株B細(xì)胞增殖分化所產(chǎn)生的,故稱為多克隆抗體（多抗）。但由于多克隆抗體由多種針對(duì)不同抗原的抗體組成，因而特異性差,使用時(shí)容易出現(xiàn)交叉免疫反應(yīng)，故治療范圍較小，僅限于免疫學(xué)檢測(cè)、被動(dòng)免疫治療和緊急預(yù)防。鑒于多抗的種種不足，醫(yī)療工作者便開(kāi)始試想能夠篩選制備出由單細(xì)胞增殖產(chǎn)生的，針對(duì)某一特定抗原決定簇的抗體，這樣可以大幅提高抗體的特異性，減少交叉免疫副作用，拓展治療范圍，這類具有高度均一性抗體就被稱為單克隆抗體（monoclonalantibody，簡(jiǎn)稱單抗或mab）。單克隆抗體具有以下三個(gè)特點(diǎn)：特異性：?jiǎn)慰怪会槍?duì)含有特定抗原的病灶細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞），因而專一性強(qiáng)、副作用較小；特效性：?jiǎn)慰怪饕挥糜谀[瘤和自體免疫疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕）等發(fā)病率較高、對(duì)人類健康影響較大的復(fù)雜疾病，現(xiàn)存療法（如放化療、激素療法）副作用強(qiáng)，效果有限。單抗的問(wèn)世使其自然而然的成為了此類疾病的特效藥；改造潛力大：?jiǎn)慰顾幬锞哂泻軓?qiáng)的改造潛力，在單抗或單抗片段上?加掛?放化療藥物可以使藥物?精確制導(dǎo)?到達(dá)病灶，大幅減少了用藥量和副作用。目前，單克隆抗體在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用主要有以下三類：診斷試劑：主要用于檢測(cè)淋巴細(xì)胞表面分子，鑒別淋巴細(xì)胞；鑒定病原體，準(zhǔn)確診斷傳染??；腫瘤診斷和分型；測(cè)定體內(nèi)激素含量等；醫(yī)學(xué)科研：主要用于純化抗原；分析抗原結(jié)構(gòu)和抗原決定簇分子功能等；單抗藥物：包括多個(gè)小類，細(xì)胞表面分子單抗用于移植排斥反應(yīng)的防治；細(xì)胞因子單抗用于自身免疫性疾病的治療；抗腫瘤單抗用于腫瘤治療。在上述用途中，單抗藥物無(wú)疑是最為重要、市場(chǎng)最大的應(yīng)用領(lǐng)域。相對(duì)于多抗和傳統(tǒng)化學(xué)藥物，單抗藥物具有多方面的優(yōu)勢(shì)，這些特點(diǎn)使得單抗被廣泛的應(yīng)用于抗腫瘤、自體免疫疾病治療、抗器官移植排異、抗感染等臨床治療領(lǐng)域。2、單抗藥物的原理及發(fā)展（1）單抗藥物的基礎(chǔ)：雜交瘤技術(shù)長(zhǎng)期以來(lái)，制備單抗一直是免疫學(xué)家追求的夢(mèng)想，但由于能夠大量產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞（plasmacell）作為正常體細(xì)胞的一種，具有生長(zhǎng)緩慢、無(wú)法無(wú)限繁殖的缺點(diǎn)，因而無(wú)法應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。直到1975年Kohler和Milstein發(fā)明了雜交瘤技術(shù)，將小鼠脾臟漿細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞在體外融合成為雜交瘤細(xì)胞，該細(xì)胞既具有漿細(xì)胞的抗體表達(dá)能力，又能像腫瘤細(xì)胞一樣快速生長(zhǎng)并無(wú)限分裂繁殖，因而可以用于大規(guī)模的抗體生產(chǎn)，兩位科學(xué)家也因此分享了1984年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。（2）單抗人源化歷程由于早期單抗生產(chǎn)使用小鼠細(xì)胞，產(chǎn)生的鼠源單抗在進(jìn)入人體后會(huì)被免疫系統(tǒng)認(rèn)定為外源性蛋白。人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的鼠源單抗為免疫目標(biāo)的抗體（即人抗鼠抗體，humananti-mouseantibody，HAMA）不僅會(huì)中和鼠源單抗，縮短藥物半衰期，影響藥效，更會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，輕則出現(xiàn)紅疹、風(fēng)團(tuán)；重則導(dǎo)致休克甚至威脅生命。為了解決這一問(wèn)題，人們便想到了抗體人源化的方法，即通過(guò)基因改造，使單抗和人體內(nèi)的抗體分子具有盡可能相似的特性，從而逃避人免疫系統(tǒng)的識(shí)別，避免HAMA反應(yīng)。按照人源化程度的不同，單抗藥物可以分為鼠源單抗、嵌合單抗、人源單抗和全人單抗四類，而隨著人源化比例的提高，藥物不良反應(yīng)的比例也在不斷降低?？v觀單抗發(fā)展的歷史，我們發(fā)現(xiàn)：作為一種技術(shù)密集型的生物藥，單抗藥物的發(fā)展與技術(shù)進(jìn)步密不可分，從大規(guī)模生產(chǎn)問(wèn)題的解決到不斷提高的人源化比例，技術(shù)成為了單抗藥物改善療效、不斷升級(jí)的推動(dòng)力。3、單抗領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)單抗的研發(fā)生產(chǎn)是一個(gè)技術(shù)密集型流程，大體可分為抗體篩選、抗體表達(dá)和抗體純化三個(gè)環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)都擁有其核心技術(shù)，這些核心技術(shù)環(huán)環(huán)相扣，形成了單抗生產(chǎn)企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。（1）抗體篩選：噬菌體展示技術(shù)已成全人源單抗篩選主流隨著單抗人源化進(jìn)程的不斷深入，以噬菌體展示技術(shù)（詳見(jiàn)附錄）為核心的大規(guī)模單抗篩選平臺(tái)日益受到重視。該技術(shù)不僅可以獲得全人單抗，而且不需要細(xì)胞融合，不經(jīng)過(guò)免疫動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)周期短，過(guò)程簡(jiǎn)單，這是人源抗體制備技術(shù)的重大突破，目前國(guó)際上主流單抗生產(chǎn)企業(yè)均使用噬菌體展示技術(shù)篩選單抗藥物。（2）表達(dá)培養(yǎng)技術(shù)：方法、規(guī)模、體系和表達(dá)量是四要素作為單抗研發(fā)生產(chǎn)鏈條中承上啟下的一環(huán)，表達(dá)培養(yǎng)技術(shù)是單抗產(chǎn)量形成和質(zhì)量控制的關(guān)鍵，而判斷企業(yè)這方面技術(shù)水平高低的指標(biāo)主要有表達(dá)方法、反應(yīng)器規(guī)模、表達(dá)體系和表達(dá)量這?四要素?。（3）分離純化技術(shù)在得到單抗之后如何有效的從培養(yǎng)液中分離純化產(chǎn)物是單抗生產(chǎn)最后一道關(guān)鍵環(huán)節(jié)，工業(yè)上一般采用硫酸銨沉淀、離子交換層析、蛋白-Sepharose親和層析等方式純化單抗，由于平均每增加一個(gè)純化步驟產(chǎn)品得率會(huì)降低約13%，因而在保證純度的同時(shí)盡可能提高得率也考驗(yàn)著生產(chǎn)商的技術(shù)水平?？偟膩?lái)說(shuō)，一個(gè)單抗生產(chǎn)商如果在上游能夠通過(guò)出色的研發(fā)平臺(tái)篩選出理想的單抗藥物；在中游能夠高效大規(guī)模的進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)，表達(dá)單抗；在下游能夠高效、高純度的分離純化單抗，那么該公司就擁有了單抗研發(fā)生產(chǎn)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。4、單抗技術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)根據(jù)單抗本身的技術(shù)特性和近年來(lái)的發(fā)展情況，我們認(rèn)為未來(lái)單抗技術(shù)發(fā)展將呈現(xiàn)以下幾方面趨勢(shì)：?jiǎn)慰谷嘶河捎诟呷嗽椿壤贵w在藥效和副作用方面的優(yōu)勢(shì)，在過(guò)去20年中人源和全人單抗比例持續(xù)上升（08年底銷(xiāo)售占比分別為31%和11%），而鼠源和嵌合單抗比例則不斷下降（08年底占比分別為10%和49%），隨著全人化單抗篩選技術(shù)的成熟，在研的新型單抗藥物越發(fā)傾向于使用全人抗體技術(shù)，我們預(yù)計(jì)未來(lái)5年內(nèi)新問(wèn)世的單抗藥物中全人單抗將占一半以上。抗體多樣化：除了人源化比例的不斷提高，單抗研發(fā)也在多樣性上不斷推進(jìn)。一方面，單抗的藥物靶位逐漸多樣化，除了傳統(tǒng)的細(xì)胞表面抗原（CD表面抗原，負(fù)責(zé)多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，截止2024年發(fā)現(xiàn)390種分子），還包括了常見(jiàn)的細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子TNF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF，白介素IL等），部分研制中的單抗藥物甚至可以識(shí)別多個(gè)抗原表位，具有更好的抗突變功能；另一方面，單抗藥物的結(jié)構(gòu)也不再限于完整的單抗分子，而是包括了如Fab、scFV等抗體V區(qū)片斷或其復(fù)合物，這些片斷可以通過(guò)原核表達(dá)體系快速低成本表達(dá)，從而降低了藥物成本。治療聯(lián)合化：雖然在單抗治療腫瘤方面單抗具有副作用小、特異性高的特點(diǎn)，但由于中晚期腫瘤病灶巨大，一般單靠單抗并不能完全消除，這就需要使用單抗配合手術(shù)的治療方案，通過(guò)手術(shù)切除腫瘤主體，再使用單抗治療剩余病灶或防止病灶轉(zhuǎn)移。除手術(shù)外，化學(xué)藥物和單抗聯(lián)合治療方案也日益受到醫(yī)療工作者的重視，如實(shí)驗(yàn)證實(shí)FOL+FOX4方案（Avastin+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）可以延長(zhǎng)腫瘤患者生存期2.5個(gè)月。綜上所述，我們不難看出，作為一種高技術(shù)含量的處方藥，單抗藥物本身的技術(shù)水平?jīng)Q定了其治療效果和市場(chǎng)價(jià)值。人源化比例高、副作用低的藥物將更加受到醫(yī)生和患者的青睞。而對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，企業(yè)的關(guān)鍵技術(shù)（包括單抗設(shè)計(jì)篩選技術(shù)、表達(dá)培養(yǎng)技術(shù)和純化技術(shù)）水平?jīng)Q定了企業(yè)的?重磅炸彈?產(chǎn)品數(shù)量和藥品生產(chǎn)成本，擁有核心技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)將在單抗行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。三、走向成熟：國(guó)外單克隆抗體發(fā)展情況1、國(guó)際單抗市場(chǎng)的早期發(fā)展歷程盡管單克隆抗體-雜交瘤關(guān)鍵技術(shù)誕生于1975年，應(yīng)用抗體治療淋巴癌的試驗(yàn)也于1982年獲得成功，但由于藥物研發(fā)艱難，F(xiàn)DA審批時(shí)間長(zhǎng)，直到1986年用于治療腎移植排斥反應(yīng)的鼠源化抗體OrtholoneOTK3才宣告上市。但由于鼠源單抗副作用大，部分臨床試驗(yàn)效果不佳等原因，單抗市場(chǎng)一直不見(jiàn)起色，直到第一個(gè)單抗問(wèn)世10年后的1996年，全球單抗市場(chǎng)仍不足10億美元。情況在2024年FDA批準(zhǔn)Genentech的嵌合抗體Rituxan（國(guó)內(nèi)商品名為美羅華）上市后得到了極大的改善。作為第一個(gè)治療腫瘤的嵌合抗體，Rituxan成為了單抗領(lǐng)域的首個(gè)?明星藥物?。未來(lái)與它一起躋身10億美元銷(xiāo)售俱樂(lè)部的還有次年上市的嵌合單抗Remicade以及人源單抗Herceptin、Synagis。與此同時(shí)，整個(gè)單抗行業(yè)也得到了迅速擴(kuò)張，銷(xiāo)售額從2024年的12億美元到2024年的671億美元。2、國(guó)際市場(chǎng)單抗產(chǎn)品現(xiàn)狀（1）腫瘤和自體免疫疾病單抗齊頭并進(jìn)截至2024年，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的單抗藥物一共有34種，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的單抗則接近350種，治療范圍涵蓋腫瘤、自體免疫疾病、抗感染、止血、呼吸道疾病等，其中又以腫瘤和自體免疫疾病藥物市場(chǎng)最大，種類最多，我們估算2024年這兩類產(chǎn)品的銷(xiāo)售額分別占到單抗銷(xiāo)售總量的30-40%，市場(chǎng)規(guī)模均達(dá)到或超過(guò)200億美元。（2）明星藥物?占據(jù)市場(chǎng)主流目前，單抗藥物已經(jīng)成為了生物藥中不可忽視一大類，而由于目前批準(zhǔn)上市的單抗僅有34種，這就使得單抗藥物成為了?重磅炸彈集中營(yíng)?，占據(jù)十大生物藥中的六席。20種年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的?重磅炸彈?級(jí)生物藥中，單克隆抗體占8種。其中Avastin、Herceptin、Rituxan、Humira和Remicade?五大單抗?銷(xiāo)售額占到了單抗總銷(xiāo)量接近80%，Datamonitor預(yù)計(jì)五大單抗在2024年的年銷(xiāo)售量都將維持50億美元以上，仍將占據(jù)單抗市場(chǎng)的60%。而除此之外，人源化抗體類融合蛋白Enbrel2024年銷(xiāo)售金額接近80億美元，Synagis，Xolair等八種單抗（被稱為‘emergingeight’）2024年前的銷(xiāo)量也會(huì)突破5億美金，成為?重磅炸彈?和?準(zhǔn)重磅炸彈?，這14種明星藥物占單抗總銷(xiāo)售額的比例將超過(guò)80%，可以預(yù)計(jì)，未來(lái)5-10年內(nèi)相關(guān)公司仍將憑借這些藥物獲得持續(xù)的高額回報(bào)。（3）Bigpharma全面控盤(pán)通過(guò)單抗行業(yè)產(chǎn)品和公司發(fā)展的歷史我們可以發(fā)現(xiàn)，在單抗行業(yè)快速發(fā)展的早期，BigPharma（大型綜合醫(yī)藥企業(yè)）無(wú)論在技術(shù)儲(chǔ)備還是研發(fā)人員上均不存在壟斷性優(yōu)勢(shì)，質(zhì)地優(yōu)良的中小型企業(yè)能夠通過(guò)單個(gè)或幾個(gè)?拳頭產(chǎn)品?迅速成長(zhǎng)，并在之后多年保持其優(yōu)勢(shì)。例如在2024年前批準(zhǔn)上市的10種單抗中，僅有3種屬于大型藥企（GSK，Roche，Novartis各一種）。但隨著單抗產(chǎn)業(yè)規(guī)模日益擴(kuò)大，特別是?重磅炸彈?的不斷涌現(xiàn)，Bigpharma越發(fā)意識(shí)單抗領(lǐng)域的巨大潛在市場(chǎng)價(jià)值，于是它們開(kāi)始憑借資金優(yōu)勢(shì)收購(gòu)那些研發(fā)能力強(qiáng)、擁有明星藥物的中小企業(yè)，借此獲得行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)地位，而這種趨勢(shì)在2024年后更加明顯。值得注意的是這些收購(gòu)都是在被收購(gòu)方股價(jià)已經(jīng)較高的情況下溢價(jià)完成的，在此過(guò)程中，相關(guān)單抗生產(chǎn)企業(yè)股東獲得了豐厚的投資回報(bào)。隨著2024年3月羅氏以468億美元的高價(jià)收購(gòu)Genentech剩余44%股權(quán)，標(biāo)志著市場(chǎng)上幾乎所有重磅炸彈藥物所有權(quán)完成了向大型藥企的轉(zhuǎn)移，國(guó)際單抗市場(chǎng)將形成羅氏一枝獨(dú)秀，強(qiáng)生、阿斯利康、輝瑞等大型藥企緊追不舍新格局。而隨著?Bigpharma時(shí)代?的正式來(lái)臨，單抗行業(yè)也逐漸從快速增長(zhǎng)期步入了產(chǎn)業(yè)成熟期。3、單克隆抗體進(jìn)入產(chǎn)業(yè)成熟期一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)一類藥品的生產(chǎn)研發(fā)主力從技術(shù)主導(dǎo)的小型公司轉(zhuǎn)向大型藥企時(shí)，往往也意味著這一行業(yè)將從不斷創(chuàng)新的高速增長(zhǎng)進(jìn)入穩(wěn)定增長(zhǎng)的成熟發(fā)展期，如果我們從研發(fā)和行業(yè)增速兩個(gè)方面來(lái)考察單抗產(chǎn)業(yè)會(huì)發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)慰寺】贵w已近逐步進(jìn)入產(chǎn)業(yè)成熟期。（1）研發(fā)：后續(xù)產(chǎn)品仍不少，投資重點(diǎn)在轉(zhuǎn)移正如上文所述，作為高技術(shù)含量的藥物類型，單抗市場(chǎng)的增長(zhǎng)很大程度上有賴于新產(chǎn)品的推出和新技術(shù)的開(kāi)發(fā)。目前全球進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的單抗藥物約350個(gè)，其中有七種處于新上市獲準(zhǔn)上市狀態(tài)。根據(jù)候選藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)展和平均通過(guò)率估算，未來(lái)5年中仍可能有超過(guò)20個(gè)單抗藥物上市，這些后續(xù)產(chǎn)品將為單抗市場(chǎng)的繼續(xù)擴(kuò)張?zhí)峁┮欢ㄖС帧５绻覀冇^察代表新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的另一個(gè)指標(biāo)——專利數(shù)量，則會(huì)發(fā)現(xiàn)：歷史上來(lái)看，單抗相關(guān)專利數(shù)量（按照優(yōu)先權(quán)取得的年份計(jì)）高企的時(shí)期也正對(duì)應(yīng)了單抗市場(chǎng)的迅速擴(kuò)張，而從2024年開(kāi)始，與單抗相關(guān)的專利申請(qǐng)數(shù)量便開(kāi)始下降。一般來(lái)說(shuō)，企業(yè)申請(qǐng)藥品專利的時(shí)間會(huì)早于臨床實(shí)驗(yàn)，專利數(shù)量的下滑反映了研發(fā)活動(dòng)強(qiáng)度的降低和未來(lái)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)藥物數(shù)量的減少。與此同時(shí)，國(guó)際醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域投資的重點(diǎn)也逐漸從單克隆抗體轉(zhuǎn)向下一代免疫和基因治療技術(shù)（如治療性疫苗、細(xì)胞療法、基因療法等）。我們認(rèn)為，從總體上來(lái)看，隨著治療多種高發(fā)腫瘤和自體免疫疾病的特效單抗陸續(xù)問(wèn)世，未被開(kāi)發(fā)的潛在單抗治療領(lǐng)域已經(jīng)比較有限，國(guó)際上單抗研發(fā)投入的最高潮已漸行漸遠(yuǎn)。（2）行業(yè)增速：絕對(duì)增長(zhǎng)仍在，增速回歸正常單抗市場(chǎng)在Rituxan上市后開(kāi)始進(jìn)入快速增長(zhǎng)期，2024年對(duì)比2024年增長(zhǎng)23倍，年平均增長(zhǎng)率高達(dá)42%，但增長(zhǎng)最快的階段發(fā)生在2024年以前，2024年后單抗市場(chǎng)增速逐漸回落，直至20%左右，根據(jù)BusinessInsight預(yù)測(cè)，未來(lái)5年中全球單抗市場(chǎng)的平均年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為9.3%，明顯低于過(guò)去10年的平均增速，但仍然快于另兩類主流生物藥：疫苗（8.1%）和治療性蛋白質(zhì)（4.4%）。與此同時(shí)，隨著單抗研發(fā)生產(chǎn)上技術(shù)工藝的不斷成熟，資本市場(chǎng)對(duì)于單抗生產(chǎn)企業(yè)的認(rèn)知也從高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)、看中未來(lái)預(yù)期的創(chuàng)業(yè)型企業(yè)轉(zhuǎn)變?yōu)橐揽棵餍撬幬铩⒛軌驇?lái)穩(wěn)定回報(bào)的主流制藥企業(yè)。僅以單抗行業(yè)龍頭企業(yè)Genentech2024-2024年年報(bào)數(shù)據(jù)來(lái)看（2024年后Genentech作為羅氏全資子公司不再發(fā)布年報(bào)），隨著公司銷(xiāo)售收入的穩(wěn)步提升，公司的市盈率也從2024年時(shí)的2024倍逐步下降到40倍區(qū)間。通過(guò)分析我們可以發(fā)現(xiàn)，從2024年Rituxan上市開(kāi)始，全球單抗市場(chǎng)經(jīng)歷了為期10年的爆發(fā)式增長(zhǎng)，以五大單抗為代表的明星藥物在腫瘤、自體免疫疾病等領(lǐng)域獲得的巨大的成功。近年來(lái)，伴隨著市場(chǎng)的不斷擴(kuò)容，Bigpharma通過(guò)收購(gòu)中小型單抗生產(chǎn)企業(yè)獲得了行業(yè)內(nèi)的支配地位，而與此同時(shí)整個(gè)行業(yè)也逐步進(jìn)入成熟期。未來(lái)單抗產(chǎn)業(yè)在原創(chuàng)研發(fā)和市場(chǎng)擴(kuò)張上的增長(zhǎng)速度將逐步放緩，但行業(yè)整體增長(zhǎng)速度仍然快于其他類型生物藥。4、單抗成熟之后的走向——第一代生物藥的經(jīng)驗(yàn)如果全球單抗產(chǎn)業(yè)真如我們分析的那樣正逐步走向成熟的話，那么?成熟?之后的單抗行業(yè)將走向何方呢？我們認(rèn)為，要回答這個(gè)問(wèn)題最好的參照物就是第一代生物藥的發(fā)展道路。所謂?第一代生物藥?主要指的是在上世紀(jì)80到90年代陸續(xù)上市的細(xì)胞因子、治療性蛋白，早期的如人工胰島素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、干擾素（IFN）等，后期問(wèn)世的有促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素（EPO）、重組凝血因子VIII等。近年來(lái)，此類藥物市場(chǎng)逐漸呈現(xiàn)以下幾個(gè)特點(diǎn)：穩(wěn)定低速增長(zhǎng)，產(chǎn)品創(chuàng)新不足：目前第一代生物藥的全球市場(chǎng)終端年銷(xiāo)售額約600億美元，部分單一產(chǎn)品銷(xiāo)售額仍然超過(guò)10億美元年，但市場(chǎng)增長(zhǎng)平穩(wěn)，整體增速小于5%。在研產(chǎn)品數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及單抗和治療性疫苗等領(lǐng)域，且主要為官能基團(tuán)修飾、給藥途徑改變、表達(dá)體系改變等非核心技術(shù)變化。等效生物藥大量涌現(xiàn)：盡管從在美國(guó)仍?生物仿制藥?這一概念還有待完善（美國(guó)現(xiàn)有法律規(guī)定新上市化學(xué)仿制藥申請(qǐng)按照簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)流程ANDA進(jìn)行，而幾乎所有的新上市生物制品均需申請(qǐng)生物制品許可證BLA，申請(qǐng)周期和新藥相同），但隨著諸多重磅炸彈級(jí)第一代生物藥專利過(guò)期，如Teva、Sandoz、Dr.Reddy等國(guó)際仿制藥巨頭已經(jīng)紛紛涉足這一行業(yè)，生產(chǎn)出自己的等效生物制品全面仿制時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。技術(shù)向發(fā)展中國(guó)家轉(zhuǎn)移：在仿制藥大量產(chǎn)生的同時(shí)，第一代生物藥的相關(guān)技術(shù)也在向發(fā)展中國(guó)家轉(zhuǎn)移，幾個(gè)數(shù)擁有完整醫(yī)藥工業(yè)體系的發(fā)展中國(guó)家已經(jīng)先后掌握了胰島素、生長(zhǎng)因子等藥物的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)。目前不僅仿制藥大國(guó)印度的主流生產(chǎn)商在積極生產(chǎn)第一代生物藥，國(guó)內(nèi)也有多家上市公司在大規(guī)模生產(chǎn)（如通化東寶、長(zhǎng)春高新）或研發(fā)（雙鷺?biāo)帢I(yè)、上海萊士）相關(guān)產(chǎn)品。而由于醫(yī)療體系發(fā)展水平上的差距，相關(guān)產(chǎn)品在這些發(fā)展中國(guó)家仍然處在高速增長(zhǎng)期。從第一代生物藥的發(fā)展歷程我們可以預(yù)計(jì)：隨著國(guó)際單抗市場(chǎng)逐漸進(jìn)入成熟期，單抗的銷(xiāo)售額將呈現(xiàn)穩(wěn)定增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，研發(fā)投入和?重磅炸彈?級(jí)新藥會(huì)繼續(xù)減少，現(xiàn)有藥物將陸續(xù)面臨仿制藥和等效生物制品的沖擊，同時(shí)成熟的單抗產(chǎn)品及其研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)可能像當(dāng)年化學(xué)藥和第一代生物藥一樣正在逐步向包括中國(guó)在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家轉(zhuǎn)移，而單抗產(chǎn)品也將在發(fā)展中國(guó)家重復(fù)其爆發(fā)式增長(zhǎng)。這樣的大背景將很可能帶來(lái)單抗行業(yè)的?中國(guó)機(jī)會(huì)?。因此對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)投資者而言，把握我國(guó)未來(lái)單抗市場(chǎng)的發(fā)展特點(diǎn)、判斷相關(guān)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)能力的強(qiáng)弱就成為了一個(gè)重要的投資命題。四、Metoo憧憬：國(guó)內(nèi)單抗市場(chǎng)的發(fā)展1、中國(guó)是單抗市場(chǎng)的新大陸（1）靜態(tài)市場(chǎng)規(guī)模有限相對(duì)于國(guó)際市場(chǎng)動(dòng)輒數(shù)百億美元的規(guī)模，國(guó)內(nèi)單抗市場(chǎng)仍好像哥倫布初到時(shí)的?新大陸?，無(wú)論在產(chǎn)品種類還是銷(xiāo)售規(guī)模上都遠(yuǎn)不及發(fā)達(dá)國(guó)家。截止2024年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局共批準(zhǔn)20個(gè)抗體藥物上市（12個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品，8個(gè)自主或合作研發(fā)），主要涉及抗腫瘤、抗排異、自體免疫疾病等領(lǐng)域，此外還有部分藥物處于臨床階段。在進(jìn)口產(chǎn)品中，上市較早的美羅華（Rituxan）和赫賽汀（Herceptin）樣本醫(yī)院銷(xiāo)售額在3億元以上，國(guó)產(chǎn)單抗藥物中，除益賽普（2024年樣本醫(yī)院銷(xiāo)售額達(dá)到1.8億元）、泰欣生（2024年樣本醫(yī)院銷(xiāo)售額為1.5億元）等產(chǎn)品外，大多單抗仍處在導(dǎo)入期，總體來(lái)說(shuō)還遠(yuǎn)未形成國(guó)際單抗市場(chǎng)上重磅炸彈遍地開(kāi)花的局面。造成國(guó)內(nèi)目前單抗市場(chǎng)狹小的原因是多方面的，主要可以歸結(jié)為以下幾點(diǎn)：用藥習(xí)慣：目前單抗藥物均為近年來(lái)新上市的處方藥，目前一般只有經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的三級(jí)醫(yī)院和腫瘤醫(yī)院購(gòu)進(jìn)單抗藥物，大多數(shù)醫(yī)生和病患對(duì)單抗藥物的機(jī)理、特點(diǎn)、使用規(guī)律仍不熟悉，在使用上需要一個(gè)接受的過(guò)程。價(jià)格昂貴：雖然隨著部分國(guó)產(chǎn)單抗藥物的上市，病患有了更加廉價(jià)的選擇，但總體說(shuō)來(lái)，單抗藥物每個(gè)療程的治療費(fèi)用仍在幾萬(wàn)到十幾萬(wàn)元之間，經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)居民和城市中低收入人群仍然缺乏負(fù)擔(dān)能力。醫(yī)保缺位：在發(fā)達(dá)國(guó)家，常用單抗藥物一般包括在強(qiáng)制醫(yī)?；蛏虡I(yè)醫(yī)保范圍內(nèi)，但由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的局限，早期我國(guó)進(jìn)入醫(yī)保體系的單抗少之又少這在相當(dāng)程度上限制了單抗的廣泛使用，但這一狀況隨著最近2年一批單抗產(chǎn)品陸續(xù)進(jìn)入地方醫(yī)保得到了一定程度的改善。2、我國(guó)單抗市場(chǎng)未來(lái)增長(zhǎng)潛力巨大盡管短期來(lái)看國(guó)內(nèi)單抗市場(chǎng)的總量有限，但從增長(zhǎng)速度，增長(zhǎng)可持續(xù)性和潛在市場(chǎng)規(guī)模上看國(guó)內(nèi)單抗市場(chǎng)都存在巨大的投資價(jià)值。（1）爆發(fā)式增長(zhǎng)初見(jiàn)端倪2024年前全國(guó)單抗藥物的總銷(xiāo)量不過(guò)數(shù)千萬(wàn)元，但2024年就出現(xiàn)了多個(gè)銷(xiāo)售額超億元的品種，加上進(jìn)口藥物，市場(chǎng)總規(guī)模估計(jì)已達(dá)到或超過(guò)15億元。以上市時(shí)間較早的美羅華和赫賽汀為例，兩者2024年在22家樣本醫(yī)院的銷(xiāo)售額僅為1770萬(wàn)元和270萬(wàn)元，而2024年銷(xiāo)售額已上升至5.35億和3.87億元，2024-2024年復(fù)合增速高達(dá)46%和74%，遠(yuǎn)高于同期醫(yī)藥行業(yè)整體23%的復(fù)合增速率；而從銷(xiāo)售地域來(lái)看也有從中心城市（北京、上海、廣州、深圳）向其他城市擴(kuò)散的趨勢(shì)。以益賽普和泰欣生的代表的國(guó)產(chǎn)藥物雖然上市較晚，但增長(zhǎng)迅猛，都已成為億元級(jí)產(chǎn)品。中信國(guó)健、百泰生物的多個(gè)后續(xù)單抗藥物也進(jìn)入了臨床試驗(yàn)后期或在申請(qǐng)藥證。與此同時(shí)，除羅氏外的其他外資大型藥企也在不斷加緊市場(chǎng)滲透，搶占國(guó)內(nèi)高端單抗市場(chǎng)，產(chǎn)業(yè)界人士估算2024年單抗的市場(chǎng)總規(guī)模有望達(dá)到30億元?？梢哉f(shuō)中國(guó)的單抗市場(chǎng)已經(jīng)處在爆發(fā)式增長(zhǎng)的早期。（2）高速增長(zhǎng)具可持續(xù)性根據(jù)我們從產(chǎn)業(yè)政策、人口結(jié)構(gòu)、支付能力、支付愿意、用藥習(xí)慣等多方面的考量，我們認(rèn)為：目前國(guó)內(nèi)單抗行業(yè)出現(xiàn)的快速增長(zhǎng)勢(shì)頭在未來(lái)若干年中仍將持續(xù)。產(chǎn)業(yè)政策：從2024年以來(lái)，國(guó)家在生物制藥方面密集出臺(tái)了一系列政策，支持生物藥自主創(chuàng)新研發(fā)，多個(gè)單抗相關(guān)的課題獲得國(guó)家重點(diǎn)資助。人口結(jié)構(gòu)：據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)顯示，近年來(lái)我國(guó)腫瘤發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，而作為典型的老年型疾病，腫瘤和類風(fēng)濕患者人數(shù)將隨著人口老齡化的加劇而越來(lái)越多，這將會(huì)進(jìn)一步拓展以這兩類疾病為適用癥的單抗市場(chǎng)規(guī)模。支付能力及意愿：隨著居民收入水平的不斷提高，特別是高收入人群的擴(kuò)大，加上未來(lái)醫(yī)保藥物范圍的進(jìn)一步拓展，病患對(duì)于單抗藥物的支付能力和意愿都將大大增強(qiáng)，而隨著醫(yī)生和患者對(duì)單抗療效認(rèn)識(shí)的逐步深入，目前的用藥結(jié)構(gòu)也將得到改善，單抗藥物處方所占比例將有進(jìn)一步上升的空間。（3）國(guó)內(nèi)單抗市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)假設(shè)條件：年真實(shí)收入高于12萬(wàn)人民幣的個(gè)人（根據(jù)06年私營(yíng)企業(yè)調(diào)查估算值為1000萬(wàn)人）及其近親屬（共3人）會(huì)考慮使用單抗類藥物，預(yù)測(cè)2024年該類別人群總數(shù)為4000萬(wàn)，之后5年內(nèi)年均增長(zhǎng)10%。綜合相關(guān)學(xué)術(shù)研究結(jié)論，設(shè)定2024年腫瘤存量病患為500萬(wàn)人，年均增長(zhǎng)3%，中重度類風(fēng)濕存量病患為300萬(wàn)人，發(fā)病率不變。發(fā)病率與收入狀況無(wú)關(guān)。70%腫瘤存在相應(yīng)單抗藥物（根據(jù)2024年衛(wèi)生部數(shù)據(jù)和已上市腫瘤適用癥，目前已上市單抗藥物可治療的腫瘤病死率占總體腫瘤病死率的82.3%，考慮到部分藥物需要基因配型，我們適當(dāng)調(diào)低這一比例至70%）。單抗藥物年均治療費(fèi)用10萬(wàn)元（參考目前市場(chǎng)上單個(gè)療程的平均價(jià)格）。在有支付能力的患者中，初期有支付意愿的患者比例為15%，之后逐步提高。暫不考慮醫(yī)保范圍擴(kuò)大等因素帶來(lái)的增量。根據(jù)上述假設(shè)，我們預(yù)測(cè)2024年我國(guó)單抗的有效市場(chǎng)需求約為30億元，到2024年國(guó)內(nèi)單抗市場(chǎng)需求將達(dá)到150億元左右，年符合增長(zhǎng)率接近50%。需要說(shuō)明的是，上述假設(shè)條件的設(shè)定都是較為保守的，如果考慮到國(guó)內(nèi)病患人數(shù)的增長(zhǎng)、新藥上市和適用癥拓展、醫(yī)保范圍的擴(kuò)大和居民支付能力的增強(qiáng)等因素，國(guó)內(nèi)單抗的遠(yuǎn)期市場(chǎng)規(guī)?？赏_(dá)到每年300-500億元，從而成為醫(yī)療市場(chǎng)上不可忽視的一類品種。3、Me-too策略是國(guó)內(nèi)單抗企業(yè)的首選（1）我國(guó)單抗原創(chuàng)研發(fā)實(shí)力有限國(guó)外第一代商業(yè)化單抗藥物的研發(fā)始于上世紀(jì)80年代，第一批重磅炸彈級(jí)藥物的研制也早在90年代初便全面展開(kāi)，而我國(guó)的一線單抗企業(yè)藥物研發(fā)則幾乎全部始于2024年以后，較國(guó)外晚15年。因此國(guó)內(nèi)企業(yè)無(wú)論在科研積累、研發(fā)投入、科技人員和團(tuán)隊(duì)管理方式上與Genentech類型的國(guó)際一線單抗企業(yè)都存在的不小的差距。因此我們認(rèn)為，Genentech式的研發(fā)型企業(yè)具有一定的不可復(fù)制性，由于我國(guó)企業(yè)在單抗產(chǎn)品研發(fā)中起步晚、投入少，使得國(guó)內(nèi)企業(yè)在原創(chuàng)性產(chǎn)品（特別是全人源化產(chǎn)品）研發(fā)方面與國(guó)外存在著巨大差距，在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，國(guó)內(nèi)企業(yè)通過(guò)原研單抗趕上并超越國(guó)外競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的可能性微乎其微。（2）Me-too策略更可行面對(duì)單抗市場(chǎng)巨大的增長(zhǎng)潛力和原研能力的巨大差距，‘Me-too’策略便成了國(guó)內(nèi)單抗生產(chǎn)企業(yè)在本土拓展切實(shí)可行的策略。何謂Me-too‘Me-too’藥是利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系,規(guī)避現(xiàn)有藥品的專利權(quán),通過(guò)結(jié)構(gòu)改造或結(jié)構(gòu)修飾等方式,獲得療等效的專利新藥。作為在既有化合物基礎(chǔ)上改進(jìn)得到的專利藥，‘Me-too’藥很好的平衡了創(chuàng)新藥和仿制藥的特點(diǎn)，因而具有較高的研發(fā)性價(jià)比，受到不少?gòu)S商的歡迎。據(jù)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA在1986-2024年間批準(zhǔn)的1902個(gè)專利藥,只有614個(gè)是新分子實(shí)體,其余大部分是舊藥修飾獲得的‘Me-too’藥。多重條件助力‘Me-too’之路雖然國(guó)內(nèi)單抗企業(yè)的原研能力尚有待提高，但我們通過(guò)分析可以發(fā)現(xiàn)，我國(guó)單抗產(chǎn)業(yè)的整體環(huán)境非常有利于‘Me-too’藥的研發(fā)和擴(kuò)張。具體來(lái)看：雖然大多數(shù)單抗藥物本身仍然在專利保護(hù)期內(nèi)，但絕大多數(shù)的單抗藥物的靶標(biāo)沒(méi)有專利保護(hù)或者專利已經(jīng)過(guò)了有效保護(hù)期。所以國(guó)內(nèi)企業(yè)可以針對(duì)同一靶標(biāo)的不同表位研發(fā)出療效相同但不侵犯他人專利的單抗藥物。單抗本身分子量巨大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，而真正重要的核心結(jié)構(gòu)位點(diǎn)相對(duì)較少。相比國(guó)外，我國(guó)的化合物結(jié)構(gòu)專利可主張權(quán)利范圍較小，企業(yè)在藥物設(shè)計(jì)時(shí)可以通過(guò)修改抗體結(jié)構(gòu)而保留主要的治療性位點(diǎn)規(guī)避專利，同時(shí)也可以通過(guò)選擇不同的表達(dá)體系和表達(dá)條件規(guī)避工藝專利。事實(shí)上，通過(guò)類似方法，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有一批企業(yè)為自己的‘Me-too’單抗申請(qǐng)了發(fā)明專利和藥證（下文詳述）。由于專利保護(hù)具有地域性，國(guó)外企業(yè)如果未能在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)專利則其產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)將不具有獨(dú)占性。出于多種原因（早期主要是因?yàn)閲?guó)內(nèi)單抗市場(chǎng)狹小，后期則有工藝細(xì)節(jié)保密的考量），一些國(guó)外企業(yè)并沒(méi)有為其單抗申請(qǐng)中國(guó)專利，這就為國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)相關(guān)單抗（即使化合物結(jié)構(gòu)一致或極其相似）并在國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售提供了條件。相對(duì)于上游原研能力的巨大差距，國(guó)內(nèi)單抗企業(yè)在‘Me-too’藥研發(fā)和生產(chǎn)方面與國(guó)外的差距較小。部分企業(yè)已經(jīng)掌握了從抗體人源化技術(shù)、抗體篩選技術(shù)到抗體表達(dá)、純化的全套單抗中下游技術(shù)，一線企業(yè)的主發(fā)酵罐已經(jīng)達(dá)到千L級(jí)水平，表達(dá)量已經(jīng)達(dá)到10g/L水平。這使得等效單抗藥物一旦研制成功就能夠馬上投入生產(chǎn)，快速獲得回報(bào)。‘Me-too’先行者將占據(jù)市場(chǎng)主動(dòng)在‘Me-too’藥和仿制藥市場(chǎng)上有一個(gè)規(guī)律：即產(chǎn)品的相對(duì)價(jià)格與能夠提供等效藥物的生產(chǎn)商數(shù)量呈反比關(guān)系，且第一家生產(chǎn)出等效產(chǎn)品的廠家在后續(xù)競(jìng)爭(zhēng)者進(jìn)入之前能夠享受較高的利潤(rùn)率。這樣的規(guī)律告訴我們，如果有企業(yè)能夠在‘Me-too’單抗藥上先行一步，那么其對(duì)新興市場(chǎng)進(jìn)入者建立起牢固的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，并將在后續(xù)競(jìng)爭(zhēng)者進(jìn)入之前獲得超額利潤(rùn)。不僅如此，相對(duì)化學(xué)‘Me-too’藥的生產(chǎn)商來(lái)說(shuō)，單抗‘Me-too’藥的先行者將獲得更大的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，這主要是因?yàn)椋簡(jiǎn)慰埂甅e-too’藥壁壘較高：?jiǎn)慰埂甅e-too’藥資本壁壘較高，國(guó)外一般開(kāi)發(fā)生物仿制藥的成本在1-2億美元，而化學(xué)藥僅為500萬(wàn)美元左右，同時(shí)其復(fù)雜的工藝和相對(duì)較長(zhǎng)的研發(fā)周期也為單抗‘Me-too’藥設(shè)立了較高的技術(shù)壁壘，先行企業(yè)就能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)獨(dú)享較高的利潤(rùn)率。單抗‘Me-too’藥利潤(rùn)率高：據(jù)BioProcessTechnologyConsultants研究表明，生物仿制藥相比化學(xué)仿制藥具有更高的產(chǎn)品附加值，相對(duì)原研藥價(jià)格下降的幅度較小，一般來(lái)說(shuō)國(guó)際上生物仿制藥的銷(xiāo)售利潤(rùn)率在30%左右，而化學(xué)仿制藥通常只有20%?？紤]到‘Me-too’單抗對(duì)應(yīng)的原研藥的高利潤(rùn)和專利保護(hù)的效果，單抗‘Me-too’藥的銷(xiāo)售利潤(rùn)率將更為可觀。市場(chǎng)總量快速擴(kuò)張：與諸多化學(xué)‘Me-too’藥推出時(shí)市場(chǎng)已經(jīng)進(jìn)入穩(wěn)定增長(zhǎng)期不同，國(guó)內(nèi)單抗‘Me-too’藥的推出正值中國(guó)單抗市場(chǎng)爆發(fā)式增長(zhǎng)的早期，單抗‘Me-too’藥可以全程分享單抗高速增長(zhǎng)的?中國(guó)機(jī)會(huì)?。未來(lái)出口也是看點(diǎn)：近年來(lái)我國(guó)生物制品整體出口持續(xù)高速增長(zhǎng)，2024年上半年同比增速為26.89%，一些一線單抗企業(yè)已將產(chǎn)品出口到拉美、中東等發(fā)展中國(guó)家。隨著2024年開(kāi)始一批重磅炸彈級(jí)單抗藥物專利在發(fā)達(dá)國(guó)家陸續(xù)到期以及預(yù)期中美國(guó)生物仿制藥政策的放松，優(yōu)質(zhì)的‘Me-too’單抗有望在未來(lái)逐步打開(kāi)國(guó)際市場(chǎng)的大門(mén)。綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)：盡管現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)單抗市場(chǎng)總體規(guī)模不大，但增速迅猛，已經(jīng)處于爆發(fā)式增長(zhǎng)的初期。在多重有利因素的共同促進(jìn)下，預(yù)計(jì)到2024年國(guó)內(nèi)單抗市場(chǎng)將達(dá)到150億元的規(guī)模，CAGR接近50%，遠(yuǎn)期市場(chǎng)規(guī)模更為可觀。國(guó)內(nèi)企業(yè)雖然在原創(chuàng)研發(fā)上與國(guó)際同行差距巨大，但‘Me-too’單抗藥有望成為國(guó)內(nèi)單抗企業(yè)快速發(fā)展的突破口，而其中的先行者將獲益更大。（3）風(fēng)險(xiǎn)因素盡管‘Me-too’單抗藥的前景光明，但在發(fā)展過(guò)程中仍然會(huì)面臨一些潛在的風(fēng)險(xiǎn)。生物等效性風(fēng)險(xiǎn)：生物等效性實(shí)驗(yàn)是指同一類藥物的不同制劑在相同試驗(yàn)條件下，使用相同劑量比較藥物療效的實(shí)驗(yàn)，能否通過(guò)該實(shí)驗(yàn)對(duì)于等效生物制品至關(guān)重要。也就是說(shuō)對(duì)于‘Me-too’單抗而言，能否達(dá)到與進(jìn)口藥物相同或相似的療效將直接影響國(guó)產(chǎn)單抗的定價(jià)能力。先期上市的‘Me-too’抗體藥益賽普（Enbrel等效藥）患者反饋相對(duì)較好，但未來(lái)更多產(chǎn)品的生物等效性仍有待觀察。安全問(wèn)題：?jiǎn)慰棺鳛橥庠葱缘鞍祝m然進(jìn)行了人源化處理，但由于患者個(gè)體差異，藥物進(jìn)入人體后仍有可能產(chǎn)生不良免疫反應(yīng)，這點(diǎn)在臨床試驗(yàn)階段尤為突出，最著名的例子是2024年3月由德國(guó)TeGenero公司研制的自體免疫疾病單抗TGN1412在英國(guó)NorthwickPark醫(yī)院進(jìn)行臨床研究，6個(gè)健康志愿者出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的事件。雖然‘Me-too’單抗的對(duì)應(yīng)原研藥都已通過(guò)臨床試驗(yàn)，但未來(lái)仍不能完全排除發(fā)生不良事件的可能性。法律風(fēng)險(xiǎn)：‘Me-too’單抗的等效藥都是國(guó)外已經(jīng)上市的原研藥，隨著中國(guó)單抗市場(chǎng)的不斷擴(kuò)大，相關(guān)的法律訴訟風(fēng)險(xiǎn)也在提升。不過(guò)從目前國(guó)內(nèi)單抗企業(yè)獲得專利的情況以及之前化學(xué)仿制藥領(lǐng)域類似訴訟的判決結(jié)果來(lái)看，我們有理由對(duì)此持謹(jǐn)慎樂(lè)觀態(tài)度。五、重點(diǎn)產(chǎn)品及相關(guān)企業(yè)簡(jiǎn)析目前在國(guó)內(nèi)涉足單抗產(chǎn)業(yè)的公司主要可以分為三類，共有完整技術(shù)平臺(tái)和較成熟產(chǎn)品的中信國(guó)健、賽金生物是第一梯隊(duì)；生產(chǎn)泰欣生和利卡汀的百泰生物和華神集團(tuán)是第二梯隊(duì)；而像海正藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥、麗珠集團(tuán)、國(guó)藥一致、雙鷺?biāo)帢I(yè)等擁有一定研發(fā)和資金實(shí)力但尚未有上市產(chǎn)品的企業(yè)是第三梯隊(duì)。1、中信國(guó)?。骸甅e-too’單抗藥中的先行者基本情況上海中信國(guó)健藥業(yè)股份(CPGJ)是由中信集團(tuán)和上海蘭生國(guó)健藥業(yè)（上市公司蘭生股份子公司）共同投資的生物醫(yī)藥高新技術(shù)企業(yè)，自2024年成立以來(lái)一直專注于抗體藥物的研發(fā)、中試和產(chǎn)業(yè)化，其治療自體免疫疾病的抗體藥物益賽普（國(guó)外重磅炸彈Enbrel的‘Me-too’藥物）和預(yù)防器官移植后急性排斥反應(yīng)的重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液（商品名：健尼哌）已經(jīng)上市，另有多個(gè)單抗藥物在研。國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的研發(fā)和工藝能力作為國(guó)內(nèi)為數(shù)不多的以研發(fā)為基礎(chǔ)的生物制藥公司，中信國(guó)健目前已基本建立了完善的抗體藥物開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)平臺(tái)，包括大規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)平臺(tái)、人源化單克隆抗體設(shè)計(jì)平臺(tái)、重組蛋白純化平臺(tái)和原核細(xì)胞的高密度培養(yǎng)純化平臺(tái)，從而基本覆蓋從抗體篩選、表達(dá)培養(yǎng)到單抗純化的單抗研發(fā)生產(chǎn)的三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在工藝上，作為亞洲規(guī)模最大的哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)基地之一，公司擁有國(guó)內(nèi)最先進(jìn)的3條750升、2條3000升的真核細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)線；同時(shí)，6條符合歐盟標(biāo)準(zhǔn)的5000升生產(chǎn)線正在建設(shè)中。我們估算其單抗表達(dá)量已達(dá)克級(jí)水平，高于國(guó)內(nèi)同類企業(yè)一個(gè)數(shù)量級(jí)，接近國(guó)際一線單抗企業(yè)的水平。這些使其與韓國(guó)Celltrion、日本Chugai（兩者均為羅氏/Genentech下屬企業(yè)）一起成為了亞洲最大單抗生產(chǎn)企業(yè)之一?！甅e-too’單抗急先鋒作為國(guó)內(nèi)‘Me-too’單抗研發(fā)生產(chǎn)的領(lǐng)頭羊，中信國(guó)健已經(jīng)為企業(yè)未來(lái)的發(fā)展搭建起了業(yè)內(nèi)最完整的?重磅炸彈預(yù)備隊(duì)?，全球上市的23個(gè)單抗中有15個(gè)所針對(duì)的適應(yīng)癥是中信國(guó)健有能力生產(chǎn)的，?五大單抗?中三種的等效替代藥均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中Herceptin和Rituxan的‘Me-too’單抗已經(jīng)完成臨床試驗(yàn)正等待上市。同時(shí)針對(duì)原發(fā)性肝癌的原研單抗重組SM-FL融和蛋白也在研發(fā)中。隨著未來(lái)幾年一批重磅‘Me-too’單抗的問(wèn)世，中信國(guó)健的銷(xiāo)售收入有望呈現(xiàn)幾何式增長(zhǎng)。除此之外，公司是國(guó)內(nèi)單抗企業(yè)中申請(qǐng)發(fā)明專利最多的企業(yè)，據(jù)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，中信國(guó)健擁有發(fā)明專利54項(xiàng)，包含了若干關(guān)鍵靶位基因及主要‘Me-too’抗體藥的制備方法，這些專利不僅為其‘Me-too’抗體藥提供了必要的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，也為企業(yè)在未來(lái)進(jìn)一步研發(fā)創(chuàng)新藥，從‘Me-too’走向‘Me-better’打下了良好的基礎(chǔ)。盈利向好，銷(xiāo)售擴(kuò)張作為一家以研發(fā)起家的生物制藥公司，中信國(guó)健的前期研發(fā)投入負(fù)擔(dān)較重，但隨著益賽普的銷(xiāo)售額屢創(chuàng)新高，公司也逐步走向盈利。從蘭生股份下屬子公司蘭生國(guó)健2024年實(shí)現(xiàn)凈利潤(rùn)2,815.73萬(wàn)元，2024年凈利潤(rùn)已達(dá)1.06億元的情況可以看出，公司已經(jīng)成功跨越了盈虧平衡點(diǎn)，步入利潤(rùn)上升的快車(chē)道。與此同時(shí)，如同當(dāng)年化學(xué)藥領(lǐng)域的恒瑞醫(yī)藥一樣，公司在產(chǎn)品上市后開(kāi)始走?研發(fā)+銷(xiāo)售?的雙輪驅(qū)動(dòng)模式，已建立起一支超過(guò)百人的學(xué)術(shù)化銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)，在鞏固以上海為中心的既有市場(chǎng)基礎(chǔ)上大舉拓展沿海其它地區(qū)及中西部中心城市的二三級(jí)醫(yī)院。此外，公司還是國(guó)內(nèi)單抗藥物最早的海外拓展先驅(qū)之一，益賽普于2024年成功出口，隨后該藥物在在印度、哥斯達(dá)黎加、厄瓜多爾、巴西等國(guó)的臨床注冊(cè)工作也陸續(xù)開(kāi)展。公司還在建設(shè)符合美國(guó)FDA及歐盟標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)線，為后續(xù)產(chǎn)品的海外推廣奠定基礎(chǔ)。綜上所述，我們認(rèn)為：作為國(guó)內(nèi)‘Me-too’單抗研發(fā)生產(chǎn)的領(lǐng)頭羊，中信國(guó)健無(wú)論在技術(shù)儲(chǔ)備、研發(fā)平臺(tái)、生產(chǎn)工藝還是市場(chǎng)拓展方面都處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平，最有可能成為中國(guó)單抗爆發(fā)式增長(zhǎng)過(guò)程中的弄潮兒。其從仿制到創(chuàng)新的研發(fā)歷程以及?研發(fā)+銷(xiāo)售?雙輪驅(qū)動(dòng)的發(fā)展模式可能使其把握單抗行業(yè)的?中國(guó)機(jī)會(huì)?，所以未來(lái)公司無(wú)論是維持現(xiàn)有架構(gòu)還是未來(lái)通過(guò)IPO上市都將值得投資者長(zhǎng)期關(guān)注。2、賽金生物：國(guó)內(nèi)單抗行業(yè)的后起之秀基本情況上海賽金生物醫(yī)藥是2024年在上海是政府立項(xiàng)的專業(yè)從事生物醫(yī)藥產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售的生物制藥企業(yè)，主要股東為上海醫(yī)藥（集團(tuán)）與康達(dá)生物技術(shù)控股。截止2024年項(xiàng)目總投資約3億元。公司位于張江高科技園區(qū)內(nèi)，建有符合GMP規(guī)范的蛋白質(zhì)藥物生產(chǎn)流水線、細(xì)胞治療中心、綜合實(shí)驗(yàn)室、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物樓及其它輔助設(shè)施，也是2024年國(guó)內(nèi)第一批，上海第一家通過(guò)國(guó)家新版GMP的生物醫(yī)藥企業(yè)。?強(qiáng)克?分享廣闊市場(chǎng)賽金的產(chǎn)品包括強(qiáng)克（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白）和賽迪松（注射用重組人甲狀旁腺激素），其中針對(duì)強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎等自體免疫性疾病的強(qiáng)克是市場(chǎng)關(guān)注較高的產(chǎn)品。自體免疫性疾?。╝utoimmunedieseases）是指機(jī)體自身產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞破壞、損傷自身的組織和細(xì)胞成分，導(dǎo)致組織損害和器官功能障礙的原發(fā)性免疫性疾病，主要包括系類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、統(tǒng)性紅斑性狼瘡等，大多沒(méi)有根治的方法。但抗體類生物制劑可以選擇性地結(jié)合參與免疫反應(yīng)或炎癥過(guò)程的分子或受體有效控制癥狀。從理論上講，抗體類生物制劑有可能從根本上控制疾病的進(jìn)展，而不對(duì)正常的抗感染免疫產(chǎn)生影響。越來(lái)越多的證據(jù)以及臨床實(shí)踐證實(shí)抗腫瘤壞死因子（TNF）-α類生物制劑對(duì)AS以及脊柱關(guān)節(jié)炎具有很好的療效，且發(fā)現(xiàn)該類藥物對(duì)AS及脊柱關(guān)節(jié)炎的療效要優(yōu)于對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效。目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市了三種類型的抗TNF-α生物制劑（包括類克Remicade、恩利Enbrel和修美樂(lè)Humira）。這三類制劑均是國(guó)際上的絕對(duì)重磅炸彈級(jí)品種，2024年Enbrel全球銷(xiāo)售金額為84.96億美元；Remicade為76.34億美元；Humira為96.16億美元。強(qiáng)克作為針對(duì)腫瘤壞死因子受體的抗體融合蛋白，能夠可逆性地與TNF-α結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制TNF-α與TNF受體位點(diǎn)的結(jié)合，有效緩解相關(guān)慢性炎性自體免疫性疾病的癥狀。該產(chǎn)品于2024年4月取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，目前主要用于強(qiáng)直性脊柱炎的治療，同時(shí)，強(qiáng)克正在進(jìn)行類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的三期臨床試驗(yàn)?？紤]到其與恩利和中信國(guó)健益賽普均為同一類產(chǎn)品，我們估計(jì)其后續(xù)獲批類風(fēng)濕等其他自體免疫性疾病適用癥的可能性很大。而公開(kāi)資料顯示，從臨床效果而言，強(qiáng)克在治療效果上也要略好于益賽普，接近外資產(chǎn)品恩利的水平（ASAS，AssessmentinAnkylosingSpondylitisImprovementCriteria表示疾病改善情況，ASAS20表示大約20%的改善程度），同時(shí)作為自費(fèi)藥物，其在單療程用藥金額上也具有一定優(yōu)勢(shì)。遠(yuǎn)期市場(chǎng)前景廣闊：目前我國(guó)強(qiáng)直性脊柱炎患病率約為0.3%,大約有400萬(wàn)患者，其中男性較多，多發(fā)于青壯年，年齡30-40歲，如果不進(jìn)行治療，2年致殘率50％，3年可達(dá)70％。我們假設(shè)有100萬(wàn)人需要進(jìn)行生物制劑的規(guī)范治療，其中10%的人目前具有支付能力，而強(qiáng)克可占有該市場(chǎng)25%左右的份額，則產(chǎn)品完成推廣后至少可擁有2.5萬(wàn)病患，按每年規(guī)范治療3個(gè)月計(jì)算（每人月2萬(wàn)元），則可支持5億元的銷(xiāo)售規(guī)模，考慮到未來(lái)適用癥的拓展和支付能力的提高，這一數(shù)字仍有可能上升，公司的遠(yuǎn)期市場(chǎng)前景值得關(guān)注。3、其他單抗企業(yè)（1）百泰生物百泰生物藥業(yè)成立于2024年8月，是中國(guó)和古巴在生物技術(shù)領(lǐng)域水平最高、投資規(guī)模最大的合作項(xiàng)目，公司以研發(fā)和生產(chǎn)治療惡性腫瘤的人源化性單克隆抗體和疫苗為主營(yíng)方向。公司成功開(kāi)發(fā)了我國(guó)第一個(gè)人源化單抗泰欣生（尼妥珠單抗，抗腫瘤藥物，于2024年4月獲頒生物I類新藥），填補(bǔ)了我國(guó)人源化單抗藥物的空白。此外公司目前正在開(kāi)發(fā)的新藥包括用于癌癥治療的EGF疫苗、用于銀屑病和類風(fēng)濕的人源化抗CD6單抗、用于抗排異的CD3單抗等，計(jì)劃在未來(lái)5年內(nèi)實(shí)現(xiàn)3～4個(gè)抗體新藥的上市，進(jìn)一步豐富公司產(chǎn)品線。（2）華神集團(tuán)華神集團(tuán)是一家包括中西成藥、生物制藥、獸藥及獸用生物疫苗、現(xiàn)代鋼構(gòu)四大產(chǎn)業(yè)業(yè)務(wù)的上市公司，近年來(lái)，公司資源正逐步向生物技術(shù)和健康產(chǎn)業(yè)傾斜，華神藥業(yè)和華神生物技術(shù)的營(yíng)收占比持續(xù)提高。公司生產(chǎn)的碘［131I］美妥昔單抗注射液（利卡?。┦侨虻谝粋€(gè)專門(mén)用于治療原發(fā)性肝癌的單抗導(dǎo)向同位素藥物，也是我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗體類藥物。其是將具有放射性的點(diǎn)同位素［131I］連接在單抗片段上，利用單抗的特異性將放射性藥物送達(dá)病灶，因而具有創(chuàng)傷小、靶向性高、副作用小、可針對(duì)多病灶腫瘤用藥的特點(diǎn)。我國(guó)巨大的肝癌患者人群和原發(fā)性肝癌的嚴(yán)重后果使得其單抗擁有較大的市場(chǎng)空間和極強(qiáng)的定價(jià)能力，但由于該藥物為放射性藥物，需要在放射科病房使用（小劑量利卡汀可在普通病房使用，但仍需必要防護(hù)）且藥物本身為定制化生產(chǎn)，放射性標(biāo)記運(yùn)輸多有不便，保存時(shí)間也較短，這些都在一定程度上限制了該藥物的使用。（3其他涉及單抗業(yè)務(wù)的企業(yè)除上述四家企業(yè)外，國(guó)內(nèi)正準(zhǔn)備進(jìn)入單抗領(lǐng)域的企業(yè)還有海正藥業(yè)、麗珠集團(tuán)、復(fù)星藥業(yè)、萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)（國(guó)藥一致）、雙鷺?biāo)帢I(yè)、華北制藥、海南海藥、張江生物技術(shù)等，其均有部分產(chǎn)品已進(jìn)入臨床或臨床前研究。

2024年有線網(wǎng)絡(luò)行業(yè)分析報(bào)告2024年3月目錄一、國(guó)網(wǎng)整合的預(yù)期未變 31、新聞出版廣電總局“三定”方案落定 32、中廣網(wǎng)絡(luò)即將成立的預(yù)期仍在 33、目前省級(jí)廣電已經(jīng)成為事實(shí)的市場(chǎng)主體 4二、有線電視用戶的價(jià)值評(píng)估 51、現(xiàn)金流折現(xiàn)的方法估算用戶價(jià)值 52、有線電視運(yùn)營(yíng)商的理論價(jià)值 63、2020年初至今上市公司的市值 8三、整合中的用戶價(jià)值重估 101、江蘇模式”中的用戶價(jià)值重估 102、中廣網(wǎng)絡(luò)整合中的用戶價(jià)值重估 113、電廣傳媒收購(gòu)省外有線用戶資源 13四、湖北廣電的整合之路 141、楚天網(wǎng)絡(luò)借殼上市 142、重組中的價(jià)值評(píng)估 153、湖北廣電的二次資產(chǎn)注入 16五、有線運(yùn)營(yíng)商的WACC計(jì)算 171、吉視傳媒的WACC值 17一、國(guó)網(wǎng)整合的預(yù)期未變1、新聞出版廣電總局“三定”方案落定新聞出版廣電總局的“三定”方案已經(jīng)落定，取消了一系列行政審批項(xiàng)目，同時(shí)對(duì)一些行政審批權(quán)限下放到省級(jí)單位，比如取消了有線網(wǎng)絡(luò)公司股權(quán)性融資審批，將設(shè)置衛(wèi)星電視地面接收設(shè)施審批職責(zé)下放省級(jí)新聞出版廣電行政部門(mén)。未來(lái)工作的重點(diǎn)：加強(qiáng)科技創(chuàng)新和融合業(yè)務(wù)的發(fā)展，推進(jìn)新聞出版廣播影視與科技融合，對(duì)廣播電視節(jié)目傳輸覆蓋、監(jiān)測(cè)和安全播出進(jìn)行監(jiān)管，推進(jìn)廣電網(wǎng)與電信網(wǎng)、互聯(lián)網(wǎng)三網(wǎng)融合。從三定方案中，我們可以看出廣電的發(fā)展的方向：行政管理的有限度的放松，比如有線網(wǎng)絡(luò)股權(quán)融資審批取消；行政審批向省級(jí)廣電下放，比如衛(wèi)星電視接收審批下放；文化和科技、三網(wǎng)融合成為發(fā)展的主要方向。2、中廣網(wǎng)絡(luò)即將成立的預(yù)期仍在在2024年年初，國(guó)務(wù)院下發(fā)《推進(jìn)三網(wǎng)融合的總體方案》（國(guó)發(fā)5號(hào)文）決定推進(jìn)三網(wǎng)融合之際，就專門(mén)針對(duì)中廣網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)公司進(jìn)行了明確的規(guī)劃，決定培育市場(chǎng)主體，組建國(guó)家級(jí)有線電視網(wǎng)絡(luò)公司(中國(guó)廣播電視網(wǎng)絡(luò)公司)。國(guó)家廣電成立的初衷是在“三網(wǎng)融合”中，整合全國(guó)的有線網(wǎng)絡(luò)（第四張網(wǎng)絡(luò)），從而與電信運(yùn)營(yíng)商進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。隨著國(guó)家廣電成立的不斷的推遲，注入資金規(guī)模大幅度縮水，特別是2023年1月原負(fù)責(zé)中國(guó)廣播電視網(wǎng)絡(luò)公司組建的廣電總局副局長(zhǎng)張海濤出任虛職——中國(guó)廣播電視協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)，中國(guó)廣播電視網(wǎng)絡(luò)公司的成立蒙上陰影。我們認(rèn)為每一次的推遲成立，中廣網(wǎng)絡(luò)的職能就會(huì)縮水一次，我們認(rèn)為相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)中廣網(wǎng)絡(luò)難以成為市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)主體、競(jìng)爭(zhēng)的主體。維持原方案的方向預(yù)期，將先由部分省份為單位自報(bào)資產(chǎn)情況，隨后以資產(chǎn)規(guī)模大小通過(guò)對(duì)總公司認(rèn)股的形式，完成中廣網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)公司主體公司的搭建，即“先掛牌，再整合”的股份制轉(zhuǎn)企方案。按照該方案，明確了國(guó)家出資的份額和掛牌的步驟，為中央財(cái)政先期投入進(jìn)行公司主體搭建，其中包括總公司基本框架的組建費(fèi)用和播控平臺(tái)、網(wǎng)間結(jié)算等業(yè)務(wù)總平臺(tái)的搭建費(fèi)用。3、目前省級(jí)廣電已經(jīng)成為事實(shí)的市場(chǎng)主體隨著我國(guó)文化體制改革的推進(jìn)，文化市場(chǎng)領(lǐng)域逐漸出現(xiàn)市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)的主體——省級(jí)文化運(yùn)營(yíng)單位，在有線網(wǎng)絡(luò)領(lǐng)域，省網(wǎng)整合的進(jìn)一步深入，省級(jí)有線網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)成為有線網(wǎng)絡(luò)的市場(chǎng)的運(yùn)營(yíng)主體。在IPTV的發(fā)展中也是類似，百視通和CNTV主導(dǎo)的IPTV讓位于省級(jí)廣電主導(dǎo)，CNTV或者百視通參與的發(fā)展模式，省級(jí)運(yùn)營(yíng)單位成為市場(chǎng)的主體，省級(jí)運(yùn)營(yíng)單位及地方政府的利益訴求將影響相關(guān)業(yè)務(wù)的發(fā)展模式。這種與地方政府密切的關(guān)系（資產(chǎn)、人事等關(guān)系），勢(shì)必會(huì)影響地方政府對(duì)有線網(wǎng)絡(luò)的支持力度和偏好。二、有線電視用戶的價(jià)值評(píng)估1、現(xiàn)金流折現(xiàn)的方法估算用戶價(jià)值考慮到目前有線電視的用戶主要分為數(shù)字用戶和模擬用戶，開(kāi)展的增值業(yè)務(wù)主要有互動(dòng)視頻點(diǎn)播（高清視頻點(diǎn)播）和有線寬帶業(yè)務(wù)，收費(fèi)的模式基本上采取包月或者包年的收費(fèi)模式。有線電視用戶的收入相對(duì)穩(wěn)定，我們假設(shè)其為永續(xù)的現(xiàn)金流，我們采用WACC為折現(xiàn)率進(jìn)行折現(xiàn)，估算有線電視運(yùn)營(yíng)商的用戶的理論價(jià)值（即上市有線電視運(yùn)營(yíng)商的理論市值）。我們以廣電網(wǎng)絡(luò)為例，無(wú)風(fēng)險(xiǎn)利率選取中國(guó)3年期國(guó)債收益率3.06%，按照我們的計(jì)算，廣電網(wǎng)絡(luò)的WACC為12.3%。同行業(yè)的公司的WACC值與公司的負(fù)債結(jié)構(gòu)關(guān)系較大。2、有線電視運(yùn)營(yíng)商的理論價(jià)值廣電網(wǎng)絡(luò)2022年有線電視用戶到達(dá)578.64萬(wàn)戶，數(shù)字用戶421.58萬(wàn)戶，副終端為56.15萬(wàn)戶，每月每戶10元；付費(fèi)節(jié)目用戶154.02萬(wàn)戶，主要有兩檔包月套餐99元和128元，我們按照年付100元/戶計(jì)算，考慮到有線網(wǎng)絡(luò)加大了優(yōu)惠促銷(xiāo)力度，付費(fèi)用戶和寬帶資費(fèi)要低于標(biāo)準(zhǔn)價(jià)格，2023年廣電網(wǎng)絡(luò)公司的理論價(jià)值150億元。天威視訊2022年有線電視用戶達(dá)到109萬(wàn)戶，高清互動(dòng)電視用戶達(dá)到24萬(wàn)戶，付費(fèi)節(jié)目用戶達(dá)到4.6萬(wàn)戶，寬帶用戶達(dá)到33萬(wàn)戶。高清互動(dòng)年付套餐分為500元、600元和700元三檔，我們保守全部按照年付500元/戶計(jì)算，付費(fèi)節(jié)目年付按照500元/戶、寬帶用戶年付800元/戶計(jì)算，天威視訊2023年的理論市值為68億元。由于歌華有線的模擬用戶和數(shù)字用戶的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)一樣，每月18元每戶，其市值主要來(lái)來(lái)自于有線電視用戶數(shù)的增長(zhǎng)和高清互動(dòng)電視收費(fèi)用戶增長(zhǎng)，有線電視的用戶的增長(zhǎng)有限，目前主要關(guān)注在高清互動(dòng)電視，目前主要采取免費(fèi)推廣的形式，絕大部分為免費(fèi)的，考慮到歌華有線推出Si-TV的高清電視包，我們估計(jì)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)與天威視訊差不多300元/年，按照我們的40%左右的滲透率計(jì)算，2023年歌華有線的理論價(jià)值為145億元。3、2020年初至今上市公司的市值我們選取有線電視上市公司2024年12月31日-2023年9月20日的市值。歌華有線的市值范圍為60-140億元，市值波動(dòng)范圍主要集中在80-120億元，我們以中值100億元作為公司表現(xiàn)的市值價(jià)值。與我們的145億元的理論市值，尚有空間45%，而且我們認(rèn)為數(shù)字電視沒(méi)有提價(jià)預(yù)期，高清互動(dòng)電視目前主要是采取的免費(fèi)推廣，SiTV的滲透率提高，公司估值有較大的彈性。天威視訊的市值范圍為30-70億元，主要波動(dòng)范圍在40-70億元，我們選取中值55億元作為其市場(chǎng)的市值。沒(méi)有考慮資產(chǎn)整合預(yù)期，天威視訊的理論市值為68億元。公司目前尚有24%的空間。公司有線寬帶增長(zhǎng)乏力，高清互動(dòng)電視是公司業(yè)績(jī)主要增長(zhǎng)點(diǎn)。廣電網(wǎng)絡(luò)的市值范圍30-70億元，主要波動(dòng)范圍為40-60億元，中值為50億元。公司的理論市值150億元，上升空間200%。公司的價(jià)值主要來(lái)源于公司的龐大的有線電視用戶數(shù)，2023年有線用戶數(shù)595萬(wàn)戶，同時(shí)尚有模擬用戶142萬(wàn)戶.同時(shí)公司的數(shù)字電視的包年收視費(fèi)為240/300元兩檔，價(jià)值較高，進(jìn)一步的數(shù)字化將進(jìn)一步提升公司的價(jià)值。三、整合中的用戶價(jià)值重估1、江蘇模式”中的用戶價(jià)值重估江蘇有線由江蘇省內(nèi)17家發(fā)起人單位共同發(fā)起設(shè)立，廣電系統(tǒng)內(nèi)有12家股東，占股比71.2%，其他系統(tǒng)是國(guó)有股東，占28.8%，公司注冊(cè)資本是68億元，省廣電總臺(tái)控股，其中省臺(tái)出資14億元現(xiàn)金，1億元相關(guān)資產(chǎn)；南京、蘇州、無(wú)錫、常州等10個(gè)省轄市廣播電視臺(tái)以現(xiàn)有廣電網(wǎng)絡(luò)資產(chǎn)出資，中信國(guó)安等出資人以現(xiàn)金和廣電網(wǎng)絡(luò)等資產(chǎn)出資。整合時(shí)江蘇有線用戶為510萬(wàn)戶，數(shù)字用戶為180萬(wàn)戶，其中數(shù)字用戶每月24元/戶，模擬用戶4元/戶。按照我們的用戶價(jià)值計(jì)算方法，WACC值取10%，整合時(shí)江蘇有線的價(jià)值為（330*4*12+180*24*12）/10%/10000=67.68億